以口腔潰瘍?yōu)槭装l(fā)癥狀的鼻型-結(jié)外自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤1例

穆新月 劉樹(shù)泰 孫繼軍 柳曉琳 李媛媛 王文龍

1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院口腔科，濟(jì)寧 272000；2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬煙臺(tái)市口腔醫(yī)院牙周科，煙臺(tái) 264000；3.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院口腔科，濱州 256600

鼻型-結(jié)外自然殺傷/T 細(xì)胞淋巴瘤（nasal-type extranodal natural killer/T-cell lymphoma，ENKTLNT）是源于自然殺傷細(xì)胞或者細(xì)胞毒性T 細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤的一個(gè)特殊亞型，具有侵襲性強(qiáng)、惡性化程度高的特點(diǎn)。對(duì)于不能早期治療的患者，預(yù)后非常差。常因?yàn)槭装l(fā)癥狀不一、早期沒(méi)有明顯全身癥狀而導(dǎo)致誤診、漏診，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。本文就臨床工作中發(fā)現(xiàn)的1例以口腔潰瘍?yōu)槭装l(fā)癥狀的ENKTL-NT進(jìn)行討論分析。

1 病例報(bào)告

患者，男，49 歲，2020年11月因“右側(cè)后牙牙齦腫脹并潰瘍1月余”到濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院入院治療?，F(xiàn)病史：患者約1月前自覺(jué)右上后牙牙齦區(qū)腫脹不適，右上后牙松動(dòng)并脫落，脫落牙腭側(cè)發(fā)現(xiàn)一約“綠豆樣”大小潰瘍面，無(wú)疼痛；10 d前于外院就診并行CT 檢查，檢查結(jié)果如下：1）雙上頜牙齒部分根尖周炎；2）14 牙缺失；8 d 前于當(dāng)?shù)卦\所輸液治療（具體藥物及劑量不詳），自述輸液后腫脹及疼痛減輕。1月來(lái)自覺(jué)創(chuàng)面增大，伴輕微疼痛。

查體（圖1）：患者頜面部不對(duì)稱，右頰部腫脹明顯?？趦?nèi)檢查：14牙缺失，右頰側(cè)前庭溝11～16 牙區(qū)見(jiàn)潰瘍面，約2.5 cm×1 cm 大小，色灰白；15、16 牙腭側(cè)區(qū)見(jiàn)一約2 cm×1.5 cm 大小潰瘍面，凹陷于黏膜表面，顏色灰白，潰瘍面前緣可見(jiàn)一腫物，凸起于黏膜表面，質(zhì)韌。2處潰瘍表面均覆蓋白色膿性分泌物和壞死組織，未見(jiàn)明顯骨破壞或骨穿孔。未觸及明顯腫大的淋巴結(jié)。

圖1 患者右側(cè)口腔前庭溝（左）以及磨牙區(qū)硬腭黏膜（右）分別可見(jiàn)大小約為2.5 cm×1 cm、2 cm×1.5 cm 的潰瘍面，表面覆蓋白色膿性分泌物和壞死組織Fig 1 An initial ulcer 2.5 cm×1 cm and 2 cm×1.5 cm in size with white purulent secretion and necrotic tissue on the surface could be seen on the oral vestibular groove (left)and palatal gingiva of maxillary molars(right)

上頜骨增強(qiáng)CT（圖2）：14牙缺失，16、24牙根尖周炎，上頜骨骨質(zhì)及軟組織未見(jiàn)明顯異常強(qiáng)化密度影?；顧z：分別于右上頜腭側(cè)切取不規(guī)則組織1 cm×0.8 cm×0.6 cm；右上頜唇側(cè)切取1.1 cm×0.6 cm×0.2 cm，切面灰白質(zhì)韌。病理報(bào)告（圖3）：送檢組織腫瘤細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，包漿少，核染色深。免疫組織化學(xué)：CD20-，血漿配對(duì)盒蛋白5（pai-red box protein 5，PAX5）-，CD3+，CD56+，T細(xì)胞胞漿內(nèi)抗原（T-cell intracellularantigen，TIA-1）+，顆粒酶B（granzyme B）+，CD2+，CD5-，CD4+，CD7+，CD8-，CD43+，CD30 散在+，CD21-，CD10-，B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-celllymphoma，Bcl-2）-，Bcl-6-，多發(fā)性骨髓瘤癌基因1（multiple myeloma oncogene 1，MUM1）-，癌組織細(xì)胞周期蛋白D1（cyclinD1）-，上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）-，細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki-67 抗原（antigen Ki-67，ki-67）約70%；原位雜交EBER+。結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)，傾向于ENKTL-NT。1周后帶本院病理切片于北京大學(xué)口腔醫(yī)院會(huì)診，確診為ENKTL-NT。

