容量保證機(jī)械通氣在呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒中應(yīng)用

劉文強(qiáng) 王 軍 葉黎離 楊倩倩 徐 艷

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科（江蘇徐州 221002）

盡管新生兒救治技術(shù)已得到巨大改善，但對(duì)于早產(chǎn)兒、危重新生兒來(lái)說(shuō)，機(jī)械通氣仍然是非常重要的救治手段。早產(chǎn)兒機(jī)械通氣的主要適應(yīng)征是新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）和肺發(fā)育極度不成熟。由于肺組織發(fā)育不成熟，極容易受到損傷而導(dǎo)致后期慢性肺疾病的出現(xiàn)，如支氣管發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）等。機(jī)械通氣是引起嚴(yán)重BPD的主要原因之一，將導(dǎo)致患兒長(zhǎng)期遭受其并發(fā)癥的困擾，如喘息、感染、心肺功能損害等[1]。容量控制通氣因其具有減少容積傷的潛在優(yōu)勢(shì)，越來(lái)越受到重視，目前研究最多、使用最廣的目標(biāo)容量通氣是容量保證（volume guarantee，VG）通氣。在VG模式下，呼吸機(jī)可以根據(jù)肺部順應(yīng)性、氣道阻力、患兒自主呼吸等自動(dòng)調(diào)節(jié)吸氣末峰壓（peak inspiratory pressure，PIP）來(lái)穩(wěn)定潮氣量。VG可與同步間歇正壓通氣（synchronized intermittent positive pressure，SIPPV）、同步間歇指令通氣（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）、壓力支持通氣（pressure support ventilation，PSV），甚至高頻振蕩通氣（high-frequency oscillatory ventilation，HFOV）[2-3]等模式聯(lián)合使用，很好地將壓力控制（pressure control，PC）與容量控制的優(yōu)點(diǎn)相結(jié)合。盡管VG模式從理論上來(lái)講具有較大優(yōu)勢(shì)，尤其對(duì)于早產(chǎn)兒而言，但目前國(guó)內(nèi)仍缺乏相關(guān)的臨床資料，報(bào)道較少，故本研究采用前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究比較VG 與PC 兩種機(jī)械通氣模式在RDS 早產(chǎn)兒中的應(yīng)用效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

前瞻性選擇2017 年3 月至2021 年4 月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）收治的RDS 早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：患兒均符合第9 版《兒科學(xué)》[4]RDS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，且同時(shí)具備以下兩項(xiàng)條件，①胎齡<32 周或/和出生體質(zhì)量<1 500g；②出生后72小時(shí)內(nèi)進(jìn)行氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重先天畸形；②嚴(yán)重先天性心臟??；③新生兒早發(fā)敗血癥；④胎糞吸入綜合征；⑤圍生期重度窒息；⑥先天性代謝性疾?。虎邭夤軐?dǎo)管漏氣>30%；⑧治療過(guò)程中切換為高頻振蕩機(jī)械通氣；⑨拔管失敗需再次插管上機(jī)；⑩中途放棄治療。

將92 例RDS 早產(chǎn)兒按簡(jiǎn)單隨機(jī)法分為VG 組和PC 組，每組46 例。VG 組最終納入分析的36 例，排除10 例，分別為先天畸形1 例，早發(fā)敗血癥2 例，中間切換為高頻振蕩機(jī)械通氣1 例，氣管導(dǎo)管漏氣>30% 3例，拔管失敗需再次插管上機(jī)2例，中途放棄治療1例。PC組最終符合納入分析的43例，排除3例，分別為早發(fā)敗血癥1例，中間切換為高頻振蕩機(jī)械通氣1例，中途放棄治療1例。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集孕婦產(chǎn)前情況包括胎膜早破、產(chǎn)前激素使用、分娩方式、妊娠期高血壓及羊水Ⅲ度污染，RDS 早產(chǎn)兒一般臨床資料包括胎齡、出生體質(zhì)量、性別、肺表面活性劑（PS）應(yīng)用、小于胎齡兒比例、1 分鐘和5 分鐘Apgar 評(píng)分、NRDS分度、入院新生兒急性生理學(xué)評(píng)分圍產(chǎn)期補(bǔ)充Ⅱ（SNAPPE-Ⅱ）及插管前氧合指數(shù)（OI）。

