中藥熏洗聯(lián)合西藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

董邱，查振剛，2，張榮華，陳均源，2，劉日許，張還添，2

（1.暨南大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510630；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨關(guān)節(jié)與運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)中心，廣東廣州 510630；3.暨南大學(xué)廣東省中醫(yī)藥信息化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州 510630；4.暨南大學(xué)腫瘤研究所，廣東廣州 510630）

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是以關(guān)節(jié)軟骨丟失、軟骨下骨硬化和骨贅形成為特征的慢性進(jìn)行性疾病，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、畸形和功能障礙，嚴(yán)重時(shí)可致殘，其發(fā)病與年齡、性別、創(chuàng)傷、肥胖及遺傳等諸多因素相關(guān)[1-2]。我國KOA的發(fā)病率約為8.1%；人工關(guān)節(jié)置換術(shù)作為治療KOA的最終手段，手術(shù)率年均增長率高達(dá)19.96%[3-5]。中藥熏洗可通過湯藥的熱透作用達(dá)到治療目的，與西藥配合使用，可阻滯病情進(jìn)展[6]。目前關(guān)于中藥熏洗聯(lián)合西藥治療KOA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）的研究樣本量通常較少，缺乏客觀的結(jié)局指標(biāo)。本文擬系統(tǒng)評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療KOA的臨床療效和安全性，以期為其臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源計(jì)算機(jī)檢索萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、Cochrane Library、Embase、Web of Science、PubMed等數(shù)據(jù)庫，語種限定為中英文文獻(xiàn)。中文檢索主題詞包括“骨關(guān)節(jié)炎，膝”“膝痹病”“中藥熏洗”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”，英文檢索以“osteoarthritis，knee”“fumigation”“RCT”為主題詞，并參閱檢索得到的相關(guān)研究及納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，避免漏檢。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年2月。為確保納入最新的研究結(jié)果，同時(shí)查詢了中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)系統(tǒng)和http://clinicaltrials.gov/中未發(fā)表的研究和計(jì)劃書。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)遵循最新發(fā)布的《系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析優(yōu)先報(bào)告條目：PRISMA聲明》[7]，并已在PROSPERO平臺(tái)完成注冊(cè)（ID：CRD42021239017）。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于中藥熏洗聯(lián)合西藥治療KOA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②根據(jù)其臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查確診為KOA的患者，不限年齡、性別、種族及病程；③將采用單純西藥治療的患者定義為對(duì)照組（單純西醫(yī)治療），在此基礎(chǔ)上聯(lián)用中藥熏洗者為試驗(yàn)組（中西醫(yī)結(jié)合治療）；④主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率。療效分為臨床控制、顯效、有效及無效；依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；⑤次要結(jié)局指標(biāo)包括視覺模擬量表（VAS）評(píng)分、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分、Lysholm評(píng)分、美國特種外科醫(yī)院膝關(guān)節(jié)評(píng)分（HSS）等KOA相關(guān)評(píng)分；⑥安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)；⑦語種限定為中英文。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①骨折后遺癥等導(dǎo)致的繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等所致的其他非化膿性關(guān)節(jié)炎患者；②對(duì)照組或試驗(yàn)組接受手術(shù)治療，研究類型未明確說明；③無法從文中提取有效結(jié)局指標(biāo)；④無法獲取全文的文獻(xiàn)，重復(fù)發(fā)表的研究以及綜述、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議報(bào)道等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取采用EndNote X9管理文獻(xiàn)，并使用Excel制作數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)。由兩名研究員嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀文題、摘要及全文等獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并完成資料提取與錄入。篩選過程中出現(xiàn)分歧則由第三方專家參與討論解決。提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、患者基線情況、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。同時(shí)，通過郵件等方式向原始文獻(xiàn)的作者索取文獻(xiàn)中模糊的信息。