圖2 增強(qiáng)CT未發(fā)現(xiàn)鼻咽部異常骨吸收或骨破壞影像Fig 2 Enhanced computed tomography scans revealed no clear signs of bone resorption or destruction in the nasopharyngeal area

圖3 病理檢查×200Fig 3 The pathological findings of the tissue ×200

2 討論

2.1 臨床特征

ENKTL-NT 是一種罕見(jiàn)的、高侵襲性的、與EB 病毒相關(guān)的非霍奇金淋巴瘤，常見(jiàn)廣泛的潰瘍、壞死和血管侵犯，伴有EB 病毒感染等特征性征象?；颊叱Ｒ?jiàn)面中部進(jìn)行性破壞，過(guò)去稱為致死性中線肉芽腫、中線惡性網(wǎng)狀細(xì)胞增多癥、多形性網(wǎng)狀細(xì)胞增多癥等[1]。臨床表現(xiàn)極具侵襲性，易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。在流行病學(xué)方面，大多數(shù)ENKTL-NT 患者是在50 歲左右被診斷出來(lái)的，男性占多數(shù)，與鼻咽癌有相似的流行病學(xué)特征。偶有少數(shù)兒童患者被報(bào)道，占兒童非霍奇金淋巴瘤的0.2%～1.6%[2]。ENKTL-NT 的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，可能與生活方式和環(huán)境因素有關(guān)。這種疾病在亞洲、中美洲和南美洲人群中有典型分布的種族傾向，而在北美洲和歐洲人群中則很少見(jiàn)[3]。

ENKTL-NT 最常見(jiàn)的發(fā)病部位是在鼻腔，但在影像學(xué)無(wú)特異表現(xiàn)，患者常會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)期鼻塞流涕、鼻出血等，易被誤診為慢性鼻炎或者鼻竇炎而延誤治療時(shí)機(jī)[4]。隨著病情加重和發(fā)展，逐漸不同程度侵犯周圍鼻竇、口咽、腭部以及眼眶等部位[5]。合并眶蜂窩織炎可能會(huì)導(dǎo)致面部腫脹，甚至某些情況下會(huì)導(dǎo)致腭穿孔和鼻口瘺[6]。ENKTL-NT發(fā)病部位常見(jiàn)于上呼吸道（鼻腔、鼻咽、副鼻竇、腭部和喉部），也有發(fā)生于皮膚[7]、胃腸道[8]、睪丸、肺部等。值得注意的是：無(wú)論是鼻外原發(fā)還是原發(fā)鼻腔累及到鼻外，預(yù)后均比單純鼻型者差。

2.2 病理特點(diǎn)

ENKTL-NT 具有血管中心性生長(zhǎng)、局部組織壞死、細(xì)胞毒性表型、與EB 病毒感染密切相關(guān)等特點(diǎn)。常規(guī)病理診斷依據(jù)如下。1）NK 細(xì)胞分化抗原：CD56 陽(yáng)性；2）T 細(xì)胞分化抗原：CD3、CD43、CD4、CD8 等陽(yáng)性；3）細(xì)胞毒性抗原：TIA-1、Granzyme B 和穿孔素（perforin） 陽(yáng)性；4）Ki-67 增殖指數(shù)與疾病侵襲性相關(guān)[9]，體積大的病變提示細(xì)胞增殖能力強(qiáng)，Ki-67 高表達(dá)；5）EBER 雜交陽(yáng)性。腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在EB 病毒是世界衛(wèi)生組織分類診斷NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的一個(gè)重要依據(jù)[10]，也有少數(shù)報(bào)道EBER 陰性的ENKTL-NT 患者[11]。中國(guó)人群EB 病毒感染率較高，然而僅有極少數(shù)人發(fā)展成為ENKTL-NT，具體機(jī)制不明，但有研究[12]報(bào)道ENKTL-NT 的發(fā)生存在特殊位點(diǎn)基因易感性。

