支氣管肺發(fā)育不良診斷及治療中幾個(gè)關(guān)注問(wèn)題

李 芳 劉立婷

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科 國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（重慶 400014）

支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia,BPD）是極低出生體質(zhì)量?jī)海╲ery low birth weight infant,VLBWI）和超低出生體質(zhì)量?jī)海‥xtremely low birth weight infant,ELBWI）最常見(jiàn)的慢性肺部疾病，重度/III級(jí)BPD引起患兒極高的死亡率、遠(yuǎn)期呼吸功能障礙、神經(jīng)發(fā)育障礙，住院時(shí)間長(zhǎng)、花費(fèi)高，造成社會(huì)和家庭的沉重負(fù)擔(dān)。近年來(lái)圍產(chǎn)救治技術(shù)日益提高，VLBWI和ELBWI存活率增加，BPD發(fā)病率亦增加[1]。隨著對(duì)BPD的研究不斷深入，對(duì)于BPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷更新，但現(xiàn)有的BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)并不能客觀、準(zhǔn)確的評(píng)估BPD 的嚴(yán)重程度和預(yù)后。同時(shí)BPD的治療手段和方案也進(jìn)一步完善，但在呼吸支持方式選擇和糖皮質(zhì)激素用以防治BPD的臨床應(yīng)用中仍存在一些爭(zhēng)議，本文就BPD診療中的這些關(guān)注問(wèn)題進(jìn)行探討。

1 BPD的診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的選擇

1967 年，美國(guó)Northway 首先提出BPD 概念以來(lái)，BPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷更新，其中以美國(guó)國(guó)家兒童和人類(lèi)發(fā)展研究所（National Institute of Child Health and Human Development,NICHD）2001年和2018年制定的BPD定義及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（以下分別簡(jiǎn)稱(chēng)2001年NICHD 標(biāo)準(zhǔn)、2018 年NICHD 標(biāo)準(zhǔn)）[2-3]，以及2019年由Jensen等[4]提出的BPD定義及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)2019年Jensen標(biāo)準(zhǔn)）最有代表性。見(jiàn)表1、2。

表1 三種BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)比較

目前，采用現(xiàn)有何種BPD 的診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成一致意見(jiàn)，三種標(biāo)準(zhǔn)各有特點(diǎn)。2001 年NICHD標(biāo)準(zhǔn)是臨床工作中使用最廣泛的定義及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，其優(yōu)點(diǎn)是分級(jí)方法簡(jiǎn)單，便于臨床醫(yī)生掌握，但由于該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于僅依靠吸氧濃度來(lái)進(jìn)行劃分嚴(yán)重程度，而忽略了同一患兒采用經(jīng)鼻通氣和其他無(wú)創(chuàng)通氣模式下不同的氧需求的影響，不能準(zhǔn)確反映病情的嚴(yán)重程度，影響預(yù)后的評(píng)估。2018年NICHD標(biāo)準(zhǔn)以校正胎齡（postmenstrual age,PMA）36周為診斷時(shí)間點(diǎn)，結(jié)合無(wú)創(chuàng)呼吸支持方式和吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen,FiO2）進(jìn)行嚴(yán)重程度的分級(jí)，并將在評(píng)估時(shí)間前由于持續(xù)性肺實(shí)質(zhì)疾病和呼吸衰竭早期死亡的納入IIIA 級(jí)，把其他兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)所遺漏的早期起病、病情嚴(yán)重而死亡的BPD患兒納入其中；另外，在診斷時(shí)再次納入影像學(xué)評(píng)估，可以排除在這一時(shí)期由于其他原因造成的氧依賴(lài)。盡管2018年NICHD標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施起來(lái)相對(duì)復(fù)雜，但由于其和臨床結(jié)合緊密、考慮全面，國(guó)內(nèi)越來(lái)越多的臨床機(jī)構(gòu)開(kāi)始采用此標(biāo)準(zhǔn)診斷和評(píng)估BPD。2019年Jensen標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)患兒以低流量吸氧、包括高流量吸氧在內(nèi)的無(wú)創(chuàng)通氣模式或有創(chuàng)通氣進(jìn)行BPD 嚴(yán)重程度分級(jí)，相較于2018年NICHD標(biāo)準(zhǔn)更精簡(jiǎn)，但相較于兩種NICHD標(biāo)準(zhǔn)未考慮FiO2，也未將影像學(xué)評(píng)估納入診斷。

