青黛古今臨床應(yīng)用的對比分析

賴佳琪，楊麗虹，劉少南，郭新峰

[廣東省中醫(yī)院（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院），廣東廣州 510120]

青黛，即爵床科植物馬藍(lán)Baphicacanthus cusia（Nees）Bremek.、蓼科植物蓼藍(lán)Polygonum tinctoriumAit或十字花科植物菘藍(lán)Isatis indigoticaFort.的葉或莖葉經(jīng)加工而制得的干燥粉末、團(tuán)塊或顆粒[1]。據(jù)吳佩穎等[2]的本草考證，青黛始載于宋代的《開寶本草》（成書于公元973-974年），可見青黛在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用有較長的歷史。隨著青黛臨床用藥經(jīng)驗的不斷更替，其古今文獻(xiàn)資料也日漸累積。當(dāng)前青黛臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)研究多為傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述，缺乏對古今文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)的梳理，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)未得到充分的利用。本研究擬對含青黛的古方和運用青黛及其制劑的現(xiàn)代臨床研究報道進(jìn)行系統(tǒng)檢索、梳理與對比，結(jié)合其現(xiàn)代制劑與藥理學(xué)研究進(jìn)行分析，為高效傳承與發(fā)揚中醫(yī)藥進(jìn)行方法學(xué)方面的探索。

1 資料與方法

1.1 含青黛古方的檢索與篩選采用查找本草類方劑及其使用情況最為便捷的《中醫(yī)方劑大辭典》進(jìn)行含青黛的古方的檢索[3]?！吨嗅t(yī)方劑大辭典》[4]記載的年代覆蓋全面，甄選典籍善本或足本（指內(nèi)容完整的書籍），整理的詞目結(jié)構(gòu)清晰，對所錄的內(nèi)容進(jìn)行過標(biāo)準(zhǔn)化處理，便于整理、分析檢索。因此，本研究以該辭典作為青黛古籍方劑的數(shù)據(jù)來源。

檢索詞主要采用“青黛”，并通過古籍藥典、中醫(yī)典籍查找其同義詞或近義詞如建黛、飛黛，閱讀相關(guān)本草類古籍條文進(jìn)行補(bǔ)充。

含青黛的古方納入標(biāo)準(zhǔn)為：①正詞目中至少有一項包含檢索詞；②有具體方劑組成。含青黛的古方的排除標(biāo)準(zhǔn)為：①檢索詞在方劑記載中實際并非指青黛，如“靛根”即板藍(lán)根；②僅在1949年后出版的方劑典籍或制藥標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)有記載的方劑。

1.2 運用青黛及其制劑的現(xiàn)代文獻(xiàn)檢索與篩選運用青黛及其制劑的現(xiàn)代文獻(xiàn)來源于中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（Wanfang Data）、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）及重慶維普數(shù)據(jù)庫（VIP）；文獻(xiàn)檢索時間限定為各庫建庫時間至2019年10月。綜合類數(shù)據(jù)庫限定學(xué)科范圍為醫(yī)藥、衛(wèi)生類。

檢索詞主要為“青黛”。除參考古代藥名外，補(bǔ)充檢索詞的途徑還包括：①《中醫(yī)方劑大辭典》中含“黛”字的方名，如黃黛片、黛蛤散等；②從青黛相關(guān)綜述或系統(tǒng)評價補(bǔ)充方劑名，如錫類散、當(dāng)歸龍薈丸（片）等；③查找中成藥的說明書，記錄含青黛中成藥的名稱及廠家信息，如北京同仁堂生產(chǎn)的瀉青丸等；④現(xiàn)代中醫(yī)默認(rèn)固定組成的方劑，如：蒿芩清膽湯中的碧玉散默認(rèn)組成為滑石、甘草、青黛。

