基于數(shù)據(jù)挖掘的國醫(yī)大師梅國強治療不寐用藥規(guī)律研究*

肖 勇 閔曉俊，2△ 馮心苑 李 曉 許惠越

1湖北中醫(yī)藥大學第一臨床學院，武漢 4300612湖北中醫(yī)藥大學附屬湖北省中醫(yī)院甲狀腺疾病診療中心，武漢 430061

不寐系中醫(yī)病名，是以經(jīng)常不能獲得正常睡眠為特征的病證，主要表現(xiàn)為睡眠時間、深度的不足，輕者入睡困難，或寐而不酣、時寐時醒，或醒后不能再入睡，甚則徹夜不寐；常常影響人們正常的生活、工作和學習[1]。隨著生活壓力的增大，不寐患者逐年增多。對于本病，西醫(yī)常予以苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥治療，此類藥物不良反應多，且具有成癮性及戒斷效應，部分患者對之依從性差。中醫(yī)藥治療不寐多從總體辨證施治，有獨特的療效[2]；且不良反應小，能減少西藥的用量，甚至代替部分鎮(zhèn)靜催眠藥，比單用西藥療效顯著[3]。

梅國強教授是湖北中醫(yī)藥大學教授、博士生導師、知名傷寒學家、全國第三批名老中醫(yī)專家學術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導老師，擅用傷寒及溫病方藥治療內(nèi)科雜病，對不寐的診治有自己獨到的經(jīng)驗，且臨床效果突出。為更好地繼承與發(fā)展梅教授的臨床經(jīng)驗及學術(shù)思想，本研究對梅國強教授治療不寐的病案進行數(shù)據(jù)挖掘，對其用藥特點、組方規(guī)律及治則治法等進行探析，以期為不寐的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 醫(yī)案來源

選取2018年1月—2021年8月在湖北省中醫(yī)院門診就診的不寐患者106例。其中單次就診患者35人，復診患者71人，累積就診次數(shù)178例次。男性患者33例，女性患者73例，平均年齡(48±12)歲。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合失眠的西醫(yī)診斷標準，參照《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標準》，睡眠時間<5 h，晨醒過早，入睡困難，時常覺醒；②符合不寐的中醫(yī)診斷標準，參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》不寐病相關(guān)診斷標準，入睡困難，或睡后易醒，醒后難寐，甚則徹夜不寐；兼有頭昏、頭痛、心悸、健忘、多夢等癥。

排除標準：尚未得到有效控制的軀體疾病伴發(fā)的非原發(fā)性失眠；由外界環(huán)境干擾或全身性疾病所致的不寐；精神藥物濫用或酗酒；合并雙相情感障礙、抑郁或焦慮等精神類疾??；經(jīng)影像學檢查存在顱內(nèi)器質(zhì)性病變。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

將篩選出的醫(yī)案錄入中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥信息研究所研發(fā)的古今醫(yī)案云(V2.2.2)平臺，由雙人審核數(shù)據(jù)，構(gòu)建數(shù)據(jù)庫并保存。利用系統(tǒng)自動生成的中醫(yī)藥術(shù)語詞典進行標準化處理。

1.4 數(shù)據(jù)分析方法

利用古今醫(yī)案云(V2.2.2)平臺的數(shù)據(jù)挖掘功能得出常用中藥的頻次、性味、歸經(jīng)、功效等分析結(jié)果；對使用頻次>50次的藥物以及頻次>10次藥物進行聚類分析，運用Origin 2020軟件進行分析及作圖；將方劑中的中藥導入IBM SPSS Modeler 18.0軟件，取支持度≥55%，置信度≥90%，通過支持度高低排序，分別篩選出高頻藥物的二階、三階、四階藥物關(guān)聯(lián)結(jié)果，獲取使用頻率最高的藥對組合；將處方導入古今醫(yī)案云平臺，使用軟件分析模塊中的“復雜網(wǎng)絡(luò)分析”功能，設(shè)置“邊權(quán)重>100”，得出核心藥物組合。整個過程中由2名研究人員進行數(shù)據(jù)處理，以保證數(shù)據(jù)的準確性。