表2 三種BPD分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)比較

由于執(zhí)行BPD的診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，導(dǎo)致在進(jìn)行BPD流行病學(xué)研究結(jié)果差異很大，也阻礙了BPD的發(fā)病機(jī)制和干預(yù)研究。究竟哪種BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)更有利于臨床診療，能更好的區(qū)分出重癥患者，更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患兒預(yù)后是BPD 診療中的一大關(guān)注問(wèn)題。Han 等[5]分別使用2001 年NICHD 標(biāo)準(zhǔn)與2019年Jensen標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)通過(guò)2019年Jensen標(biāo)準(zhǔn)診斷BPD 可能更好地識(shí)別神經(jīng)系統(tǒng)障礙和因呼吸系統(tǒng)疾病再入院的高?；純?。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究回顧性地比較了2001 年和2018 年NICHD 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)早產(chǎn)兒BPD 診斷和預(yù)后判斷的影響，結(jié)果顯示2001年NICHD 標(biāo)準(zhǔn)可導(dǎo)致重度/III 級(jí)BPD 患兒漏診或無(wú)法分度，使BPD發(fā)生率和病死率被低估[6]。Vyas-Read[7]比較了2018年NICHD標(biāo)準(zhǔn)和2019年Jensen標(biāo)準(zhǔn)與早產(chǎn)兒病死率及預(yù)后的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)2019年Jensen 標(biāo)準(zhǔn)定義的III 級(jí)BPD 患兒的死亡率及氣管切開(kāi)術(shù)發(fā)生率最高，短期預(yù)后最差，更能敏感地預(yù)測(cè)不良后果。由于2018年NICHD標(biāo)準(zhǔn)和2019年Jensen 標(biāo)準(zhǔn)提出時(shí)間較短，究竟哪種標(biāo)準(zhǔn)更能有效預(yù)測(cè)BPD預(yù)后的多中心研究很少，還需要更多的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

另外，2018 年NICHD 標(biāo)準(zhǔn)和2019 年Jensen 標(biāo)準(zhǔn)均是以PMA 36 周作為診斷及嚴(yán)重程度分級(jí)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，但36 周時(shí)肺未發(fā)育成熟，此時(shí)間點(diǎn)是否為判斷預(yù)后的最佳時(shí)間點(diǎn)是關(guān)于BPD 診斷的另一關(guān)注問(wèn)題。2017 年加拿大學(xué)者Isayama 等[8]也研究了不同校正胎齡的氧需求對(duì)遠(yuǎn)期肺部結(jié)局的影響，發(fā)現(xiàn)PMA 40周時(shí)氧依賴(lài)或呼吸支持來(lái)定義BPD及判斷嚴(yán)重程度用于預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期呼吸系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)后效果最佳。因此，究竟在哪個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)BPD 進(jìn)行診斷和評(píng)估還需要進(jìn)一步的多中心研究。

目前，對(duì)于BPD 的診斷都基于在PMA 36 周或>28 d 的氧依賴(lài)，由于不同醫(yī)療單位對(duì)目標(biāo)血氧飽和度的設(shè)置存在差異，另外在2001 年和2018 年NICHD 標(biāo)準(zhǔn)中均以FiO2作為嚴(yán)重程度分級(jí)的重要指標(biāo)，不同的醫(yī)生可能在調(diào)整FiO2的標(biāo)準(zhǔn)有所不同，導(dǎo)致在BPD 診斷和分級(jí)時(shí)易受主觀因素影響，從而影響B(tài)PD 的流行病學(xué)和干預(yù)研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此，在以上臨床標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上結(jié)合在基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)水平與BPD 相關(guān)的生物標(biāo)志物是未來(lái)BPD 診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)制定的趨勢(shì)[9-11]。