運用青黛及其制劑現(xiàn)代文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)為：①公開發(fā)表的臨床研究報告，包括病例系列報道、非隨機(jī)對照臨床試驗、隨機(jī)對照試驗；②正文治療方案中提及青黛或其中成藥，如黛蛤散、碧玉散、錫類散等。運用青黛及其制劑現(xiàn)代文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)為：①青黛或其中成藥僅作為辨證加減用藥；②僅將靛玉紅、靛藍(lán)等青黛主要有機(jī)成分作為研究藥物；③有重復(fù)的文獻(xiàn)優(yōu)先保留學(xué)位論文，優(yōu)先排除會議文獻(xiàn)，最終重復(fù)或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅保留1篇最早發(fā)表的；④文摘類文獻(xiàn)或無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計分析采用Microsoft Excel 2010軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)采集與分析。古代載方及現(xiàn)代文獻(xiàn)提取的數(shù)據(jù)均包括方劑、病名、用藥途徑（口服、外用）。古代載方保留中醫(yī)病名?，F(xiàn)代病名以西醫(yī)病名為主，如現(xiàn)代文獻(xiàn)僅報道中醫(yī)病名，則參考《中西醫(yī)病名對照大辭典》[5]轉(zhuǎn)成西醫(yī)病名。古今病名均按照臨床科屬進(jìn)行歸類。

《中醫(yī)方劑大辭典》常見一方主治多病種，其數(shù)據(jù)按病種進(jìn)行拆分。因辭典記載的內(nèi)容不包括方劑的使用頻次，并且在編撰過程中已將不同來源或名稱的相同組成的方劑進(jìn)行了整合，同時基于以下原因，本研究僅對古籍記錄進(jìn)行梳理，不做頻次分析：某些含青黛方劑對某疾病有效，其傳播廣而深遠(yuǎn)，經(jīng)整合、編撰，辭典中可能僅有少量青黛治療該病的記錄，而單純頻次分析無法凸顯青黛治療該病的認(rèn)可度和接受度之廣；反之，若方劑效果欠佳，古人又多次嘗試用含青黛的不同組方治療該病并進(jìn)行記錄，則青黛治療該病的記錄會較多，做頻數(shù)分析會對現(xiàn)代臨床應(yīng)用造成誤導(dǎo)。

現(xiàn)代研究通常不限制一篇文獻(xiàn)可報道的方劑、病種的數(shù)量，存在一篇文獻(xiàn)報道不同方治療單個病種，或單個方治療多個病種等現(xiàn)象。因此，現(xiàn)代研究按照方劑及病種拆分，再剔除與青黛不相關(guān)的數(shù)據(jù)，進(jìn)行頻數(shù)分析。

外用藥的使用量受用藥部位、創(chuàng)口大小等因素的影響，單純以制藥時的用量來計算某中藥的實際用量數(shù)據(jù)不可靠，故本研究只對內(nèi)服方劑進(jìn)行青黛用量的分析。青黛古籍記載最早見于宋朝，而唐朝及以后的度量衡一致，故結(jié)合《中醫(yī)方劑大辭典》的古今度量衡對照及宋代衡制的規(guī)則將青黛劑量換算成以“克（g）”為單位。現(xiàn)代文獻(xiàn)中使用市制質(zhì)量單位的，則按照斤兩之間十進(jìn)制換算成“克（g）”。以四分位數(shù)報道各臨床科屬的青黛劑量。

2 結(jié)果

2.1 檢索、篩選及拆分情況初步檢索得到含青黛古方為1 444首，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后保留1 323首，按病種拆分為1 935條記錄。

有關(guān)運用青黛及其制劑的現(xiàn)代文獻(xiàn)檢索結(jié)果如下：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫4 789篇，萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺4 274篇，中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫5 663篇，重慶維普數(shù)據(jù)庫2 541篇；經(jīng)過合并剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到文獻(xiàn)9 144篇，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后得到文獻(xiàn)2 633篇，按照方劑及病種拆分為2 813條記錄。

2.2 含青黛古方應(yīng)用涉及的臨床疾病分類及病癥名青黛古方應(yīng)用涉及的臨床疾病可歸屬兒科、五官科、皮膚科、消化科、呼吸科等疾病，具體臨床病種分類及病癥名見表1。

2.3 青黛及其制劑的現(xiàn)代臨床應(yīng)用涉及的臨床疾病分類及病癥名見表2。青黛及其制劑的現(xiàn)代臨床應(yīng)用多見于消化科（827次）、皮膚科（802次）、五官科（532次）、血液科（153次）、感染科（149次）等科室，高頻病種有潰瘍性結(jié)腸炎（570次）、銀屑病（349次）、口腔潰瘍（309次）、帶狀皰疹（113次）、白血?。?01次）等。