2.3 鑒別診斷

本例患者首發(fā)癥狀是1月不愈合的口腔潰瘍，既往未出現(xiàn)過(guò)長(zhǎng)期不愈的自發(fā)性潰瘍或創(chuàng)傷后潰瘍史。在鑒別診斷中最常見(jiàn)、發(fā)病率最高的是重型阿弗他潰瘍，同樣具有組織紅腫、表面覆蓋灰黃假膜、疼痛不適等特點(diǎn)?？谇会t(yī)生在評(píng)估嚴(yán)重口腔潰瘍患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。鼻硬結(jié)病的臨床表現(xiàn)也與其類似，病理上鼻硬結(jié)病可見(jiàn)到Mikcllicz 細(xì)胞（大圓形網(wǎng)狀細(xì)胞，內(nèi)含鼻硬結(jié)桿菌）和Russel 小體，而ENKTL-NT 表 型 為CD56、CD2、CD3、TIA-1、GRB（細(xì)胞毒性顆粒相關(guān)蛋白）陽(yáng)性等。

2.4 治療及預(yù)后

ENKTL 侵襲性特別強(qiáng)，惡性化程度也很高，對(duì)于不能早期治療的患者，進(jìn)展會(huì)非常的快，生存期可能只有不到一年的時(shí)間。ENKTL-NT 預(yù)后差，多數(shù)患者在確診幾個(gè)月后死亡[7]，并發(fā)噬血細(xì)胞綜合征后1個(gè)月內(nèi)的死亡率更是高達(dá)20%。與其他亞型非霍奇金淋巴瘤相比，ENKTL 可通過(guò)形成“細(xì)胞因子風(fēng)暴”導(dǎo)致多器官的超炎癥反應(yīng)，而更易發(fā)生嗜血細(xì)胞綜合征。一旦發(fā)生則進(jìn)展迅速，若未獲得及時(shí)有效治療，其中位生存時(shí)間僅1～2 個(gè)月，1年總生存率僅5%。目前關(guān)于ENKTLNT 的治療尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案，化療效果差，對(duì)放療敏感，但單純放療常短暫緩解患者癥狀后又很快復(fù)發(fā)[1]。目前認(rèn)為聯(lián)合使用放、化療等是Ⅰ、Ⅱ期ENKTL 的最佳選擇，而對(duì)于Ⅲ、Ⅳ期患者，含有左旋門冬酰胺酶或培門冬酶的非蒽環(huán)類全身化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前來(lái)說(shuō)，對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性ENKTL 尚無(wú)有效治療藥物。隨著造血干細(xì)胞移植的廣泛應(yīng)用，外周血造血干細(xì)胞移植聯(lián)合大劑量化療應(yīng)用ENKTL-NT，尤其是對(duì)于復(fù)發(fā)性和難治性病例，顯示出良好的臨床應(yīng)用價(jià)值[13]。研究[14]顯示，完全緩解者接受自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）后可獲得遠(yuǎn)期生存。此外，EB 病毒感染機(jī)體后所釋放大量的細(xì)胞因子、趨化因子在ENKTL-NT 發(fā)生、發(fā)展中有重要作用。因此，深入分析以EB 病毒及其致瘤途徑為靶點(diǎn)的治療，可能為ENKTL-NT患者提供新的治療思路[15]。

B 癥狀（發(fā)熱、盜汗、不明原因體重下降）、淋巴瘤國(guó)際預(yù)后評(píng)分（international prognostic score，IPI）、臨床分期（Ann Arbor 期）以及治療方案等均是主要的預(yù)后影響因素。Zhou 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)的降低及中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值的升高，與ENKTL-NT 侵襲性進(jìn)程及低生存期相關(guān)。因此，外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可能是ENKTL-NT患者臨床獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[16]。