1.2.2 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn) BPD 的診斷及分度參考經(jīng)典的2001美國(guó)國(guó)家兒童和人類(lèi)發(fā)展研究所（NICHD）制定的標(biāo)準(zhǔn)[5]，本研究中僅統(tǒng)計(jì)中重度BPD的發(fā)生率。早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)制定的“中國(guó)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南”[6]，本研究中僅統(tǒng)計(jì)中重度ROP，即需要臨床干預(yù)的ROP，如需要玻璃體內(nèi)注射，激光或冷凝治療等。新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）的診斷及分級(jí)參照Bell-NEC分級(jí)修改版[7]，本研究?jī)H統(tǒng)計(jì)Ⅱ期及以上確診病例，Ⅰ期疑似病例不做統(tǒng)計(jì)。腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考第9 版《兒科學(xué)》[8]，且僅統(tǒng)計(jì)3～4級(jí)IVH。晚發(fā)敗血癥（late-onset sepsis，LOS）的診斷參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)制定的2019版“新生兒敗血癥診斷及治療專(zhuān)家共識(shí)”[9]。NRDS的嚴(yán)重程度根據(jù)胸部X線表現(xiàn)分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，其中Ⅲ/Ⅳ級(jí)為重度NRDS。

1.2.3 常規(guī)治療 兩組患兒均給予常規(guī)護(hù)理及治療，且根據(jù)情況在生后12h內(nèi)氣管內(nèi)滴入珂立蘇（注射用牛肺表面活性劑，華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)），劑量為100mg/kg。

1.2.4 機(jī)械通氣方法及策略 入組患兒均采用德?tīng)柛馼abylog8000呼吸機(jī)進(jìn)行機(jī)械通氣。VG組初始采用SIPPV+VG模式進(jìn)行通氣，進(jìn)入撤機(jī)階段則切換為PSV+VG 模式直至拔管撤機(jī)。PC 組初始采用SIPPV 模式通氣，進(jìn)入撤機(jī)階段則切換為PSV 模式直至拔管撤機(jī)。呼吸機(jī)設(shè)置調(diào)節(jié)范圍如下：吸氣時(shí)間0.3～0.4秒，呼吸頻率50～60次/分，吸氣峰壓（PIP）上限25 cmH2O，呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）5～7 cmH2O，吸氣流速8～10 L/min。初始參數(shù)設(shè)置如下：VG組的目標(biāo)潮氣量設(shè)置，出生體質(zhì)量>1 000 g 為4 mL/kg，出生體質(zhì)量≤1 000 g為5 mL/kg，PIP 報(bào)警上限設(shè)置為25 cmH2O，以最低吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2）維持目標(biāo)脈搏氧飽和度（saturation of pulse oxygen，SpO2）在90%～95%。在PC 組中，設(shè)置最低PIP 以維持潮氣量在4～5 mL/kg，設(shè)置最低FiO2維持目標(biāo)SpO2在90%～95%。后根據(jù)動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)，以最低呼吸機(jī)參數(shù)維持目標(biāo)血?dú)猓╬H 值 7.25～7.40，PO250～70 mmHg，PCO240～50 mmHg）。當(dāng)FiO2下調(diào)至0.3，PIP 下調(diào)至15 cmH2O，PEEP下調(diào)至5 cmH2O，并且能夠維持動(dòng)脈血?dú)庠谀繕?biāo)范圍內(nèi)，考慮進(jìn)入撤機(jī)階段。

1.2.5 氣管插管拔除指征 當(dāng)吸入氧濃度逐步下調(diào)至0.3以下，平均氣道壓下降至8 cmH2O，患兒持續(xù)8 h 以上無(wú)呼吸費(fèi)力表現(xiàn)，且動(dòng)脈血?dú)饽苓_(dá)到目標(biāo)范圍，拔出氣管導(dǎo)管改經(jīng)鼻間歇正壓通氣（nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV），并根據(jù)情況逐步過(guò)渡到持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP），高流量鼻導(dǎo)管吸氧，最后停氧。

1.2.6 觀察指標(biāo) ①兩組間有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、總呼吸支持時(shí)間（包括有創(chuàng)通氣、無(wú)創(chuàng)通氣及鼻導(dǎo)管吸氧）以及平均住院時(shí)間；②氣管插管拔除前的呼吸機(jī)參數(shù)及動(dòng)脈血?dú)?；③兩組間并發(fā)癥的發(fā)生率，包括中重度BPD、中重度ROP、氣胸、NEC、3～4級(jí)IVH、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）以及LOS；④病死率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的以（M）（P25～P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RDS早產(chǎn)兒及母孕期基本情況

