磁共振引導(dǎo)下聚焦超聲治療骨轉(zhuǎn)移瘤的研究進展*

顧容赫，廖 貴，韋繼勇，潘崧木，劉會江，黃宗貴

(廣西醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院，廣西南寧 530000)

隨著癌癥預(yù)防措施和治療水平的不斷發(fā)展，全世界的癌癥死亡率呈逐年下降的趨勢[1]，因此，越來越多的晚期癌癥患者延長了帶瘤生存時間。腫瘤骨轉(zhuǎn)移僅次于肺和肝轉(zhuǎn)移，是晚期癌癥的第三大常見轉(zhuǎn)移部位[2]，其典型的特征是嚴重的疼痛和骨破壞，可損害患者的活動能力和降低整體生活質(zhì)量。磁共振引導(dǎo)下聚焦超聲(MRgFUS)是近年來興起的關(guān)于腫瘤治療方面的一個新領(lǐng)域，其結(jié)合了具有熱效應(yīng)、空化效應(yīng)、機械效應(yīng)的高強度聚焦超聲治療，以及具有高分辨率、多模式、多參數(shù)成像的磁共振實時成像及精準的病灶區(qū)域測溫技術(shù)[3,4]。MRgFUS自開始應(yīng)用于臨床以來就受到廣大醫(yī)生及患者的青睞，在治療婦科腫瘤、前列腺癌以及帕金森震顫等方面取得了顯著的臨床療效。隨著治療技術(shù)的不斷發(fā)展，MRgFUS的臨床適應(yīng)癥也越來越廣泛，逐漸成為疼痛性骨轉(zhuǎn)移二級姑息治療的首選方法。

1 MRgFUS治療骨轉(zhuǎn)移瘤的基本原理與優(yōu)勢

MRgFUS是一種非侵入性技術(shù)[5]，其治療轉(zhuǎn)移癌的基本機制是通過聚焦熱損傷使病變靶組織發(fā)生凝固性壞死，同時還能緩解癌性疼痛。MRgFUS治療疼痛的生物學(xué)機制尚未完全闡明，但一般認為是由于皮質(zhì)骨內(nèi)高強度超聲能量的吸收，從而導(dǎo)致骨膜熱去神經(jīng)支配[6,7]。與軟組織腫瘤相比，由于皮質(zhì)骨具有高聲吸收率和低導(dǎo)熱率的性能，骨病變可以使用較低的能量水平實現(xiàn)有效的熱消融，骨轉(zhuǎn)移病變的皮質(zhì)骨參與程度可能與后續(xù)的治療反應(yīng)有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)骨完全破壞的病變不能達到熱消融的溫度閾值(>55℃)，這些患者無法顯著減輕疼痛[8,9]。一般來說，聚焦超聲系統(tǒng)通過使用壓電換能器產(chǎn)生聲能，其工作頻率一般為200-4 000 kHz，在焦點體積內(nèi)產(chǎn)生的強度為100-10 000 W/cm2，峰值壓縮壓力可達70 MPa，峰值稀疏壓力可達20 MPa。在這些能量水平下，聚焦超聲束和生物組織之間會相互作用導(dǎo)致被處理的組織體積內(nèi)的細胞溫度上升，溫度升高會導(dǎo)致細胞在65-85℃的熱范圍內(nèi)發(fā)生凝固性壞死。為了使溫度更快地升高，每次超聲處理通常限于0.2-5.0 mm3的焦點體積，對周圍組織的影響基本上可以忽略不計。超聲治療的持續(xù)時間僅限于幾秒鐘，從而減少了灌注和血流對能量分布的潛在不利影響。由于這些技術(shù)特點，可對需要消融的大面積病灶進行多次超聲處理，以覆蓋更大的體積，形成均勻的熱損傷和目標病變的凝固性壞死[10-12]。同時，熱誘導(dǎo)的凝固性壞死并不是聚焦超聲對生物組織的唯一作用機制。聚焦超聲還與一種平行的非熱現(xiàn)象有關(guān)，即空化現(xiàn)象。當目標組織內(nèi)因整流擴散等物理因素在足夠高的聲學(xué)強度下形成微泡時，就會發(fā)生空化現(xiàn)象[3,13]。當微泡的大小達到一個臨界點時，它們最終會內(nèi)爆，產(chǎn)生能夠破壞周圍組織的微沖擊波，但這些影響的結(jié)果是不可預(yù)測的，而且微泡控制仍在研究之中，所以在臨床應(yīng)用中通常要避免空化現(xiàn)象。MRgFUS治療轉(zhuǎn)移癌的其他機制還包括消融腫瘤對周圍組織質(zhì)量的影響和循環(huán)免疫抑制細胞因子的減少等[6,14]。