1.4 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)兩名研究員根據(jù)Cochrane指南5.1.0版獨(dú)立評(píng)估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，并進(jìn)行交叉核對(duì)，由第三方專家解決分歧。評(píng)估內(nèi)容包括7個(gè)方面：隨機(jī)序列、分配隱藏、受試者和研究者的盲法、評(píng)估者的盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、有無選擇性報(bào)告以及其他偏倚。每項(xiàng)研究判斷標(biāo)準(zhǔn)分為“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”“高風(fēng)險(xiǎn)”3個(gè)等級(jí)，當(dāng)文獻(xiàn)中出現(xiàn)3個(gè)或以上的“高風(fēng)險(xiǎn)”時(shí)，被認(rèn)為方法學(xué)質(zhì)量差。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD），計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）。檢驗(yàn)水平α=0.05。對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2≤50%，P＞0.1，表明研究結(jié)果間異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如無法找尋到數(shù)據(jù)異質(zhì)性來源時(shí)，則行描述性分析。采用漏斗圖分析潛在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入研究基本特征初檢共獲得文獻(xiàn)2 156篇；按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入文獻(xiàn)12篇[9-20]，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索及篩選流程見圖1。納入研究的對(duì)照組采用不同的西藥治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組相應(yīng)的西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合運(yùn)用中藥熏洗。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)共納入12項(xiàng)RCT，僅3項(xiàng)研究[9-11]采用了隨機(jī)數(shù)字表法，其余未說明具體隨機(jī)方案；2項(xiàng)研究[11-12]明確說明了盲法實(shí)施方案，其中的1項(xiàng)研究[12]對(duì)研究者和參與者實(shí)行雙盲，另1項(xiàng)研究[11]對(duì)評(píng)估者實(shí)行單盲，4項(xiàng)研究[13-16]未提及盲法的具體實(shí)施方法，剩余研究[9-10，17-20]未實(shí)行盲法；所有研究均未提及分配方案隱藏方法以及病例失訪情況；所有研究均報(bào)道了主要結(jié)局指標(biāo)，7項(xiàng)研究報(bào)道了不同的次要結(jié)局指標(biāo)，4項(xiàng)研究報(bào)道了安全性問題；所有研究均未討論其他偏倚來源。納入的研究缺乏隨訪，僅1項(xiàng)研究[11]進(jìn)行了為期半年的隨訪。納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 納入的12篇文獻(xiàn)均報(bào)道了總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究之間無異質(zhì)性（P=0.87，I2=0%），選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示：中藥熏洗聯(lián)合西藥治療KOA療效優(yōu)于單純西藥治療[RR=1.13，95%CI（1.08，1.19），P＜0.000 01]，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見圖4。

圖1 中藥熏洗聯(lián)合西藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）文獻(xiàn)的檢索及篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature retrievaland screening for RCTs of Chinese medicine fumigation and washing combined with western medicine for KOA

2.3.2 疼痛視覺模擬量表（VAS）評(píng)分 8篇文獻(xiàn)報(bào)道了次要結(jié)局指標(biāo)，其中6篇比較了治療前后疼痛VAS評(píng)分，2篇比較了治療前后Lysholm評(píng)分，各有1篇比較了治療前后HSS評(píng)分及Lequense指數(shù)，因其余指標(biāo)報(bào)道文獻(xiàn)數(shù)量較少，故只對(duì)VAS評(píng)分進(jìn)行Meta分析。

對(duì)6篇報(bào)道疼痛VAS評(píng)分的文獻(xiàn)首先行基線一致性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示兩組疼痛VAS評(píng)分在基線期無異質(zhì)性（P=0.86，I2=0%），故選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。兩組基線期的VAS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.22，95%CI（-0.02，0.47），P=0.07]，可以進(jìn)行后續(xù)分析。結(jié)果如圖5所示。對(duì)此6項(xiàng)研究治療后VAS評(píng)分進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.000 01，I2=90%），提示各研究結(jié)果之間存在較強(qiáng)的異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果如圖6所示：中藥熏洗聯(lián)合西藥治療KOA在緩解患者疼痛[WMD=-0.91，95%CI（-1.54，-0.29），P=0.004]方面具有一定優(yōu)勢(shì)，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 納入的中藥熏洗聯(lián)合西藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）研究的基本特征Table 1 Generaldata of the included trials of integrated Chinese and western medicine for KOA（±s）