最終RDS 早產(chǎn)兒79 例完成研究，男46 例、女33 例，平均胎齡（30.1±1.2）周，平均出生體質(zhì)量（1 239.0±158.0）g。

兩組RDS 早產(chǎn)兒在胎齡、出生體質(zhì)量、性別、PS 應(yīng)用、小于胎齡兒、1 分鐘和5 分鐘Apgar 評(píng)分、NRDS分度、SNAPPE-Ⅱ及插管前OI方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組間母孕期在胎膜早破、產(chǎn)前激素使用、分娩方式、妊娠期高血壓及羊水Ⅲ度污染方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組RDS患兒及母親孕期基本情況比較

2.2 兩組患兒拔管前呼吸機(jī)參數(shù)及動(dòng)脈血?dú)獗容^

拔管前VG組平均氣道壓（MAP）較PC組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而在FiO2及動(dòng)脈血?dú)馍系牟町惥鶡o(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

表2 拔管前兩組間呼吸機(jī)參數(shù)及動(dòng)脈血?dú)獗容^()

表2 拔管前兩組間呼吸機(jī)參數(shù)及動(dòng)脈血?dú)獗容^()

2.3 兩組間有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、總呼吸支持時(shí)間及平均住院時(shí)間比較

與PC組相比，VG組能減少有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、總呼吸支持時(shí)間以及平均住院時(shí)間，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組間有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、總呼吸支持時(shí)間及住院時(shí)長(zhǎng)比較[M(P25～P75)]

2.4 兩組間并發(fā)癥及病死率比較

在中重度BPD、中重度ROP、氣胸、NEC、3～4級(jí)IVH、VAP、LOS發(fā)生率及病死率方面，兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組間并發(fā)癥及病死率比較[n (%)]

3 討論

隨著新生兒救治技術(shù)的提升，極低、超低出生體質(zhì)量?jī)旱拇婊盥实玫搅嗣黠@提高，在挽救這些生命的過(guò)程中，機(jī)械通氣起到了重要的作用。然而在挽救生命的同時(shí)，也不可避免的會(huì)造成呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷，這些損傷包括容量傷、氣壓傷、剪切傷以及炎性因子損傷等[10]。對(duì)于早產(chǎn)兒BPD的形成來(lái)說(shuō)，容量傷起著重要的作用[11]。

目前國(guó)內(nèi)外并無(wú)相關(guān)指南明確規(guī)定哪種通氣模式對(duì)于早產(chǎn)兒來(lái)說(shuō)更好，不同的NICU采用的通氣模式也各不相同，然而國(guó)內(nèi)目前采用較多的仍是PC、時(shí)間切換型通氣模式，如SIPPV、SIMV等，而VG型通氣模式的使用則相對(duì)較少。PC 型通氣壓力穩(wěn)定，不易導(dǎo)致氣壓傷，但由于RDS早產(chǎn)兒氣道順應(yīng)性及阻力在短時(shí)間內(nèi)變化非常大，因此潮氣量十分不穩(wěn)定，特別是當(dāng)肺部順應(yīng)性突然改善后，原有壓力下的潮氣量可能瞬間增加數(shù)倍，導(dǎo)致容量傷的產(chǎn)生以及肺過(guò)度通氣。容量傷在早產(chǎn)兒呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷以及隨后發(fā)生的BPD等慢性肺疾病中所起的作用也越來(lái)越受到重視，因此，小潮氣量的VG通氣也成為了新生兒肺保護(hù)性通氣策略的重要內(nèi)容[12-13]。

