舒血寧注射液聯(lián)合西藥治療風(fēng)火上擾型急性腦梗死臨床研究*

何 俊 張 騰 陳 念 陳 俊△

1湖北省中醫(yī)院腦病科，武漢 4300612武漢市武東醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，武漢 430084

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是指因腦部血液循環(huán)障礙引起缺血缺氧，導(dǎo)致局限性腦組織缺血性壞死或軟化；是腦血管病最常見的類型，約占全部急性腦血管病的70%[1]。腦血管疾病作為全球第二大死亡原因，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高和復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，是全球重大公共健康問題。目前，腦梗死的治療應(yīng)根據(jù)不同病因、發(fā)病機(jī)制、臨床類型等確定治療方案，在一般內(nèi)科支持治療的基礎(chǔ)上，可酌情選用改善腦循環(huán)、保護(hù)腦組織、抗腦水腫、降顱壓等措施。在時(shí)間窗內(nèi)有適應(yīng)證者可行溶栓治療。研究發(fā)現(xiàn)，對于發(fā)病2周內(nèi)的腦梗死患者，聯(lián)用中藥在改善患者神經(jīng)功能缺損方面優(yōu)于單純常規(guī)治療[2]。舒血寧注射液為銀杏葉或銀杏葉提取物經(jīng)加工制成的注射劑，具有擴(kuò)張心腦血管、改善微循環(huán)、抗血小板激活、抗氧化、清除和抑制氧自由基等藥理作用。腦梗死屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇。中醫(yī)認(rèn)為，中風(fēng)的病因病機(jī)主要為風(fēng)、火、痰、氣、瘀等病理因素致陰陽失調(diào)，氣血逆亂，上沖犯腦，神竅閉阻；其中又尤以火、痰為甚，且痰阻滯經(jīng)絡(luò)、困遏中焦又可化熱化火。故本研究選取風(fēng)火上擾證中風(fēng)患者，探討舒血寧注射液聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷(雙抗)對其的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月—2019年12月湖北省中醫(yī)院腦病科收治的風(fēng)火上擾型急性腦梗死患者共125例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(n=65)和研究組(n=60)。對照組男41例，女24例；平均年齡(67.68±11.92)歲，平均收縮壓(143.57±20.81)mmHg，平均舒張壓(82.42±11.57)mmHg，合并高血壓病49例，合并心律失常6例，合并高脂血癥29例，合并高尿酸血癥18例，合并消化道潰瘍2例；平均NIHSS評(píng)分(3.03±2.05)分。研究組男35例，女25例；平均年齡(67.07±10.30)歲，平均收縮壓(148.25±18.75)mmHg，平均舒張壓(85.88±12.64)mmHg，合并高血壓病48例，合并心律失常7例，合并高脂血癥32例，合并高尿酸血癥15例，合并消化道潰瘍6例，平均NIHSS評(píng)分(3.03±2.88)分。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：①急性起??；②局灶神經(jīng)功能缺損(一側(cè)面目或肢體無力或麻木，語言障礙等)，少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損；③影像學(xué)出現(xiàn)責(zé)任病灶或癥狀/體征持續(xù)≥24 h；④排除非血管性病因；⑤腦CT/MRI排除腦出血。

中醫(yī)診斷及辨證分型參考國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組起草制定的《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[4]中的標(biāo)準(zhǔn)，主癥：半身不遂，神志昏蒙，語言蹇澀或不語，偏身感覺異常，口眼歪斜；次癥：頭痛，眩暈，瞳神變化，飲水發(fā)嗆，目偏不瞬，共濟(jì)失調(diào)。診斷須具備2個(gè)及以上的主癥，或1個(gè)主癥+2個(gè)次癥。兼見心煩易怒，燥擾不寧，呼吸氣粗，便干便秘，尿短赤，舌質(zhì)紅絳，舌苔黃膩而干，脈弦數(shù)，則屬風(fēng)火上擾證者。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≤85歲；③研究開始前6～48 h出現(xiàn)中風(fēng)癥狀；④辨證分型符合風(fēng)火上擾證；⑤患者或家屬同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①癥狀出現(xiàn)時(shí)間未知；②開始治療前癥狀迅速改善；③大面積腦梗死(如NIHSS評(píng)分>25分)；④3個(gè)月內(nèi)有重大手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷，或有顱內(nèi)出血病史者；⑤存在其他可能干擾治療的因素者。