2 BPD呼吸支持方式的新選擇

如何進(jìn)行個(gè)性化、最優(yōu)的呼吸支持模式選擇是BPD 臨床治療中關(guān)注的重點(diǎn)。不同程度的BPD 肺部病理生理和呼吸力學(xué)均有顯著差異，不同程度的BPD 早產(chǎn)兒需要采用不同的呼吸支持策略[12]，是否可以使用鼻導(dǎo)管吸氧、無(wú)創(chuàng)通氣或氣管插管來(lái)進(jìn)行BPD 的呼吸支持管理，取決于患兒肺部疾病的嚴(yán)重程度。輕度/I 級(jí)BPD 的早產(chǎn)兒大多只需要最小的呼吸支持，通過(guò)鼻導(dǎo)管吸氧或非侵入性正壓支持，包括目前常用的加溫濕化高流量鼻導(dǎo)管通氣（high flow nasal cannula,HFNC）、經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓（continuous positive airway pressure,CPAP）、經(jīng)鼻間歇正壓通氣（nasal intermittent positive pressure ventilation,NIPPV）、雙水平正壓通氣（bi-level positive airway pressure,BiPAP）和經(jīng)鼻無(wú)創(chuàng)高頻通氣（nasal high frequency ventilation,NHFV），使脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation,SpO2）維持在92%～95%的目標(biāo)氧飽和度能進(jìn)一步減輕肺損傷。中度/II 級(jí)BPD 的早產(chǎn)兒可能需要更高程度的呼吸支持模式（FiO2盡量低于0.30），在使用無(wú)創(chuàng)通氣支持的情況下，可以同時(shí)使用利尿劑，以防止肺水腫。而對(duì)于重度/III 級(jí)BPD 患兒，常伴有生長(zhǎng)遲緩、肺動(dòng)脈高壓、氣管-支氣管軟化、氣道高反應(yīng)性等，有創(chuàng)機(jī)械通氣及FiO2＞0.30幾乎總是必要的，但是這可能會(huì)促進(jìn)肺損傷的進(jìn)一步加重，導(dǎo)致患兒病情的惡化，因此需要個(gè)體化管理方案尋求更適合重度/III級(jí)BPD患兒的呼吸支持模式。2020年中華醫(yī)學(xué)會(huì)新生兒學(xué)組制定的《早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良臨床管理專(zhuān)家共識(shí)》指出，對(duì)于肺部病變不均一重度/III級(jí)BPD患兒，建議采用的通氣模式為同步間歇指令通氣（synchronized intermittent mandatory ventilation,SIMV）疊加壓力支持（pressure support ventilation,PSV）或SIMV 疊加PSV 和容量保證（volume guaranteed,VG），呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)置宜采用大潮氣量、長(zhǎng)吸氣時(shí)間、低呼吸頻率，以便克服氣道阻力、減少肺不張，同時(shí)需保證足夠的呼氣時(shí)間，避免二氧化碳潴留，PEEP一般設(shè)置6～8 cmH2O，但肺泡募集困難和/或存在氣管、支氣管軟化、二氧化碳潴留明顯的患兒可能需要10～15 cmH2O，甚至更高[13]。