T：試驗(yàn)組；C：對(duì)照組。*：試驗(yàn)組干預(yù)措施為對(duì)照組治療措施聯(lián)合運(yùn)用中藥熏洗

納入研究劉林[9]王濤[10]黃小敬[11]雷雯[12]何丹丹[13]晏姣[14]郭瑾[15]陳浩[16]呂剛[17]吳俊杰[18]張有明[19]李軍[20]例數(shù)（T/C）/例40/40 30/30 27/27 51/51 40/40 77/70 53/53 40/40 40/40 34/26 41/41 30/30性別（男/女）/例T-8/22 8/19 24/27 16/24 20/57 18/35-16/24 12/22 16/25 12/18 C-9/21 10/17 27/28 12/28 26/44 20/33-15/25 9/17 14/27 11/19平均年齡（T/C）/歲-51.1±6.1/50.2±5.8 55.26±8.48/54.56±9.01 58.96±3.15/58.23±3.20 56.68/54.69 67.4/62.7 51.6/52.7-53.87±6.74/54.09±6.68 65.09±8.11/64.04±8.12 64.17±7.54/64.24±7.67 57.6/57.9對(duì)照組干預(yù)措施*硫酸氨基葡萄糖膠囊鹽酸氨基葡萄糖膠囊+萘普生玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射臭氧關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射鹽酸氨基葡萄糖膠囊+美洛昔康玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射雙氯芬酸鈉腸溶片+硫酸氨基葡萄糖膠囊臭氧關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉+硫酸氨基葡萄糖膠囊玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射鹽酸氨基葡萄糖膠囊+美洛昔康療程15 d 6周5周1個(gè)月20 d 5周4周2周6周5周4周15 d結(jié)局指標(biāo)有效率、VAS評(píng)分、安全性有效率、VAS評(píng)分、Lequense指數(shù)、安全性有效率、VAS評(píng)分、Lysholm評(píng)分有效率有效率、安全性有效率、VAS評(píng)分有效率有效率、VAS評(píng)分有效率有效率、VAS評(píng)分、Lysholm評(píng)分、安全性有效率、HSS評(píng)分有效率

圖2 中藥熏洗聯(lián)合西藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）的各項(xiàng)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果Figure 2 Results for the risk of bias assessment of each included trialof Chinese medicine fumigation and washing combined with western medicine for KOA

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 共有4篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良事件發(fā)生情況，各項(xiàng)研究之間存在中度異質(zhì)性（P=0.12，I2=59%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，分析結(jié)果如圖7所示：中藥熏洗聯(lián)合西藥治療KOA與單純西藥治療比較，未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[RR=0.34，95%CI（0.02-4.71），P=0.42]，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中2項(xiàng)研究采用關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉聯(lián)合中藥熏洗作為干預(yù)措施，均未見明顯不良反應(yīng)及毒副作用[9，18]。另外2項(xiàng)研究在服用非甾體類抗炎藥后出現(xiàn)輕微的胃腸道反應(yīng)，予以胃黏膜保護(hù)劑后，可繼續(xù)治療[10，13]。

圖3 納入的中藥熏洗聯(lián)合西藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）研究的總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果Figure 3 Results for the risk of bias assessment of the overallincluded trials of Chinese medicine fumigation and washing combined with western medicine for KOA

2.3.4 發(fā)表偏倚 選用總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果如圖8所示。漏斗圖大致對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚的可能性較小，提示本次研究的結(jié)論較準(zhǔn)確可靠。

圖4 兩種療法治療膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）總有效率的森林圖Figure 4 Forest plot of the totalefficiency of the two therapies for KOA

圖5 兩種療法治療膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）前的基線期疼痛視覺模擬量表（VAS）評(píng)分的森林圖Figure 5 Forest plot of the baseline pain VAS scores in KOA patients treated by the two therapies

圖6 兩種療法治療膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）后的疼痛視覺模擬量表（VAS）評(píng)分的森林圖Figure 6 Forest plot of the post-treatment pain VAS scores in KOA patients treated by the two therapies