1.4 治療方法

2組均予以低氧流吸氧，維持酸堿、水、電解質(zhì)平衡治療，對合并慢性疾病者予以控制血壓、血糖、血脂等對癥支持治療。在此基礎(chǔ)上，對照組給予：①阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171021)口服，100 mg/次，1次/d；②硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲杭州制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20180029)口服，75 mg/次，1次/d。研究組在對照組治療基礎(chǔ)上，給予舒血寧注射液(神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z13020795)，20 mL加入250 mL生理鹽水緩慢靜脈滴注，1次/d。2組均連續(xù)用藥7 d后評(píng)價(jià)療效。

1.5 觀察指標(biāo)與判定方法

采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評(píng)分評(píng)估2組神經(jīng)功能變化，分值0～42分，得分與神經(jīng)功能受損程度及預(yù)后相關(guān)，得分越高，表示患者病情越重。采用日常生活能力量表(Barthel指數(shù))評(píng)分評(píng)估2組日常生活能力，總分100分，得分與患者的日常生活能力呈正相關(guān)，即得分越高，表示患者生活能力越好。采用改良Rankin量表(modified Rankin scale，MRS)評(píng)分對臨床結(jié)局進(jìn)行評(píng)估，MRS評(píng)分<3分為結(jié)局良好，3～5分為殘疾，>5分為死亡，用于反映腦卒中后患者神經(jīng)功能恢復(fù)的狀況，得分越高代表神經(jīng)功能恢復(fù)越差。上述評(píng)分分別于治療前、治療7 d后及治療后30 d(電話回訪)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估2組治療前、治療7 d后的中醫(yī)證候積分，包括頭暈?zāi)垦?、偏身麻木、言語蹇澀等，根據(jù)癥狀無、輕、中、重分別記0分、2分、4分、6分，即評(píng)分與癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，即得分越高，表示病情越重。

于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，置于枸櫞酸鈉抗凝真空管，于離心機(jī)(3000 r/min，4℃)中離心15 min，取上清液獲得血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定2組患者治療前、治療7 d后血清CRP、Hcy、IL-6、TNF-α的含量。

記錄并比較2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)分、MRS評(píng)分比較

治療后，2組NIHSS評(píng)分均較治療前降低(P<0.05)；2組治療7 d后的NIHSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后30 d，研究組NIHSS評(píng)分顯著低于對照組(P<0.05)。2組Barthel指數(shù)評(píng)分均較治療前升高(P<0.05)；2組治療7 d后的Barthel評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后30 d研究組Barthel指數(shù)評(píng)分顯著高于對照組(P<0.05)。2組MRS評(píng)分均較治療前降低(P<0.05)；2組治療7 d后的MRS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后30 d研究組MRS評(píng)分顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 2組中醫(yī)證候積分比較

治療7 d后，2組頭暈?zāi)垦！⒀哉Z蹇澀等中醫(yī)證候積分均較前降低(P<0.05)，且研究組頭暈?zāi)垦Ｖ嗅t(yī)證候積分顯著低于對照組(P<0.05)，2組言語蹇澀中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對照組偏身麻木中醫(yī)證候積分與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組偏身麻木中醫(yī)證候積分較治療前明顯降低(P<0.05)，且顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 2組CRP、Hcy、IL-6、TNF-α水平比較

治療7 d后，2組CRP、IL-6、TNF-α水平均較前降低(P<0.05)，且研究組上述指標(biāo)水平顯著低于對照組(P<0.05)；2組Hcy水平治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 2組不良反應(yīng)比較

2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；對照組出現(xiàn)輕微肢體麻木1例，皮疹1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.08%(2/65)；研究組出現(xiàn)輕微眩暈1例，輕微惡心1例，嘴角麻木1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.00%(3/60)。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 2組患者NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)分、MRS評(píng)分比較(分，