MRgFUS治療骨轉(zhuǎn)移瘤具有精準性的優(yōu)勢。定量磁共振(MR)測熱法是一種映射技術(shù)，它能夠計算熱劑量，并在解剖MR圖像上疊加熱劑量以達到細胞毒性水平。該技術(shù)是基于水質(zhì)子共振頻移的溫度依賴性[4,15]，可以用于手術(shù)過程的所有階段，從低能超聲靶向組織到熱損傷的預(yù)測，再到高能超聲的治療指導(dǎo)，在MR成像引導(dǎo)的聚焦超聲過程中，溫度敏感的MR序列提供了能量沉積的閉環(huán)控制，溫度精度為1℃，空間分辨率為1 mm，時間分辨率為3 s。在治療骨轉(zhuǎn)移疼痛的臨床應(yīng)用中，MR測熱法不能直接測量骨的溫度變化，事實上是由于皮質(zhì)骨中移動質(zhì)子的缺失限制了MR測熱法決定局部熱效應(yīng)的能力[4]。然而，緊鄰皮層的軟組織對骨溫度的升高有較好的線性反應(yīng)，可間接使骨組織被精確地加熱。對于每一次超聲處理，能量被定向覆蓋到治療區(qū)域的骨組織，以加熱骨組織。在組織加熱的過程中，MR圖像被實時獲取和顯示，這種反饋使醫(yī)生能持續(xù)監(jiān)測超聲波的物理位置，并評估對治療區(qū)域的熱影響。這種基于每次連續(xù)超聲處理的結(jié)果，“動態(tài)”修改超聲處理參數(shù)的能力，使醫(yī)生能夠不斷地優(yōu)化治療方案[10,16]。

2 MRgFUS治療骨轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)方法及入組標準

MRgFUS治療骨轉(zhuǎn)移瘤不僅精準而且操作過程簡單，學(xué)習(xí)曲線低。治療時患者躺在MRI掃描儀內(nèi)特殊的治療床上，病變目標精準定位于含有超聲換能器的儀器上，通過在患者和患者的治療床之間放置一個耦合凝膠墊來實現(xiàn)聲學(xué)耦合。首先，使用MR成像(標準T2加權(quán)快速自旋回波圖像)檢查患者的位置和超聲通路；然后將圖像載入MRgFUS工作站，勾畫出目標區(qū)域和骨輪廓；最后，工作站生成了患者的個性化治療計劃，避免對非靶組織的損傷，同時優(yōu)化所需的能量水平和超聲治療的次數(shù)。在手術(shù)開始時，需進行一些低功率超聲檢查，以確保三維靶向精度。在整個治療過程中，使用質(zhì)子共振頻率(PRF)位移溫度測量方法，實時監(jiān)測每次超聲處理的位置和目標骨周圍組織中的溫度升高情況，根據(jù)得到的溫度圖，醫(yī)生可以據(jù)此決定是否需要修改治療參數(shù)，如功率、頻率、超聲波持續(xù)時間或焦點大小等。在手術(shù)結(jié)束后，行增強磁共振成像(MRI)檢查，并與原病灶進行對比，以驗證消融范圍是否僅局限于靶組織內(nèi)，靶周圍組織是否有實質(zhì)性損傷[4,6]。