對(duì)于是否還有其他更適合重度/III級(jí)BPD患兒的通氣模式，目前尚缺乏以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的研究，目前研究報(bào)道不建議針對(duì)重度/III 級(jí)BPD 患兒首選非VG 模式的高頻振蕩通氣模式（high frequency oscillatory ventilation,HFOV）。2021 年《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一篇關(guān)于BPD 診斷及治療的綜述中寫(xiě)到，在需使用有創(chuàng)機(jī)械通氣BPD患兒中首先考慮使用容量保證通氣策略[14]，但并沒(méi)有指出是常頻機(jī)械通氣還是高頻振蕩通氣的容量保證模式。最近開(kāi)始在臨床使用的容量保證的高頻振蕩通氣模式（high frequency oscillatory ventilation combined with volume guarantee,HFOV-VG）可以更好的控制潮氣量防止潮氣量過(guò)大引起肺容積傷，HFOV-VG 通氣模式通過(guò)人為調(diào)節(jié)高頻潮氣量（volume targe thigh frequency,VThf）使其始終處于一個(gè)較低的恒定水平，可以保持足夠的氣體輸送，且同時(shí)減少對(duì)肺泡細(xì)胞和肺間質(zhì)的牽拉，相對(duì)于HFOV 來(lái)說(shuō)，HFOVVG 通氣模式更能減輕機(jī)械通氣對(duì)早產(chǎn)兒肺組織的損傷，已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了HFOV-VG 在急性期內(nèi)對(duì)早產(chǎn)兒肺的保護(hù)作用，減輕容積傷和炎性滲出[15]，同時(shí)也有研究表明早期使用HFOV-VG通氣策略與早產(chǎn)兒死亡率和BPD的發(fā)病率減少有關(guān)[16-17]。2017年日本的臨床研究報(bào)道，針對(duì)出生28 d后的BPD 患兒，在HFOV-VG 通氣模式下，重度/III級(jí)BPD患兒的SpO2和動(dòng)脈血二氧化碳分壓（partial pressure of arterial carbon dioxide,PaCO2）波動(dòng)更小，可以防止缺氧和低碳酸血癥，從而減少腦損傷后遺癥[18]。因此，使用HFOV-VG 通氣模式可以減少呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷（包括BPD 引起的遠(yuǎn)期肺損傷）以及神經(jīng)系統(tǒng)障礙。但目前關(guān)于HFOV-VG 通氣模式應(yīng)用于早產(chǎn)兒BPD的臨床研究還太少，最佳的通氣開(kāi)始時(shí)機(jī)、參數(shù)設(shè)置方面還未達(dá)成共識(shí)，因此還需要更多的臨床研究。

另外，近期國(guó)內(nèi)外均有研究報(bào)告，與傳統(tǒng)的有創(chuàng)通氣模式相比，神經(jīng)調(diào)節(jié)輔助通氣（neurally adjusted ventilatory assist,NAVA）作為一種創(chuàng)新性的呼吸支持模式，利用膈肌電活動(dòng)控制通氣，使呼吸中樞觸發(fā)與輔助通氣保持了最大程度的一致性，在確診的BPD早產(chǎn)兒中應(yīng)用NAVA通氣模式，患兒所需吸氣峰壓、平均氣道壓、FiO2等呼吸機(jī)參數(shù)較低，血?dú)庵笜?biāo)、氧合指數(shù)、肺順應(yīng)性均明顯改善，呼吸做功減少，呼吸困難嚴(yán)重度評(píng)分較低，具有更低的拔管失敗率，以及更短的有創(chuàng)通氣時(shí)間、總通氣時(shí)間（有創(chuàng)通氣和無(wú)創(chuàng)通氣）和住院時(shí)間，更有利于BPD 患兒病情的恢復(fù)[19-21]。在一些機(jī)構(gòu)中，NAVA 通氣模式已成功應(yīng)用于重度/III 級(jí)BPD 患兒的治療[21]，但目前對(duì)于NAVA 通氣模式的臨床研究樣本較少，同時(shí)缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究，還需更充分的臨床經(jīng)驗(yàn)和精心設(shè)計(jì)的多中心大樣本前瞻性研究去驗(yàn)證。

3 關(guān)于預(yù)防和治療BPD 方面糖皮質(zhì)激素的選擇及應(yīng)用的時(shí)機(jī)

