CASR 基因新發(fā)變異致新生兒重癥甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥1 例報(bào)告

王盈燦 譚金童 陳 妍 黃 琦 夏紅萍

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院1.新生兒科，2.耳鼻喉頸外科（上海 200092）

新生兒重癥甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（neonatal severe hyperparathyroidism,NSHPT;OMIM 239200）是一種罕見的內(nèi)分泌功能異常疾病，通常在生后數(shù)天即出現(xiàn)嚴(yán)重的高鈣血癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨質(zhì)疏松和尿鈣排泄減少?；颊叱松L(zhǎng)發(fā)育不良，還可出現(xiàn)肌張力減退、呼吸窘迫、骨折和便秘等，如不及時(shí)治療，可能危及生命[1]。NSHPT 最常見的病因是鈣敏感受體（calcium-sensing receptor,CaSR）基因變異。CaSR能識(shí)別細(xì)胞外鈣離子濃度的波動(dòng)，以維持和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)[2-3]。CASR基因變異常常為失活性變異，可引起CaSR對(duì)細(xì)胞外鈣的敏感性降低，刺激甲狀旁腺細(xì)胞增殖，增加甲狀旁腺激素合成與分泌，從而增加骨吸收及減少腎臟鈣離子排泄，最終導(dǎo)致高鈣血癥[4-5]。目前國(guó)內(nèi)外本病相關(guān)報(bào)道很少?，F(xiàn)就1例NSHPT患兒的臨床及CASR基因變異進(jìn)行分析，探討本病的臨床特征、遺傳學(xué)檢測(cè)、治療和轉(zhuǎn)歸。

1 臨床資料

患兒，女，14 天，因吸吮無(wú)力、精神反應(yīng)差10天于2019 年11 月27 日入院。G2 P2，胎齡40+5周，順產(chǎn)，Apgar評(píng)分9～10分，出生體質(zhì)量3.15 kg。母親孕期無(wú)殊。父母體健，非近親婚配；姐姐3 歲，體健；無(wú)家族遺傳性、代謝性疾病史。患兒生后母乳喂養(yǎng)，生后4 天出現(xiàn)皮膚黃染加重，吸吮無(wú)力、精神反應(yīng)差，生后5 天就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血鈣6.21 mmol/L；PTH 79.89 pmol/L；總膽紅素316.8 μmol/L。予以呋塞米利尿、生理鹽水靜滴等治療，患兒黃疸消退，但血鈣無(wú)明顯下降，精神反應(yīng)差、吸吮無(wú)力、肌張力低下進(jìn)行性加重，擬“甲狀旁腺功能亢進(jìn)”轉(zhuǎn)至我院。入院體格檢查：體溫37.8 ℃，呼吸43次/min，心率146次/min，血壓70/40 mmHg，身長(zhǎng)48 cm，體質(zhì)量2.81 kg，頭圍33.5 cm。神志清楚，精神反應(yīng)差，哭聲弱。心律齊，心音有力，未及雜音。雙肺呼吸音稍粗，未及啰音。腹軟，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常。四肢肌張力低下，握持反射未引出，擁抱反射不完全，覓食反射、吸吮反射可引出。時(shí)間軸見表1。

表1 患兒診治時(shí)間軸

入院實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查：血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.47×109/L，血紅蛋白105 g/L，血小板414×109/L；血?dú)夥治觯簆H 值 7.2，pCO256.7 mmHg，BE-5.5 mmol/L，乳酸1.3 mmol/L；血鈣5.58 mmol/L，離子鈣4.22 mmol/L，血磷1.0 mmol/L，血鎂1.02 mmol/L，白蛋白34.8 g/L，堿性磷酸酶228 μ/L，NT-proBNP 4 062 pg/mL，CK 20 μ/L，CK-MB 1.4 ng/mL，肌鈣蛋白0.034 ng/mL，PTH 69.39 pmol/L，降鈣素20.8 pg/mL，總25-羥維生素D 57.53 nmol/L，尿鈣1.3 mmoL/24 小時(shí)，甲狀腺功能、ACTH、C-肽、PRL、FSH、LH、hGH、胰島素均正常。心電圖顯示ST段改變。甲狀腺及腹部超聲、甲狀旁腺核素顯影、頭顱+頸部+胸部+腹部平掃增強(qiáng)CT均正常。頭顱MRI 示蛛網(wǎng)膜下腔少許出血。四肢長(zhǎng)骨片：雙側(cè)股骨遠(yuǎn)端骨密度稍降低。振幅腦電圖：基本連續(xù)性正常電壓，伴有不連續(xù)性正常電壓及少許低電壓；示中度異常。病理（左側(cè)甲狀旁腺及同側(cè)甲狀腺組織）：甲狀腺組織濾泡輕度擴(kuò)大，甲狀旁腺組織增生。患兒父母及姐姐的血鈣、PTH均正常。

為明確診斷，經(jīng)醫(yī)院倫理審查通過(guò)及患兒監(jiān)護(hù)人知情同意后，采集患兒及其父母外周血，應(yīng)用全外顯子組高通量測(cè)序檢測(cè)技術(shù)行基因檢測(cè)，采用康旭基因研發(fā)的變異位點(diǎn)檢測(cè)系統(tǒng)和變異位點(diǎn)注釋解讀系統(tǒng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：患兒CASR基因存在c.888C>A (p.Ser296Arg)和c.1576G>T(p.Glu526Ter)復(fù)合雜合變異（圖1），均為錯(cuò)義變異；其父攜帶c.888 C>A 雜合變異，其母攜帶c.1576 G>T雜合變異。c.888C>A和c.1576G>T均為未報(bào)道過(guò)的新變異，根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南判斷c.888C>A臨床意義不明，c.1576G>T為疑似致病性變異[6]。