2 結(jié)果

2.1 高頻使用中藥頻次分析

共納入處方178首，涉及187味中藥，應用頻次≥40的中藥共23味，排在前10位的分別是法半夏、酸棗仁、川芎、茯苓、當歸、枳實、郁金、黃芩、柴胡、陳皮。見表1。

表1 高頻中藥分布表(前20位)

2.2 藥物的四氣、五味、歸經(jīng)分析

對187味藥物的四氣、五味、歸經(jīng)進行統(tǒng)計分析，其中藥性以溫性最多，其次為寒、平、微寒，見圖1。藥味以辛味、苦味最多，其次為甘味、酸味、咸味等，見圖2。藥物歸經(jīng)以肝、脾、心、肺、腎、胃、膽經(jīng)為主，見圖3。

圖1 中藥藥性雷達圖

圖2 中藥藥味雷達圖

圖3 中藥歸經(jīng)雷達圖

2.3 藥物功效分析

對187味中藥進行功效分析，常用中藥功效為燥濕化痰、瀉火解毒、清熱燥濕、潤腸通便等，前10種高頻藥物功效見圖4。

圖4 中藥功效分類柱狀圖

2.4 聚類分析

用藥頻次>50的藥物聚類分析得到5個主要聚類方，其中類1方：柴胡、黃芩、法半夏、當歸、川芎、蘇木、蜇蟲；類2方：陳皮、茯苓、枳實、石菖蒲、遠志、郁金；類3方：酸棗仁、炒梔子、淡豆豉；類4方：煅龍骨、煅牡蠣、柏子仁；類5方：黃連、吳茱萸、海螵蛸、延胡索；見圖5。

圖5 用藥頻次>50的藥物聚類分析

將梅師治療不寐用藥頻次>10的藥物再進行聚類分析，發(fā)現(xiàn)新的聚類方：主要聚類方中前3方仍是梅師常用獨立聚類方，另外針對不同病機又可參見不同藥組相互加減而形成新聚類方，如在上聚類方4中加墨旱蓮、女貞子、合歡花、首烏藤、丹參、赤芍、生地黃、牡丹皮、白芍、地骨皮等；在上聚類方5中加全瓜蔞、五靈脂、蒲黃、川楝子、姜黃、橘核、劉寄奴、徐長卿、黃芪、紅景天等；以及全新聚類方：土茯苓、土貝母、土大黃、土牛膝、萆薢、烏藥、蒼術(shù)、金剛藤、半枝蓮、白花蛇舌草、浙貝母、桔梗、砂仁、木香；見圖6。

圖6 用藥頻次>10的藥物聚類分析

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

高頻藥物二階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析支持度最高的為法半夏-酸棗仁(支持度82.02%)，支持度前20的二階關(guān)聯(lián)分析結(jié)果見表2。三階關(guān)聯(lián)藥物支持度最高的是法半夏-當歸-川芎(支持度75.84%)，支持度前20的三階關(guān)聯(lián)分析結(jié)果見表3。四階關(guān)聯(lián)藥物支持度最高的是茯苓-郁金-枳實-法半夏(支持度59.55%)，支持度前20的四階關(guān)聯(lián)分析結(jié)果見表4。

表2 支持度前20的二階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

表3 支持度前20的三階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

表4 支持度前20的四階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

2.6 復雜網(wǎng)絡(luò)分析

復雜網(wǎng)絡(luò)分析得到核心藥物按節(jié)點數(shù)大小依次為：法半夏、酸棗仁、川芎、當歸、茯苓、郁金、枳實、陳皮、炒梔子、石菖蒲、遠志、煅牡蠣、煅龍骨、土鱉蟲、蘇木、黃連、黃芩、淡豆豉、澤瀉、柴胡等。見圖7。

圖7 處方復雜網(wǎng)絡(luò)分析(邊權(quán)重>100)