應(yīng)用MRgFUS應(yīng)該嚴格掌握其治療的適應(yīng)癥及禁忌癥，MRgFUS治療骨轉(zhuǎn)移瘤的適應(yīng)癥包括：(1)患者年齡至少18歲，預(yù)期壽命大于或等于3個月，有骨轉(zhuǎn)移，既往放療仍有疼痛或拒絕放療的患者；(2)治療靶標腫瘤位于肋骨、四肢(不包括關(guān)節(jié))、骨盆、肩胛骨或L2以下的脊柱后側(cè)；(3)盡管對疼痛進行了藥物治療，但符合條件的患者的疼痛視覺模擬評分(VAS)等于或大于4分；(4)骨轉(zhuǎn)移必須通過非增強的MR成像可見，距離皮膚和主要神經(jīng)束、血管至少1 cm；(5)Mirel的骨折風險評分小于或等于7，患者需提供書面知情同意書[9,10,17]。

MRgFUS治療骨轉(zhuǎn)移瘤的禁忌癥包括：(1)位于關(guān)節(jié)、高位脊柱、胸骨的轉(zhuǎn)移；(2)影響MR成像(如特殊植入物、造影劑過敏、幽閉癥等)或手術(shù)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛(PSA)禁忌癥；(3)病變部位存在潛在不穩(wěn)定性骨折；(4)病變難以接近(病變與主要神經(jīng)、關(guān)節(jié)、血管或器官之間的距離≤1 cm)；(5)如果疼痛的來源不確定或患者被認為病情太重而無法接受治療，患者也被排除在外；(6)沿MRgFUS路徑有疤痕或骨科植入物，患者有活動性感染或其他嚴重全身性疾病，不能耐受治療期間所需儀器固定[9,10,17]。

3 MRgFUS治療骨轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效

3.1 MRgFUS治療骨轉(zhuǎn)移瘤的安全性

癌癥骨轉(zhuǎn)移僅次于肺和肝轉(zhuǎn)移，是晚期癌癥常見的轉(zhuǎn)移部位，其典型的特征是嚴重的疼痛，可損害患者的活動能力和降低整體生活質(zhì)量[1,2]。由于骨轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為0.5-4 a，對這些疼痛性骨轉(zhuǎn)移進行相應(yīng)的姑息治療，對于保持或者改善生活質(zhì)量非常重要[18]。

目前，骨性轉(zhuǎn)移瘤患者的標準局部姑息治療是外放射治療。然而，局部放療仍有不少的缺陷，如癌性疼痛無法緩解及高復(fù)發(fā)率，雖然復(fù)發(fā)性骨轉(zhuǎn)移的疼痛再照射是一種可用的選擇，但是也會增加由放射治療引起的不良反應(yīng)的風險，如病理性骨折和脊髓損傷等，再照射治療因受到骨骼及其周圍組織的輻射劑量限制也會影響其臨床應(yīng)用[19]。此外，鎮(zhèn)痛藥也是可選的治療方法，并能達到良好的疼痛控制效果，然而，相關(guān)的不良反應(yīng)，如耐藥性及成癮性，不能被忽視[20]。而MRgFUS恰好能避免上述治療方法的缺點，其作為一種安全有效的熱消融技術(shù)，用于骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛的姑息治療，取得了不錯的臨床療效[21,22]。MRgFUS是一種完全非侵入性的技術(shù)，高能超聲束穿透身體到達靶標后聚焦、聚能而起效，同時避免過度吸收能量，從而避免損傷周圍組織。與放射治療(RT)重復(fù)照射的正常組織存在耐受性上限相比，MRgFUS累積的聲能沒有上限，可以較安全地多次治療[23]，而且MRgFUS在整個手術(shù)過程中能實現(xiàn)實時磁共振動態(tài)成像和動態(tài)溫度監(jiān)測，從而使其并發(fā)癥相對較低[10,24]，這與Gennaro等[25]和Baal等[26]的研究一致。

