積雪益腎排毒方加味聯(lián)合非布司他治療慢性腎臟病合并無癥狀高尿酸血癥臨床研究*

陳旻星 彭 斌 馮 雪 高婷婷 高 智△

1湖北中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床學院，武漢 4300612武漢市中醫(yī)醫(yī)院腎病科，武漢 430014

無癥狀性高尿酸血癥(asymptomatic hyperuricemia，AH)是指血尿酸水平高出正常值范圍，但沒有發(fā)作痛風的高尿酸血癥[1]。臨床上，由于AH沒有關(guān)節(jié)疼痛的癥狀，經(jīng)常被人忽視，然而長時間血清高尿酸水平已經(jīng)對腎臟、心血管系統(tǒng)造成損傷[2]。既往研究證實，高尿酸血癥是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的獨立危險因素[3]；因此定期監(jiān)測血尿酸水平、合理使用降尿酸藥物有助于控制CKD的進展。本研究運用積雪益腎排毒方聯(lián)合非布司他治療CKD合并AH取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年11月—2021年11月武漢市中醫(yī)醫(yī)院腎病科收治的CKD 2～4期患者106名，根據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組53例。其中對照組男30例，女23例；平均年齡(62.91±11.77)歲，平均體質(zhì)量(66.93±13.60)kg；CKD 2期6例，3期29例，4期18例；原發(fā)疾病為慢性腎炎30例，腎病綜合征2例，高血壓腎損害7例，糖尿病腎病6例，其他8例。觀察組男24例，女29例，平均年齡(65.30±11.16)歲，平均體質(zhì)量(63.73±10.40)kg；CKD 2期9例，3期23例，4期21例；原發(fā)疾病為慢性腎炎28例，腎病綜合征5例，高血壓腎損害7例，糖尿病腎病8例，其他5例。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①西醫(yī)診斷標準參照第9版《內(nèi)科學》[4]教材：腎功能損傷(白蛋白尿≥30 mg/g)、尿沉渣異常、腎小管功能障礙導(dǎo)致的電解質(zhì)異常、腎小球組織病理學異常、或有腎移植經(jīng)歷，以上至少具備1項；同時腎小球濾過率(glomerrular flitration rate，GFR)<60 mL/(min·1.73 m2)持續(xù)超過3個月；②中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]：主癥包括倦怠乏力、肢體困重、惡心嘔吐、食少納呆、腰膝酸軟；次癥包括大便不實、脘腹脹滿，舌苔厚膩或舌淡、口中黏膩、脈沉細；③年齡18～85歲；④自愿參與本研究并簽署知情同意書。

排除標準：①有癥狀的高尿酸血癥、痛風；②腹膜透析或血液透析者；③有嚴重的心、腦、肝并發(fā)癥；④妊娠、哺乳期婦女；⑤依從性差者。

1.3 治療方法

對照組給予常規(guī)對癥治療，即低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，控制血壓、血糖，糾正代謝性酸中毒及電解質(zhì)紊亂，糾正貧血及鈣磷代謝紊亂。在此基礎(chǔ)上加用非布司他片(杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)有限公司，國藥準字號H20130009)口服，40 mg/次，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用積雪益腎排毒方加味口服。方藥由黃芪30 g，山藥20 g，當歸15 g，黨參15 g，熟地10 g，丹皮6 g，白術(shù)10 g，茯苓15 g，積雪草20 g，鬼箭羽15 g，枸杞子15 g，山茱萸10 g，川芎15 g，淫羊藿15 g，大黃6 g，丹參15 g，百合15 g，粉萆薢15 g，土茯苓10 g等組成。方藥由本院煎藥室統(tǒng)一煎制，1劑/d，分2次服，200 mL/次。2組均治療3個月后評價療效。

1.4 觀察指標與療效判定標準

比較2組腎功能，包括血肌酐(serum creatinine，Scr)、尿素氮(blood urine nitrogen，BUN)、尿酸(uric acid，UA)和GFR；以及24 h尿蛋白和24 h尿微量白蛋白等蛋白尿指標水平。于治療前、治療3個月后分別在清晨空腹抽取2組患者靜脈血，并留取24 h尿液標本，使用全自動生化分析儀檢測上述指標。