2.5 誤診原因分析

ENKTL-NT 患者常由于誤診或難以確診而錯(cuò)過(guò)最佳治療期，影響患者總體生存期。原因總結(jié)分析如下：1）患者首診科室分散，可能是由于這種惡性腫瘤的罕見(jiàn)和不典型性（首發(fā)癥狀部位不一致、臨床表現(xiàn)沒(méi)有特異性），臨床醫(yī)生對(duì)其認(rèn)知不足而在臨床中難以和其他疾病相鑒別；2）由于表面組織常呈現(xiàn)廣泛壞死、糜爛的肉芽增生的特點(diǎn)，臨床醫(yī)生獲得的細(xì)小和受損的活檢標(biāo)本假陰性結(jié)果提供的診斷信息不足；3）嚴(yán)重的炎性表現(xiàn)可能會(huì)掩蓋隱蔽的腫瘤細(xì)胞。反應(yīng)性淋巴浸潤(rùn)時(shí)，腫瘤細(xì)胞特別容易被忽視。

在口腔診療過(guò)程中，對(duì)于以口腔潰瘍?yōu)槭装l(fā)癥狀來(lái)口腔科就診的初診患者，必須引起口腔醫(yī)生重視。需注意：1）在懷疑為侵襲性真菌或非典型細(xì)菌性疾病卻對(duì)靶向抗菌治療無(wú)效的情況下，必須考慮腫瘤因素并進(jìn)行活檢。有時(shí)ENKTL-NT是在患者對(duì)抗真菌治療無(wú)效后被診斷出來(lái)的。2）移植后淋巴增殖性疾病是實(shí)體器官移植和異基因造血干細(xì)胞移植中危及生命的并發(fā)癥。本例患者是一名健康男性，而以前報(bào)道的病例中，NK/T 細(xì)胞淋巴瘤病例常見(jiàn)于器官移植后服用免疫抑制藥物的患者。0.5%～8.3%的非霍奇金淋巴瘤患者在實(shí)體器官移植后診斷出ENKTL-NT[17]。因此，在服用免疫抑制劑的器官移植并且?guī)缀鯖](méi)有炎癥跡象的患者中觀察到這種長(zhǎng)期不愈口腔潰瘍時(shí)，要想到ENKTL-NT 的可能性。3）若首次活檢未見(jiàn)明確腫瘤細(xì)胞但見(jiàn)大片凝固性壞死組織，再次活檢或密切隨診是必要的。4）清除壞死組織以及多點(diǎn)取材可提高活檢的準(zhǔn)確性。對(duì)于沒(méi)有典型臨床癥狀、但有頑固性腭部潰瘍形成的鼻腔黏膜或結(jié)構(gòu)異常，內(nèi)窺鏡檢查是必不可少的。值得注意的是，在多次活檢難以確診情況下，非壞死組織也需要進(jìn)行活檢。既往曾有病例在病變對(duì)側(cè)看似正常下鼻甲進(jìn)行活檢得以確診[18]。5）ENKTL-NT 的特點(diǎn)是高攝取18F-氟代脫氧葡萄糖（fluorine-18 flurodeoxyglucose，18F-FDG）。因此，F(xiàn)DG-PET 在評(píng)估結(jié)外病變、建立病理診斷和評(píng)估療效方面是有用的。

及時(shí)準(zhǔn)確的病理診斷是提高ENKTL-NT 患者療效和延長(zhǎng)患者預(yù)后的必要條件。到目前為止，像這種主要發(fā)生在口腔黏膜而沒(méi)有任何鼻部癥狀或其他體征的病例報(bào)道很少。對(duì)于口腔醫(yī)生來(lái)說(shuō)，對(duì)這種特殊類型的腫瘤進(jìn)行早期診斷是一個(gè)挑戰(zhàn)，本文報(bào)道的病例為口腔醫(yī)生疾病診療提供了一定的參考。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。