圖1 患兒及父母基因測(cè)序圖

患兒入院后經(jīng)生理鹽水靜滴，利尿劑（呋塞米、螺內(nèi)酯）口服，鮭降鈣素3 IU/kg q12h皮下注射（生后14～21天、26～54天）及唑來(lái)磷酸0.025 mg/kg靜脈滴注（生后15、30、37、44天）治療，吸吮力、反應(yīng)及肌張力有好轉(zhuǎn)，血鈣水平曾在使用第1劑唑來(lái)磷酸后快速下降至正常范圍上限（用藥后5天），但之后血鈣又逐漸升高，再反復(fù)多次使用唑來(lái)磷酸，血鈣下降不明顯，而PTH始終未見明顯改變。見圖2?；純荷?4天接受左側(cè)甲狀旁腺切除術(shù)，術(shù)后血鈣和PTH有所下降，但仍偏高，但患兒生命體征平穩(wěn)，病情好轉(zhuǎn)，生后64天出院，出院后呋塞米、螺內(nèi)酯繼續(xù)口服。

圖2 血鈣、PTH 變化曲線

電話隨訪，出院后1 月余家長(zhǎng)自行停止一切藥物治療，未定期監(jiān)測(cè)血鈣及PTH，未接受正規(guī)康復(fù)治療，不愿行另一側(cè)甲狀旁腺切除術(shù)。17 月齡身高70 cm（＜P3），體質(zhì)量7.5 kg（＜P3），頭圍46 cm（P50），肌張力偏低，可獨(dú)坐，不能扶站，不會(huì)叫爸爸媽媽。

2 討論

NSHPT是一種罕見的危及生命的疾病，為常染色體隱性遺傳疾病，通常是由CASR基因的純合性失活性變異所致，但也有來(lái)自父母雙方的不同變異造成的復(fù)合雜合子[7-9]。CASR基因變異形式多樣，臨床表型輕重不一，目前已發(fā)現(xiàn)的CASR基因變異位點(diǎn)有200多個(gè)，變異類型多數(shù)為錯(cuò)義變異。其中超過(guò)25個(gè)與NSHPT相關(guān)，40%以上為無(wú)義或移碼變異[10]。本例患兒檢出CASR基因c.888C>A (p.Ser296Arg)和c.1576G>T (p.Glu526Ter)復(fù)合雜合變異，均為錯(cuò)義變異，均為未報(bào)道過(guò)的新發(fā)變異，未在正常人數(shù)據(jù)庫(kù)中檢出，考慮為疑似致病性變異，豐富了CASR基因變異譜。

NSHPT 可累及骨骼、神經(jīng)、消化、心血管等多器官系統(tǒng)，特點(diǎn)是重度高鈣血癥和甲狀旁腺功能亢進(jìn)，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，尤其要注意與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥很少見的一種情況—甲狀旁腺危象相鑒別[11]。本例患兒實(shí)驗(yàn)室檢查提示低尿鈣、重度高鈣血癥和甲狀旁腺功能亢進(jìn)，影像學(xué)檢查未見異常病變，結(jié)合病理及基因檢測(cè)結(jié)果，支持NSHPT的診斷。

對(duì)于重度高鈣血癥，需要緊急治療，包括補(bǔ)液糾正脫水、雙膦酸鹽促進(jìn)鈣排泄及降鈣素降低血鈣等。然而，這些通常不能有效控制病情。對(duì)于新生兒，甲狀旁腺全切除術(shù)雖然在技術(shù)上有難度，但目前仍是首選治療手段，術(shù)前雙膦酸鹽或擬鈣劑治療可能有助于穩(wěn)定病情[12-14]。本例患兒經(jīng)生理鹽水、利尿劑、降鈣素及唑來(lái)膦酸等藥物治療，血鈣水平下降不理想，其中首劑唑來(lái)膦酸降鈣效果顯著，但1周左右血鈣又回升，再反復(fù)多次應(yīng)用唑來(lái)膦酸效果不佳，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[15]。為了保留部分甲狀旁腺功能以減少低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)，本例患兒選擇了一側(cè)甲狀旁腺切除術(shù)術(shù)后顯示效果不佳，但家長(zhǎng)拒絕再次手術(shù)切除另一側(cè)甲狀旁腺。

西那卡塞是一種擬鈣劑，能激活CaSR，從而減少PTH 分泌，有效地降低血清鈣濃度，可能對(duì)多種形式的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥有效，可延遲甚至避免甲狀旁腺切除術(shù)[16]。近年來(lái)，已有應(yīng)用西那卡塞治療NSHPT的報(bào)道[17-20]，其中Alexandra等[17]報(bào)告1例CASR基因c.206 G>A 純合變異導(dǎo)致的NSHPT，對(duì)西那卡塞治療有反應(yīng)。另有報(bào)道，同樣為CASR基因c.206 G>A 純合變異患兒，但對(duì)西那卡塞治療沒有反應(yīng)，這可能與給藥年齡、血鈣及PTH 水平等不同有關(guān)[15]。因目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)西那卡塞，本例患兒未曾予以該藥治療。

NSHPT是一種嚴(yán)重的難治的罕見病，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的高鈣血癥和甲狀旁腺功能亢進(jìn)，常伴生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，本病治療成功與否可能與CASR基因變異的類型有關(guān)，甲狀旁腺全切除術(shù)是首選治療手段。雙膦酸鹽和西那卡塞對(duì)部分患兒可能有效，可以考慮作為手術(shù)的一種替代治療方案或用于術(shù)前及手術(shù)失敗后穩(wěn)定病情。