3 討論

不寐是以不易入睡或睡眠短淺、易醒，甚至數(shù)夜不能入睡為主要表現(xiàn)的疾病。“不寐”一詞最早見于《難經(jīng)·四十六難》，曰：“老人臥而不寐，少壯寐而不寤者，何也……老人氣血衰、肌肉不滑，榮衛(wèi)之道澀，故晝?nèi)詹坏镁?，夜不得寐也?！盵4]歷代醫(yī)家關(guān)于本病的稱謂有“不得臥”“臥不安”“目不瞑”等，至張景岳方將“不寐”獨立成卷[5]。隨著中醫(yī)學的發(fā)展，對不寐病因病機的認識也逐漸完善，形成了營衛(wèi)失調(diào)、陰陽失交、五臟藏神、他邪所生、情志致病等學說[6]，認為其病機變化總屬陽盛陰衰，陰陽失交。臨床上常虛實分治，虛者多見心脾兩虛、心腎不交、心膽氣虛、心肝血虛等；實者多見肝火擾心、痰熱擾心等。

梅師認為，睡眠與現(xiàn)代生活習慣密切相關(guān)。隨著生活條件的改善，痰濁內(nèi)阻三焦，致少陽樞機不利之不寐較為多見，治療上多采用燥濕利濕化痰、和解少陽樞機、安神助眠之法，最常以柴胡溫膽湯加減[7]，常用藥物為柴胡、黃芩、法半夏、陳皮、茯苓、枳實，配安神之酸棗仁，合酸棗仁湯之義。若病程長而夾瘀血者則配伍活血之藥，如當歸、川芎、蘇木、蟄蟲之類。從表1用藥頻次分析可以看出，法半夏、酸棗仁、川芎、茯苓、當歸、枳實、郁金、黃芩、柴胡、陳皮等是梅師治療不寐最常用藥物，也從側(cè)面體現(xiàn)梅師認為痰濁內(nèi)阻三焦、少陽樞機不利是不寐最常見的病機，當燥濕化痰與和解少陽樞機同用。

從圖1藥性雷達圖來看，溫性與寒性藥物居于前2位，體現(xiàn)出梅師寒溫同用的治療法則。梅師認為痰濁阻于三焦、少陽樞機不利之不寐雖以痰濁為本，但也必有痰濁郁而化熱之痰熱擾心之實，因此應當寒溫同用，寒以清熱、溫以化痰。從圖2藥味雷達圖來看，辛味與苦味藥物居于前2位，其中辛能行氣、苦能燥濕。從圖3歸經(jīng)雷達圖來看，肝經(jīng)、脾經(jīng)為常用藥物主要歸經(jīng)，體現(xiàn)了梅師治療不寐主以肝膽、重視脾胃的治療原則。他認為脾為生痰之源，痰濕阻于三焦，影響少陽樞機而致不寐，若僅和解少陽樞機則難解其本，因此當肝脾同調(diào)。

系統(tǒng)聚類結(jié)果顯示，其中聚類方1：柴胡、黃芩、法半夏、當歸、川芎、蘇木、蜇蟲，為小柴胡湯合兩組活血藥對加減。小柴胡湯為少陽病主方，具有和解少陽樞機、通達三焦之功效，梅教授認為此方寒熱并用，升降協(xié)調(diào)，為調(diào)暢氣機、燮理陰陽、通達上下、宣通內(nèi)外之妙方[8]，因此在治療少陽樞機不利致陰陽失交之不寐亦尤為合適，常以此方加減。對于慢性、頑固性失眠，病程較長者，或久治不效，或長時間依賴安眠藥助眠者，多見樞機不利、血瘀氣滯，此時則要兼以行氣活血，常配伍當歸和川芎、蘇木和蟄蟲兩組藥對；若有頭痛或久病入絡(luò)者，則加全蝎、蜈蚣等增強活血通絡(luò)功效。