VG通氣的理論優(yōu)勢(shì)在于，①VG通氣通過(guò)呼吸機(jī)自動(dòng)調(diào)節(jié)PIP 來(lái)達(dá)到目標(biāo)潮氣量，使整個(gè)通氣過(guò)程中潮氣量更加穩(wěn)定，從而避免肺泡過(guò)度膨脹導(dǎo)致容量傷，避免肺過(guò)度通氣導(dǎo)致嚴(yán)重的低二氧化碳血癥；②VG 通氣可提供穩(wěn)定的肺充盈，所以減少了肺泡塌陷的情況發(fā)生，當(dāng)給予RDS 早產(chǎn)兒PS 治療以后，肺泡順應(yīng)性可以快速得到改善，隨著肺泡順應(yīng)性的改善，呼吸機(jī)自動(dòng)下調(diào)壓力，從而達(dá)到自動(dòng)脫機(jī)的目的，因此可更早達(dá)到脫機(jī)指征，減少有創(chuàng)機(jī)械通氣的時(shí)間。相關(guān)研究比較了兩種不同模式在新生兒轉(zhuǎn)運(yùn)中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)VG 模式下潮氣量更加穩(wěn)定，減少了過(guò)度通氣的發(fā)生[14]。在一項(xiàng)meta分析中，納入18項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究共954例早產(chǎn)兒，對(duì)比了目標(biāo)容量通氣與壓力限制通氣在早產(chǎn)兒中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)容量通氣能夠縮短機(jī)械通氣時(shí)間，穩(wěn)定潮氣量，減少低碳酸血癥等并發(fā)癥的發(fā)生[15]。在最近的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)交叉實(shí)驗(yàn)中，研究對(duì)象為平均胎齡26周的早產(chǎn)兒，研究者們甚至發(fā)現(xiàn)，使用VG通氣能使這些超早產(chǎn)兒的腦氧合更加穩(wěn)定[16]。本研究也發(fā)現(xiàn)，VG 通氣組有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間及總呼吸支持時(shí)間均少于PC 通氣組，平均住院時(shí)間也明顯縮短，體現(xiàn)了VG 通氣在早產(chǎn)兒中具有一定的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，VG 組拔管前呼吸機(jī)監(jiān)測(cè)的MAP 較PC 組低，因此考慮其可能是通過(guò)降低MAP 來(lái)實(shí)現(xiàn)早脫機(jī)的。

BPD、ROP均是早產(chǎn)兒最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其病理生理受多種因素影響，包括胎齡、出生體質(zhì)量、呼吸機(jī)的使用、氧化應(yīng)激損傷以及產(chǎn)前及產(chǎn)后炎癥因子等，而且兩者的發(fā)生是存在關(guān)聯(lián)的。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，BPD組早產(chǎn)兒嚴(yán)重ROP的發(fā)生率明顯高于非BPD組早產(chǎn)兒[17]，這可能與長(zhǎng)時(shí)間的機(jī)械通氣有關(guān)。盡管BPD和ROP的發(fā)生是多因素共同的結(jié)果，但機(jī)械通氣、持續(xù)高氧暴露是導(dǎo)致兩者發(fā)生發(fā)展的重要因素[18-19]，因此，選擇安全有效的機(jī)械通氣模式，減少高氧暴露時(shí)間是降低BPD 和ROP 發(fā)生率的重要手段。

在一項(xiàng)中等規(guī)模的隊(duì)列研究中，觀察了VG 和PC通氣在超早產(chǎn)兒中的應(yīng)用，對(duì)比了兩組間的近期并發(fā)癥及遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的差異，發(fā)現(xiàn)VG 組肺間質(zhì)氣腫、BPD、低血壓等的發(fā)生率顯著降低，同時(shí)機(jī)械通氣時(shí)間顯著縮短，病死率下降[20]。存活兒隨訪至校正月齡18 月時(shí)，VG 組發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損害的趨勢(shì)較PC組低，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異[20]。2017年的一項(xiàng)meta分析中，納入20項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究共1 065例新生兒，發(fā)現(xiàn)與壓力限制通氣相比，容量通氣能減少BPD、低碳酸血癥、嚴(yán)重顱內(nèi)出血的發(fā)生率，能縮短有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)長(zhǎng)[21]。本研究也發(fā)現(xiàn)，VG組中重度BPD及ROP的發(fā)生率較PC組明顯降低，盡管未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異，考慮可能與樣本量偏小有關(guān)。而且，本研究統(tǒng)計(jì)的是中重度BPD 及需要臨床干預(yù)的較嚴(yán)重的ROP，輕度BPD及ROP對(duì)于患兒預(yù)后影響小，并未統(tǒng)計(jì)在列。本研究還發(fā)現(xiàn)在兩種不同通氣模式下，RDS早產(chǎn)兒在氣胸、NEC、3～4級(jí)IVH、VAP、LOS方面的發(fā)生率以及病死率相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明VG通氣并未增加相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，是安全有效的。

綜上所述，本研究比較了VG與PC通氣兩種模式在早產(chǎn)兒RDS 中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)VG 通氣能減少有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間及總呼吸支持時(shí)間，縮短平均住院日，可能減少呼吸機(jī)損傷相關(guān)并發(fā)癥BPD及ROP的發(fā)生率。因此，在早產(chǎn)兒RDS 的機(jī)械通氣治療中，VG通氣可能是一種相對(duì)安全且有效的模式，但結(jié)果仍需大樣本、多中心的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。