隨著新技術(shù)的不斷開發(fā)和嘗試，Huisman等[9]率先使用容積性磁共振成像(MRI)引導(dǎo)高強度聚焦超聲治療骨轉(zhuǎn)移瘤，結(jié)果表明其在治療疼痛性骨轉(zhuǎn)移是可行的，可以用于外照射治療無效的骨轉(zhuǎn)移性疼痛患者，能有效緩解疼痛。MRT圖像的不穩(wěn)定性對治療過程也有一定的影響，但Lam等[24]研究發(fā)現(xiàn)，MRT偽影可能與呼吸和非呼吸時變場的不均勻性、動脈重影等有關(guān)，其圖像質(zhì)量可通過信噪比(SNR)和表觀溫度變化來綜合評估，以提高其臨床應(yīng)用的安全性。

3.2 MRgFUS治療骨轉(zhuǎn)移瘤的有效性

MRgFUS治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移不僅安全而且療效好，特別是對疼痛緩解、抑制腫瘤進展及改善患者生活質(zhì)量方面具有良好的效果。2014年Hurwitz等[27]對147名患者進行多中心Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果表明，MRgFUS是一種安全有效、無創(chuàng)的治療方法，可緩解患者骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛，且臨床并發(fā)癥相對較少。Singh等[28]在此基礎(chǔ)上進一步研究發(fā)現(xiàn)，MRgFUS對多種腫瘤治療有效，可實現(xiàn)良性骨腫瘤被消融，轉(zhuǎn)移性骨腫瘤治療后疼痛明顯緩解，原發(fā)性惡性腫瘤會出現(xiàn)明顯的凝固性壞死，可作為原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的輔助治療方法。對于適合MRgFUS治療的患者，其有效性與射頻消融術(shù)相當，且對于骨表面的病變，MRgFUS治療具有侵襲性小和治療區(qū)域較大的優(yōu)點[29]。在長時間的探索應(yīng)用后，MRgFUS在2015年被納入一項國際共識，可以作為一項除脊柱區(qū)外的安全有效的二級治療選擇，表明MRgFUS是一種新興的非侵入性腫瘤熱治療方法，其治療的有效性得到國際社會的認可[22]。近年來，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，MRgFUS和RT對骨轉(zhuǎn)移瘤的治療效果顯著，然而在疼痛緩解的時間進程方面，MRgFUS的疼痛緩解率(71%)比RT的疼痛緩解率(26%)更高[30]。近年來有研究報道了MRgFUS治療后患者止痛藥攝入量的變化，在報告藥物數(shù)據(jù)的患者中，平均55.8%(27.0%-76.9%)和33.0%(17.0%-67.0%)的患者在MRgFUS治療后能夠減少或停止止痛藥的使用[6,27,31-33]。Bucknor等[34]研究表明，與僅用藥物治療相比，MRgFUS對于緩解藥物難治性、轉(zhuǎn)移性骨疼痛具有成本效益。Han等[21]對MRgFUS緩解骨轉(zhuǎn)移患者疼痛療效的薈萃分析結(jié)果顯示，疼痛等級評分和嗎啡每日攝入量(OMEDD)逐漸下降，該結(jié)論與Baal等[26]的研究結(jié)果一致。