表2 2組患者中醫(yī)證候積分比較(分，

表3 2組患者CRP、Hcy、IL-6、TNF-α水平比較

3 討論

關(guān)于中風(fēng)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)，歷代醫(yī)家皆有論述?！鹅`樞·刺節(jié)真邪》云:“虛邪偏客于身半，其入深，內(nèi)居營衛(wèi)，營衛(wèi)稍衰，則真氣去，邪氣獨(dú)留，發(fā)為偏枯?！薄端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》載:“血之與氣并走于上，則為大厥?！薄督饏T要略》云:“邪在于絡(luò)，肌膚不仁；邪在于經(jīng)，即重不勝；邪入于腑，即不識(shí)人；邪入于臟，舌即難言，口吐涎?！笨梢娫谔扑我郧?，古代醫(yī)家對中風(fēng)的認(rèn)識(shí)多以“內(nèi)虛邪中”立論。而隨著后世醫(yī)家對中風(fēng)認(rèn)識(shí)的不斷深入，便有了“內(nèi)風(fēng)”理論?！端貑栃C(jī)原病式·六氣為病》言：“所謂中風(fēng)癱瘓者，非謂……由乎將息失宜而心火暴盛，腎水虛衰不能制之……而卒倒無所知也?！薄杜R證指南醫(yī)案》謂：“今葉氏發(fā)明內(nèi)風(fēng)，乃身中陽氣之變動(dòng)，肝為風(fēng)臟，因精血衰耗，水不涵木，木少滋榮，故肝陽偏亢，內(nèi)風(fēng)時(shí)起……”《丹溪心法》言“東南之人，有風(fēng)病者，非風(fēng)也，皆濕土生痰，痰生熱，熱生風(fēng)也”；可見后世歷代醫(yī)家針對“內(nèi)風(fēng)”也各有立論，但皆不外乎“風(fēng)、火、痰、瘀、虛”。因脾虛生痰，痰濕、血瘀多從熱化火，故古代醫(yī)家對于“風(fēng)、火”更細(xì)查精詳?，F(xiàn)今中風(fēng)患者也多為起病急驟，或心煩易怒，或燥擾不寧，其“風(fēng)”“火”特性明顯，與前世醫(yī)家論述一致。

舒血寧注射液主要為銀杏葉提取物，其有效成分為銀杏黃銅醇苷及銀杏內(nèi)酯，目前關(guān)于這2種有效成分的理論研究較為豐富[6]。黃酮醇苷為自由基清除劑，其苷元包括槲皮素、山奈酚、異鼠李素，可以有效防止過氧化損傷；銀杏內(nèi)酯為血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)受體拮抗劑，包括銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C，其中銀杏內(nèi)酯B拮抗PAF作用最強(qiáng)，銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯C具有協(xié)同銀杏內(nèi)酯B的作用?？梢?，銀杏葉提取物具有拮抗血小板活化因子、清除自由基、抗氧化及增加血管血流量的作用[7]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組在對照組西藥治療基礎(chǔ)上加用舒血寧注射液，患者神經(jīng)功能恢復(fù)更好。究其機(jī)理可能與舒血寧注射液有效成分具有拮抗血小板活化因子、清除自由基的作用有關(guān)，與上述文獻(xiàn)報(bào)道推論一致。

另有文獻(xiàn)報(bào)道：銀杏黃酮類具有良好的抗炎及免疫調(diào)節(jié)活性，包括對急性胰腺炎的抗炎作用和對肺損傷的抗氧化作用[8]；銀杏黃素可能通過抑制促炎基因的表達(dá)(如環(huán)氧合酶-2)和誘導(dǎo)NO合成酶，緩解關(guān)節(jié)炎和肺炎等炎癥疾病[9]。國內(nèi)學(xué)者[10]通過實(shí)驗(yàn)證明：銀杏黃素可以緩解LPS誘導(dǎo)小鼠腹腔原代巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，銀杏黃素通過抑制IκB-α的降解來發(fā)揮抗炎作用。在本研究中，風(fēng)火上擾型中風(fēng)患者可見發(fā)熱、面紅、目赤、情緒煩躁、咳黃痰、下利、尿急尿痛等表現(xiàn)，上述熱象表現(xiàn)常對應(yīng)西醫(yī)不同部位的“炎癥”表現(xiàn)；本研究結(jié)果顯示，加用舒血寧注射液治療后，研究組患者CRP、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平顯著低于對照組，反映出舒血寧注射液似乎有助于控制炎癥，也與上述文獻(xiàn)報(bào)道相吻合。

然而，本研究尚存在需要完善的地方，比如對照組和研究組中有些患者存在感染，根據(jù)情況使用了不同種類的抗生素，或?qū)?shí)驗(yàn)室指標(biāo)有影響。今后可進(jìn)一步優(yōu)化分組，比如將有無使用抗生素進(jìn)行分類研究，必要時(shí)也可以納入診斷或排除標(biāo)準(zhǔn)，以便精準(zhǔn)篩查病人；此外，還可針對中醫(yī)治療“熱象”方面展開更加深入的研究，以挖掘舒血寧注射液更多的臨床作用。