聚類方2：陳皮、茯苓、枳實、郁金、石菖蒲、遠志，其中陳皮、茯苓、枳實為溫膽湯之組成；石菖蒲、遠志化痰祛濕利竅，郁金清心解郁、活血調(diào)經(jīng)，是治療痰濕內(nèi)阻、蒙蔽腦竅常用中藥。梅教授認為現(xiàn)代人不寐病中痰濁內(nèi)阻較為多見，因現(xiàn)代人生活壓力較大，多有氣滯不遂，又多食肥甘，氣運不足，則痰濕內(nèi)生；痰濕生于脾胃、礙于肝膽、流于三焦，導致肝膽樞機不利，膽郁痰擾而致失眠。溫膽湯中半夏燥濕化痰降逆，陳皮理氣化痰和胃，枳實降氣化痰除痞，茯苓健脾滲濕杜痰濕之源；此方辛開苦降、清熱化痰利濕、和胃利膽、通利三焦，為治療痰濕阻遏、樞機不利之要方，對于痰濕內(nèi)阻、肝膽樞機不利致陰陽失交之失眠亦為合適。在使用此方時，多加石菖蒲、遠志、郁金增強化痰祛濕、利竅醒神之功。若兼少陽樞機不利者，則合小柴胡湯加強和解少陽之功。若濕遏熱郁、熱象較重者加青蒿、碧玉散，寓蒿芩清膽湯之意。

聚類方3：酸棗仁、炒梔子、淡豆豉。酸棗仁為梅教授常用的安神藥，對于伴有心煩、心中懊惱者常配伍炒梔子、淡豆豉等加減使用。酸棗仁為治療不寐病常用的要藥，并且有劑量依賴效應；仝小林教授認為酸棗仁量宏力專并無不良反應，用量可達到120 g～180 g，為治療不寐之特效藥[9]。梅教授認為雖然酸棗仁治療失眠效果較佳，但患者在長時間大劑量使用后會出現(xiàn)劑量耐受，從而導致失眠反彈現(xiàn)象，因此梅教授在治療不寐病時常使用酸棗仁劑量為50 g，必要時可增加劑量或配伍加減，不盲目大劑量、長時間使用。

聚類方4：煅龍骨、煅牡蠣、柏子仁。此3味藥為梅教授常用的安神藥，常作為治療不寐的重要藥對配伍使用，以增強安神的效果。

聚類方5：黃連、吳茱萸、海螵蛸、延胡索。黃連、吳茱萸為左金丸組成，可瀉火、疏肝、和胃，針對“胃不和則臥不安”者或不寐兼胃腸不適者多有使用；對腹痛吐酸者加海螵蛸增加制酸止痛之功，對腹脹腹痛者加延胡索以行氣止痛；為治療“胃不和”之不寐的治本之方。

對使用頻次>10的藥物聚類分析可以進一步顯示梅師治療不寐遣方用藥時的加減規(guī)律，結(jié)果顯示，主要5個聚類方中前3方為梅師常用獨立聚類方，另外針對不同病機常增加不同藥組配合使用。如針對失眠較久有肝腎陰虛者加墨旱蓮-女貞子補腎養(yǎng)肝；對失眠較重難以入睡者加柏子仁-合歡花-首烏藤增強助眠之效；血瘀血熱者加丹參-赤芍活血、生地黃-牡丹皮-白芍-地骨皮涼血清虛熱；痰熱阻于胸膈兼腹脹吞酸者加黃連-瓜蔞清胸膈之熱、吳茱萸-海螵蛸制酸和胃；血瘀日久或兼脅肋、偏頭部疼痛者加五靈脂-蒲黃、延胡索-川楝子-姜黃-橘核、劉寄奴-徐長卿；氣虛者加黃芪-紅景天；若濕熱較重，流于他處者，則加四土湯之土大黃-土貝母-土牛膝-土茯苓、砂仁-木香等。