MRgFUS在緩解患者疼痛的同時，也可以抑制甚至阻斷腫瘤的進展。Napoli等[10]通過案例研究發(fā)現(xiàn)，MRgFUS技術(shù)可緩解骨轉(zhuǎn)移的疼痛和控制腫瘤的生長，主要通過骨小梁再礦化、骨結(jié)構(gòu)重塑、減少病灶大小。相關(guān)學(xué)者進一步研究并報道了消融部位的新骨會在后期隨訪中持續(xù)形成，部分溶骨性轉(zhuǎn)移患者在隨訪中有不同程度的骨髓質(zhì)成分壞死和部分患者的溶骨轉(zhuǎn)移部位的骨密度增加[32]。同時，經(jīng)治療后的轉(zhuǎn)移瘤部位顯示CT密度較基線水平增加，這可能表明熱消融可以刺激新骨形成，從而加速骨愈合的發(fā)生。經(jīng)治療后大多數(shù)患者的骨密度有所增加，這可能有助于降低疼痛復(fù)發(fā)的幾率和抑制腫瘤的進一步發(fā)展[6]。

同時，MRgFUS還可以改善部分患者的生活質(zhì)量。以QLQ-BM22功能量表為評價標準的匯總數(shù)據(jù)顯示，治療后患者的身體功能或社會心理方面沒有顯著下降[26]。Chen等[35]研究顯示，這兩種功能狀態(tài)都有改善。Harding等[36]研究發(fā)現(xiàn)，MRgFUS治療后，骨轉(zhuǎn)移疼痛減輕，53%的患者的身體功能、疲勞、食欲減退、惡心嘔吐、便秘和疼痛等生活質(zhì)量在臨床上均有顯著改善，47%的患者變化不顯著，MRgFUS在癥狀控制方面有明顯的益處。此外，除了對成人有相關(guān)研究外，對兒童的研究也逐漸興起。2018年相關(guān)學(xué)者應(yīng)用MRgFUS對30例骨轉(zhuǎn)移瘤患兒進行治療，發(fā)現(xiàn)術(shù)后各不同觀察時間點的數(shù)值分級評分(NRS)和VAS均低于術(shù)前，與術(shù)前情況相比，術(shù)后1周、1個月、2個月、3個月的QLQ-C30評分均得到改善，患兒的臨床癥狀緩解并減少了鎮(zhèn)痛藥的使用[31]。

此外，MRgFUS的臨床療效與增強宿主免疫反應(yīng)相關(guān)，Zhou等[37]研究表明，實體腫瘤患者經(jīng)高強度聚焦超聲(HIFU)治療后，血清免疫抑制細胞因子，如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和轉(zhuǎn)化生長因子(TGFA)均降低。Chan等[38]在使用MRgFUS治療骨轉(zhuǎn)移瘤患者時也證實了該觀點，發(fā)現(xiàn)在測量的細胞因子中TGFA因子總體水平下降。

4 MRgFUS治療骨轉(zhuǎn)移瘤的相關(guān)并發(fā)癥及預(yù)防

MRgFUS雖然是一種精準無創(chuàng)的技術(shù)，但是MRgFUS治療骨轉(zhuǎn)移瘤的研究也發(fā)生了相關(guān)不良事件，非常值得研究者們關(guān)注，以便更好地避免及處理相關(guān)并發(fā)癥。

4.1 輕微并發(fā)癥及預(yù)防

超聲疼痛、一級皮膚燒傷、二級皮膚燒傷、疲勞、神經(jīng)病變、尿血、發(fā)熱、Ⅱ級肌炎、皮疹、皮膚麻木、患肢麻木、局灶性水腫等是治療時比較常見的輕微并發(fā)癥[6,9,28,30]。其中，超聲疼痛是可以預(yù)料的，通常在治療后1-3 d就會消失[39]。如果對患者的身體部位施加壓力，則治療期間可能會出現(xiàn)疼痛，這可能是由于MRgFUS治療設(shè)備中使用處于固定位置的舊式換能器系統(tǒng)[32]，而使用較新的柔性換能器系統(tǒng)可以為患者提供最佳定位，同時保持舒適。據(jù)報道，放療后急性疼痛發(fā)作的發(fā)生率為40%-68%[40]，而有研究中觀察到MRgFUS治療的疼痛發(fā)生率約為3%[26]。MRgFUS治療引起的術(shù)后疼痛也可以通過局部、區(qū)域或全身麻醉來減輕[10]。