產(chǎn)后糖皮質(zhì)激素已被證明可用于預(yù)防和治療BPD，它對(duì)肺組織的抗炎作用可減輕肺水腫和改善氣體交換，從而促進(jìn)有創(chuàng)機(jī)械通氣的撤離。然而，因?yàn)榧に氐亩唐诓涣挤磻?yīng)（如高血壓、高血糖、消化道不良反應(yīng)等）和長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)不良后果（如腦癱、學(xué)習(xí)障礙、認(rèn)知障礙等），臨床醫(yī)生在糖皮質(zhì)激素種類(lèi)的選擇和使用時(shí)機(jī)仍然存在爭(zhēng)議和困惑[22]。

臨床上用來(lái)防治BPD 常用的靜脈糖皮質(zhì)激素主要包括地塞米松和氫化可的松。其中，基于靜脈地塞米松使用的短療程低劑量的地塞米松隨機(jī)試驗(yàn)（dexamethasone：a randomized trial，DART）方案在國(guó)內(nèi)應(yīng)用最為廣泛，由于對(duì)其早期應(yīng)用可能對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響存在顧慮，因此應(yīng)用時(shí)間往往偏晚。研究顯示，DART在重度/III級(jí)BPD高危兒在生后7 d以后靜脈使用明顯有利于呼吸機(jī)依賴(lài)的早產(chǎn)兒撤機(jī)，縮短插管時(shí)間，降低PMA36周早產(chǎn)兒的死亡率和BPD 發(fā)病率，且沒(méi)有增加腦癱的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)血糖和血壓無(wú)明顯影響。但大劑量或生后7 d內(nèi)使用地塞米松則不能降低早產(chǎn)兒死亡率及BPD發(fā)病率，且出現(xiàn)短期并發(fā)癥如胃腸道出血、腸穿孔明顯增加，同時(shí)遠(yuǎn)期并發(fā)癥如神經(jīng)感覺(jué)障礙及腦性癱瘓等不良神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生比例增加[23-24]，因此不推薦早產(chǎn)兒大劑量或生后7 d 內(nèi)使用地塞米松。另外有研究表明，生后36 d與生后8～21 d開(kāi)始全身使用地塞米松相比，早產(chǎn)兒發(fā)生II級(jí)或III級(jí)BPD的風(fēng)險(xiǎn)更高[25]。同時(shí)另一項(xiàng)研究也證明較早使用地塞米松（8～14 d）優(yōu)于較晚使用地塞米松（>14 d）[26]。所以2020年我國(guó)及加拿大兒科協(xié)會(huì)關(guān)于糖皮質(zhì)激素用于預(yù)防和治療BPD的意見(jiàn)一致：機(jī)械通氣1～2周仍不能撤機(jī)的BPD高風(fēng)險(xiǎn)早產(chǎn)兒，可使用DART方案[13,27]。

目前，除了地塞米松，靜脈氫化可的松在國(guó)外很多新生兒病房作為一種預(yù)防手段在針對(duì)BPD 高風(fēng)險(xiǎn)早產(chǎn)兒在出生一周內(nèi)使用。2021年Cochrane 研究顯示在生后7 d 之內(nèi)全身使用氫化可的松可降低早產(chǎn)兒死亡率和BPD發(fā)病率，減少手術(shù)結(jié)扎動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus,PDA）的發(fā)生率，未發(fā)生明顯不良反應(yīng)[28]。而最近發(fā)表在JAMA和新英格蘭雜志上的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，生后7 d 以后全身使用氫化可的松并沒(méi)有改善呼吸機(jī)依賴(lài)患兒于PMA36周時(shí)的死亡率和BPD發(fā)病率[29-30]。因此，加拿大兒科協(xié)會(huì)在2020 年發(fā)表的關(guān)于早產(chǎn)兒使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防和治療BPD 時(shí)建議，可在生后1 周內(nèi)給予BPD 高風(fēng)險(xiǎn)的早產(chǎn)兒（小于28 周和/或有絨毛膜羊膜炎病史）10天低劑量氫化可的松用以預(yù)防BPD[27]，但需注意與此相關(guān)的遲發(fā)型敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。雖然早期使用氫化可的松可降低早產(chǎn)兒死亡率及BDP 發(fā)生率，但目前相關(guān)研究較少，風(fēng)險(xiǎn)較大，遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率還不確定，需要進(jìn)一步的早期氫化可的松的隨機(jī)對(duì)照研究。