比較2組治療前后中醫(yī)證候積分變化。中醫(yī)證候積分根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]制定，包括倦怠乏力、腰膝酸軟、食少納呆、惡心嘔吐，臨床積分為0～3分，無明顯癥狀記0分，偶感癥狀或程度輕微記1分，癥狀頻發(fā)或程度一般記2分，癥狀持續(xù)存在或程度嚴重記3分。評分越高代表癥狀越嚴重，反之則癥狀改善越明顯。

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]評價2組臨床療效，①顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征基本消失，證候積分減少≥70%；②有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，30%≤證候積分減少<70%；③無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無明顯好轉(zhuǎn)，證候積分減少<30%。臨床總有效率=[(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 2組腎功能及蛋白尿指標比較

治療后，2組UA均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。觀察組Scr較治療前顯著降低(P<0.05)，GFR較治療前顯著升高(P<0.05)，且上述指標顯著低于或高于對照組(P<0.05)。2組BUN治療前后比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組蛋白尿指標(24 h尿蛋白及24 h尿微量白蛋白)治療前后比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者腎功能及蛋白尿指標比較

2.2 2組中醫(yī)證候積分比較

治療后，2組中醫(yī)證候積分均明顯降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者中醫(yī)證候積分比較(n=53，分，

2.3 2組臨床總有效率比較

治療后，觀察組臨床總有效率為79.25%，顯著高于對照組的60.38%(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者臨床總有效率比較(n=53，例，%)

3 討論

非布司他為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)抑制劑，通過抑制尿酸生成過程中的關(guān)鍵酶——XO的活性，來減少尿酸的生成[6]。李春勝等[7]研究顯示，與別嘌醇組比較，非布司他降尿酸效果更顯著，并能有效改善氧化應(yīng)激指標，保護腎功能。而2018年日本的1項多中心對照研究顯示，與安慰劑組比較，非布司他組并不能減緩CKD 3期合并AH患者的腎功能下降，但可以阻止痛風性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[8]。國內(nèi)則缺乏多中心大樣本研究。因此單純使用非布司他降尿酸治療對于腎臟的保護作用仍然存在爭議。

祖國醫(yī)學并沒有“高尿酸血癥”或者“慢性腎臟病”的概念，中醫(yī)認為CKD合并AH患者為本虛標實之證，其病機概括為先天不足，后天不節(jié)，即先天腎氣不充，后天飲食不節(jié)而脾失健運，致濁瘀互結(jié)，最終損傷腎絡(luò)；治療以健脾益腎、利濕化濁為法[9]。本研究使用積雪益腎排毒方治療，方中積雪草活血化瘀，黃芪、白術(shù)益氣健脾、利尿消腫，黨參健脾益氣，山藥補益脾腎，茯苓健脾養(yǎng)心、利水滲濕，淫羊藿溫補腎陽，熟地益腎填髓，山茱萸澀精固脫，大黃活血通便降濁，川芎行氣活血，丹皮活血化瘀，丹參活血通經(jīng)，鬼箭羽活血通絡(luò)、清熱利濕，枸杞子補益肝腎。全方補脾益腎，化瘀降濁。在此基礎(chǔ)上，加用百合，其歸于心、肺二經(jīng)，現(xiàn)代研究表明百合含有包括秋水仙堿在內(nèi)的多種生物堿，能夠減輕炎癥反應(yīng)[10]；粉萆薢、土茯苓清熱利濕，萆薢中的萆薢總苷能增加尿酸及肌酐排泄，但對XO無明顯作用；土茯苓則能通過XO發(fā)揮降尿酸作用，并能保護腎功能[11]。既往馮雪等[12]研究顯示積雪益腎排毒方能有效緩解慢性腎功能衰竭患者水腫、乏力、納差等癥狀，降低Scr、BUN水平。胡小華等[13]研究顯示改良四妙散方聯(lián)合非布司他治療CKD 3～5期合并高尿酸血癥患者6個月后，患者尿酸、肌酐、尿蛋白水平下降，eGER上升，總有效率達到98.3%。本研究運用積雪益腎排毒方加味聯(lián)合非布司他治療CKD合并AH，發(fā)現(xiàn)其能夠有效降低UA、Scr，并升高GFR；提示與單純使用非布司他相比，積雪益腎排毒方加味聯(lián)合治療的降尿酸效果更好，對腎臟保護作用更佳，與既往研究結(jié)果一致。

綜上所述，積雪益腎排毒方加味聯(lián)合非布司他能顯著降低血尿酸水平，同時保護腎功能，延緩CKD進展。但由于本研究觀察時間較短，尚需一定的隨訪時間來觀察患者的長期獲益情況。