圖8 中藥熏洗聯(lián)合西藥治療KOA的發(fā)表偏倚漏斗圖Figure 8 Funnelplot of the publication bias of Chinese medicine fumigation and washing combined with western medicine for the treatment of KOA

3 討論

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是由多因素引起的復(fù)雜的病理改變，可累及多個(gè)關(guān)節(jié)及其關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，在發(fā)病初期首先表現(xiàn)為關(guān)節(jié)組織代謝異常，繼而出現(xiàn)解剖及生理異常，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生[21]。目前，OA發(fā)病率隨著人口老齡化和肥胖癥的增加而逐年升高，全球有超過2.5億患者，其中膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）占比85%[22-23]。盡管非甾體類消炎藥（NSAIDs）治療KOA對(duì)緩解癥狀、提高生活質(zhì)量有一定作用，但是否能延緩疾病進(jìn)展目前尚存爭論，且NSAIDs的應(yīng)用可能引起胃腸道反應(yīng)，有增加跌倒、腦卒中及心血管意外的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

中醫(yī)認(rèn)為KOA是筋骨共病、痿痹共存的一種疾病，屬于筋骨痿痹范疇，統(tǒng)稱為“膝痹”[25]。膝痹的病因病機(jī)主要為肝腎兩虛、風(fēng)寒濕邪外侵，證屬本虛標(biāo)實(shí)、本痿標(biāo)痹[26]。中醫(yī)治療KOA以滋補(bǔ)肝腎、祛除風(fēng)濕、溫筋散寒、活血化瘀為原則，采用分期辨證論治的治療思路，發(fā)展出基礎(chǔ)療法、非藥物療法、藥物療法[13，25]等具體療法。中藥外治法作為具有中醫(yī)特色的治療手段，目前已有較大發(fā)展，主要有熏洗法、敷貼法、熱熨法、中藥離子導(dǎo)入法、中藥關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射等。中藥熏洗臨床操作簡單，應(yīng)用廣泛，兼具理療和藥療的雙重功效，可溫通關(guān)節(jié)，舒活經(jīng)絡(luò)[6，16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，中藥熏洗聯(lián)合西藥治療KOA的療效優(yōu)于單純西藥治療，在緩解KOA患者癥狀（視覺模擬量表評(píng)分）方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。王濤等[10]研究發(fā)現(xiàn)，中藥熏洗在治療KOA在緩解癥狀和改善功能方面與萘普生緩釋膠囊療效相當(dāng)，且對(duì)炎癥因子腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1（IL-1）的抑制效果優(yōu)于對(duì)照組。吳鵬等[27]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，中藥外治能抑制滑膜炎癥，可減輕KOA大鼠因溫度及機(jī)械刺激引起的疼痛。故在使用西藥的同時(shí)加用中藥熏洗，可提高單純應(yīng)用西藥的療效。

本研究中試驗(yàn)組和對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示中藥熏洗不會(huì)增加藥物的不良反應(yīng)。此外，多項(xiàng)研究表明，中藥熏洗聯(lián)合西藥治療KOA療效可靠，在促進(jìn)臨床癥狀改善的同時(shí)，還可以鞏固遠(yuǎn)期療效[11-12，20]。

綜上所述，中藥熏洗聯(lián)合西藥治療KOA的療效顯著，且不增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在著以下局限性：①納入文獻(xiàn)的方法學(xué)差異性較大，納入的12項(xiàng)RCT中僅3項(xiàng)研究[9-11]明確說明選用隨機(jī)數(shù)字表法，2項(xiàng)研究[11-12]提及具體的盲法實(shí)施過程，且無研究提及分配方案隱藏；②納入的RCT各樣本量及總體樣本量仍偏小，且均未提供樣本量的計(jì)算依據(jù)；③納入的研究缺乏隨訪，僅1項(xiàng)研究[11]進(jìn)行了為期半年的隨訪，且結(jié)局指標(biāo)較少，存在發(fā)表偏倚的可能。鑒于研究樣本量小，隨訪時(shí)間短，且方法學(xué)質(zhì)量差異較大，本研究結(jié)論有待更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。