4.2 嚴重并發(fā)癥及預(yù)防

Ⅲ級皮膚燒傷、骨折、髖屈肌神經(jīng)病變、深靜脈血栓(DVT)、坐骨神經(jīng)損傷是發(fā)生概率較高的嚴重并發(fā)癥。有研究報道，MRgFUS出現(xiàn)嚴重不良事件的發(fā)生率僅為0.9%(1次深靜脈血栓形成、2次Ⅲ級皮膚燒傷和4次骨折)，與放射治療中的不良事件發(fā)生率相當[41]。然而，采取適當?shù)拇胧┛杀苊鈬乐夭l(fā)癥的發(fā)生，如皮膚灼傷作為常見的并發(fā)癥，為降低其風險，可采取長時間照射低輸出功率MRgFUS或短時間高輸出功率MRgFUS的治療方案以降低皮溫[42]，從而降低皮膚灼傷的發(fā)生概率。同時，MRgFUS主動冷卻皮膚系統(tǒng)正在積極地開發(fā)中，動物實驗表明其在消融表層組織的同時減少了皮膚燒傷[43]。在一項系統(tǒng)評價中，發(fā)現(xiàn)疼痛性骨轉(zhuǎn)移瘤的姑息性放療大約有3%的病理性骨折率[27,44]。因此，應(yīng)在姑息性MRgFUS治療之前進行骨折風險評估(如Mirels分類)，以盡量減少隨后發(fā)生病理性骨折的風險。根據(jù)骨內(nèi)的損傷位置，可以使用不同的消融方法，有3種主要的能量沉積方法(近場方法、直接治療方法、軟組織方法)可用于骨轉(zhuǎn)移，但仍需要更多的研究去比較這些方法，以確定相關(guān)不良事件的發(fā)生率和類型[45]。

5 展望

通過對MRgFUS治療骨轉(zhuǎn)移瘤的深入分析以及綜合目前其在臨床上的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)MRgFUS靶向治療骨轉(zhuǎn)移病灶不僅是作為疼痛性骨轉(zhuǎn)移的姑息治療方法，還可以應(yīng)用在特定的人群，如孤立性骨轉(zhuǎn)移病灶人群，使局部腫瘤細胞被抑制或者殺滅，達到控制腫瘤進展的目的。目前，MRgFUS自身結(jié)構(gòu)還在進一步完善中，應(yīng)用仍受到輸送系統(tǒng)及結(jié)構(gòu)設(shè)計的限制，對BMI較大的患者無法滿足；冷卻系統(tǒng)還存在缺陷，長時間治療可引起患者皮膚較多的損傷，受到精準靶向及偽影的影響，對具有重要組織結(jié)構(gòu)的椎體骨轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用還較少。此外，目前國內(nèi)的臨床研究樣本較少，既往研究多集中在北美和歐洲等西方國家，受人群及人種各種生理結(jié)構(gòu)的影響，要在國內(nèi)推廣使用，還需要大量的臨床隨機對照研究以及治療后更長的隨訪周期，以明確其對國內(nèi)人群的確切療效以及各種并發(fā)癥的發(fā)生情況。同時，也應(yīng)該形成以臨床醫(yī)生、放射腫瘤學(xué)醫(yī)師、(介入)放射醫(yī)師、醫(yī)學(xué)物理學(xué)專家和麻醉師共同參與的多學(xué)科合作團隊，對接受治療的患者進行綜合評估，以更加明確MRgFUS治療的適應(yīng)癥和禁忌癥，并制定一個較完善的針對不同性別、年齡階段各個轉(zhuǎn)移部位的更加確切、更加安全的治療劑量和放射療效評價指標共識，以期達到最佳的臨床療效。