從關(guān)聯(lián)規(guī)則的結(jié)果來看，雖然挖掘得出二階、三階、四階藥物較多，但切不可與臨證割離看待。部分二階、三階藥物為梅師常用主方之組成藥物，雖然支持度較高，但不能以藥對或藥組看待，應看到此藥物背后之核心處方。例如本次數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，支持度前20的各階藥組包含的藥物有：法半夏、川芎、柴胡、黃芩、茯苓、酸棗仁、蘇木、枳實、郁金、炒梔子、蟄蟲，這些藥物在2階藥組中就全部包含，3階、4階藥組又重復出現(xiàn)，可以看出梅師治療不寐常以3階或4階藥組為主，以2階藥對配伍加減。筆者根據(jù)平素跟診所得，總結(jié)發(fā)現(xiàn)常用2階藥物中可為藥對的有當歸-川芎、柴胡-黃芩、法半夏-黃芩、蘇木-蟄蟲等，其中柴胡-黃芩為取小柴胡湯和解少陽樞機之意，加法半夏則形成3階藥組柴胡-黃芩-法半夏，為小柴胡湯去滋補之人參之正方；當歸-川芎養(yǎng)血行血，補而不滯又可滋養(yǎng)肝血，為梅師針對血虛血瘀常用藥對，其加酸棗仁即合酸棗仁湯之意，梅師選用酸棗仁湯時常以當歸代知母，因其長于養(yǎng)血以安神，另加炒梔子、淡豆豉以開郁清熱；蘇木-蟄蟲為活血化瘀常用藥對。常用3階藥物中主要藥組為柴胡-黃芩-法半夏、法半夏-陳皮-茯苓等，為小柴胡湯與溫膽湯的主要組成藥物，梅師在治不寐以少陽樞機不利為主者則以小柴胡湯為主方，在治不寐以痰濁阻滯、肝膽樞機不利者則以溫膽湯加減，二者又可合用為柴胡溫膽湯治痰熱阻滯影響少陽樞機者。常用4階藥物中主要藥組為茯苓-郁金-枳實-法半夏、法半夏-當歸-川芎-酸棗仁、茯苓-枳實-酸棗仁-法半夏、陳皮-郁金-茯苓-法半夏等，皆為小柴胡湯、溫膽湯、酸棗仁湯的主要組成，見血瘀心煩者可加郁金行氣解郁、涼血破血。

復雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果顯示，梅師治療不寐的核心處方為法半夏、酸棗仁、川芎、當歸、茯苓、郁金、枳實、陳皮、炒梔子、石菖蒲、遠志、煅牡蠣、煅龍骨、土鱉蟲、蘇木、黃連、黃芩、淡豆豉、澤瀉、柴胡，核心處方藥物與上述使用頻次較多的藥物及聚類方包含的藥物基本一致，其中安神藥物有酸棗仁、煅龍骨、煅牡蠣、遠志、石菖蒲、郁金等；其中酸棗仁、川芎、當歸、枳實、茯苓為酸棗仁湯變方以養(yǎng)血安神；方中法半夏、陳皮、茯苓、枳實為溫膽湯組成以清熱燥濕化痰，加黃連、黃芩可加強清熱化痰功效以治痰熱擾心；法半夏、黃芩、柴胡又合小柴胡和解少陽之意；梔子豉湯解郁除煩安神；蘇木、蟄蟲活血化瘀；澤瀉可利水滲濕又可瀉腎之虛火，使全方補而不滯。

綜上所述，通過數(shù)據(jù)挖掘可以發(fā)現(xiàn)，梅師治療不寐常用藥物有法半夏、酸棗仁、川芎、當歸、茯苓、郁金、枳實、陳皮、炒梔子、石菖蒲、遠志、煅牡蠣、煅龍骨、蟄蟲、蘇木、黃連、黃芩、淡豆豉、澤瀉、柴胡等，多以主方小柴胡湯、溫膽湯、酸棗仁湯、小陷胸湯、遠志散、柴胡加龍骨牡蠣湯、梔子豉湯、左金丸等相互拆解加減。其治療不寐病以和解樞機為主，針對不同病機又各有側(cè)重，根據(jù)病位、病機、病性等不同，采用和解少陽、肝膽、脾胃、心腎等樞機不利，同時兼燥濕化痰、清熱化痰、調(diào)理脾胃、交通心腎、養(yǎng)血除煩等不同治法。

本研究借助古今醫(yī)案云平臺及統(tǒng)計分析軟件整理挖掘出梅國強教授治療不寐的處方規(guī)律，為臨床治療本病提供借鑒。但本研究尚存在不完善之處，如未對舌脈、用藥劑量等信息進行分析，在臨證時還需四診合參，辨證論治，方能藥到病除。