2.4 青黛在臨床各類疾病中的用法及內(nèi)服用量情況在按病種拆分的1 935條古代方劑記錄中，明確用法的記錄有1 854條，其中內(nèi)服有1 112條，外用685條，內(nèi)服兼外用57條。各類疾病中，適用于兒科、消化科、呼吸科、急診科、婦科以及骨傷科疾病的古方中的青黛用法以內(nèi)服為主，而皮膚科、五官科疾病則以外用為主。內(nèi)服記錄里有925條提供了可分析的青黛用量，各科疾病的青黛用藥劑量的四分位數(shù)見表3。

在按方劑、病種拆分的2 813條現(xiàn)代臨床研究記錄中，用藥方式為內(nèi)服的有897條，外用1 915條（含灌腸667條），內(nèi)服兼灌腸1條。按各科屬分類，血液科、呼吸科的青黛用法以內(nèi)服為主，而消化科、五官科、感染科、婦科則以外用法為主，皮膚科則內(nèi)服、外用兩種方法均常見。內(nèi)服記錄里僅172條提供了可分析的青黛用量，各科運用青黛劑量的四分位數(shù)分布見表3。

表1 含青黛古方應(yīng)用涉及的臨床疾病分類及病癥名Table 1 The classification and the terminology of the indications of the ancient formulae including Indigo Naturalis

表2 現(xiàn)代文獻(xiàn)中青黛應(yīng)用涉及的臨床疾病分類及病癥名Table 2 The classification and the terminology of the indications of the Indigo Naturalis used in modern literature

3 討論

3.1 青黛古今應(yīng)用傳承與發(fā)展青黛味咸性寒，歸肝經(jīng)，有清熱解毒、涼血消斑、瀉火定驚的功效[1]。青黛古今應(yīng)用均涉及的?？祁I(lǐng)域主要包括五官科、皮膚科、消化科、感染科，并以炎性疾病為主，而炎性疾病多伴有患處局部紅、腫、熱、痛，符合中醫(yī)火熱證的癥狀表現(xiàn)。青黛古今應(yīng)用最為一致的病種是五官科的口腔潰瘍，且古今用法均以外用為主。青黛的現(xiàn)代應(yīng)用在傳承古代用藥經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，從優(yōu)化制藥工藝出發(fā)，開發(fā)制成中藥膜劑，以解決藥物受唾液沖洗導(dǎo)致作用時間過短的問題，增高生物利用度。分析五官科的口服劑量發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代口服劑量明顯小于古代，可能與青黛加工技術(shù)的完善及所治疾病有關(guān)?，F(xiàn)代五官科口服青黛用來治療口腔潰瘍或口炎，而古代除了口瘡，還多見“喉痹”“喉風(fēng)”“乳蛾”等急癥。

表3 古今文獻(xiàn)中青黛在臨床各類疾病中的內(nèi)服用量Table 3 The oraldosage of Indigo Naturalis used for the treatment of various categories of diseases in ancient and modern literature

雖然銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎在青黛古今應(yīng)用方面均對應(yīng)的是皮膚科、消化科的常見?？撇》N，但二者在古代數(shù)據(jù)相應(yīng)的古代病名“白疕”“腸風(fēng)”中的應(yīng)用并不多見。這可能與現(xiàn)代應(yīng)用改進(jìn)其給藥形式有關(guān)。古方中，青黛治療皮膚病多采用外用，而治療消化系統(tǒng)疾病則多采用口服。但在現(xiàn)代，青黛治療銀屑病、帶狀皰疹等皮膚疾病多采用口服，治療潰瘍性腸炎則多采用灌腸、鏡下噴藥等外用治法，且報道篇數(shù)較多，證明臨床應(yīng)用接受度較廣。消化科與皮膚科涉及的青黛主要用法為中成藥，而中成藥的組成劑量不被報道，故青黛用量未顯示明顯的變化趨勢。