至于糖皮質(zhì)激素的吸入治療，近期有研究報(bào)告，不建議在出生后前兩周使用吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇（如布地奈德和氟替卡松）來(lái)預(yù)防BPD，會(huì)增加早產(chǎn)兒的死亡率[31]。并且《歐洲呼吸學(xué)會(huì)關(guān)于支氣管肺發(fā)育不良兒童長(zhǎng)期管理的指南》中也明確寫(xiě)到?jīng)]有相關(guān)的臨床研究可以證明吸入性糖皮質(zhì)激素能減少早產(chǎn)兒死亡或BPD發(fā)生率[32]，所以不推薦早產(chǎn)兒常規(guī)使用吸入性糖皮質(zhì)激素來(lái)預(yù)防BPD的發(fā)生。另外有研究顯示氣管內(nèi)滴注皮質(zhì)類(lèi)固醇聯(lián)合表面活性劑可降低BPD的發(fā)病率，同時(shí)又不會(huì)增加死亡及遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育不良的幾率[33]，但給藥方式僅限于氣管插管的患兒，臨床應(yīng)用有一定的局限性。用于預(yù)防和治療BPD的糖皮質(zhì)激素的選擇及應(yīng)用的時(shí)機(jī)見(jiàn)表3。

表3 糖皮質(zhì)激素預(yù)防和治療BPD的選擇及應(yīng)用時(shí)機(jī)

4 干細(xì)胞在BPD治療中的應(yīng)用

近年來(lái)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell,MSC）移植對(duì)BPD有一定的療效，但因?yàn)楦杉?xì)胞有分化為腫瘤細(xì)胞的可能性，所以該治療應(yīng)用于臨床需要考量其安全性[34-35]，MSC來(lái)源的細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）是目前BPD治療的另一熱點(diǎn)，它比MSC療法更具有優(yōu)勢(shì)，MSC-EVs中的各種關(guān)鍵mRNA、microRNA和已知介導(dǎo)細(xì)胞過(guò)程的蛋白質(zhì)，具有免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)血管生成、抗炎、抗氧化、減輕肺纖維化等作用，能在避免肺損傷的同時(shí)又能減輕肺動(dòng)脈高壓、促進(jìn)肺血管和肺泡修復(fù)，且與MSC相比MSC-EVs更安全，MSC-EVs 較親本細(xì)胞免疫原性低，排斥反應(yīng)小，增加異體給藥的可能，且EVs不能自我復(fù)制，沒(méi)有發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[36]。但目前MSC-EVs 僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，還需大樣本臨床研究，以評(píng)估治療的安全性和有效性，相信隨著細(xì)胞治療技術(shù)的日趨成熟，MSCEVs 將會(huì)有望成為未來(lái)治療BPD 的重要方向，可能具有較好的應(yīng)用前景。

綜上所述，BPD 對(duì)早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期肺功能、生長(zhǎng)發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)功能影響巨大，尤其是重度/III級(jí)BPD患兒的死亡率、反復(fù)肺部感染、神經(jīng)系統(tǒng)障礙等發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常嬰兒。還需通過(guò)開(kāi)展多中心、前瞻性的臨床研究并結(jié)合基礎(chǔ)研究的成果，建立更客觀、更能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)BPD遠(yuǎn)期預(yù)后的診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，選擇更安全、有效的呼吸支持模式、激素的使用方案及合理應(yīng)用干細(xì)胞，才能更好的指導(dǎo)臨床診療，有效降低BPD的發(fā)生和嚴(yán)重程度，改善預(yù)后。