3.2 青黛現(xiàn)代新用西醫(yī)病名中有較多無法與古代病名相對應(yīng)的病種，如白血病。治療白血病是青黛的現(xiàn)代新用，其中成藥復(fù)方黃黛片（又名白血康）已被中國科學(xué)院院士陳竺為首的研究小組從分子水平闡明其作用機(jī)制，肯定了雄黃與青黛在其中發(fā)揮的抑制細(xì)胞惡性增殖的主要作用。不僅如此，陳竺院士的研究還證明了中藥方劑君、臣、佐、使配伍原則的科學(xué)性，引起國際藥學(xué)界的極大關(guān)注[6]，其中的經(jīng)驗值得參考。根據(jù)青黛用量分析，血液科的用量明顯較其他?？菩?，這可能與血液科常用雄黃-青黛這一君臣藥對有關(guān)。有藥理學(xué)研究[7]表明，青黛配伍雄黃在一定的比例下，會顯著促進(jìn)雄黃中可溶性砷的溶出。為實現(xiàn)組方的增效減毒，青黛與雄黃的用量應(yīng)在固定比例基礎(chǔ)上進(jìn)行變化。而血液科疾病多為邪盛正虛，治法不宜攻伐太過，故作為毒性較大的中藥雄黃用量不宜過多，青黛劑量也隨之被控制在較少的范圍。

值得注意的是，青黛在《中華人民共和國藥典》的口服推薦劑型為丸劑，推薦用量為1.5～3.0 g，而本研究的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，無論古代還是現(xiàn)代臨床的青黛的實際用量均遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了藥典推薦用量。這可能與本研究整理的青黛臨床使用劑型多為湯劑有關(guān)。青黛的主要有效成分靛玉紅、靛藍(lán)不易溶于水，故在湯劑中青黛的用量較丸劑要大，這樣才能保證臨床療效（現(xiàn)代文獻(xiàn)中有關(guān)青黛的口服方劑且可分析青黛用量的172條記錄中，僅5條為丸劑）。就如現(xiàn)代臨床使用的中成藥存在超說明書使用劑量的情況一樣，中藥的臨床實際用量與藥典不符的情況并不少見，究其原因，可能與藥典的推薦用量基于實驗室的藥物毒性研究數(shù)據(jù)有關(guān)，故推薦臨床用量偏保守。

青黛新用除了通過藥理機(jī)制研究得到拓展，還可結(jié)合臨床經(jīng)驗將中藥的應(yīng)用拓展到相似的病種領(lǐng)域。如治療與口腔潰瘍癥狀相近的放化療所致的口腔黏膜疾病，現(xiàn)代研究報道中不乏有關(guān)青黛及其制劑的療效研究，提示青黛在輔助改善腫瘤放化療后并發(fā)癥方面有一定的開發(fā)前景。

3.3 研究局限因人力與經(jīng)驗等方面的限制，本研究僅對古籍記載及現(xiàn)代文獻(xiàn)報道的青黛方劑組成與主治進(jìn)行梳理，而針對各個病種的有效性、安全性未能分析，今后有待進(jìn)一步的系統(tǒng)梳理。目前有關(guān)青黛的主要成分靛藍(lán)與靛玉紅的臨床使用的文獻(xiàn)報道較多，但此類文獻(xiàn)中包含了與靛藍(lán)或靛玉紅相關(guān)的分子變構(gòu)或人工合成制劑，因此有關(guān)靛藍(lán)或靛玉紅的臨床研究報道未納入本次研究。未納入此部分?jǐn)?shù)據(jù)雖然可能會影響青黛現(xiàn)代臨床應(yīng)用的分析，但中藥所含的單一化合物成分能否代表該藥尚有爭議，因此納入與否及其影響大小還待進(jìn)一步商榷。

本研究旨在梳理青黛古今主治疾病，涉及的臨床?？萍膊≥^多，不便于對病種逐一進(jìn)行古今病名匹配。對于部分能與現(xiàn)代診斷相符的古代病名（如口瘡與口腔潰瘍、痄腮與流行性腮腺炎等）可在中醫(yī)指南、教科書上快速查找。但多數(shù)疾病缺乏公認(rèn)的古今相對應(yīng)的名稱，單純依賴病名容易遺漏證據(jù)。若需更加全面、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)剡M(jìn)行古今病名匹配，應(yīng)結(jié)合疾病描述的癥狀、體征、鑒別診斷等進(jìn)行專業(yè)的“診斷相似度評價”，具體方法可參考本團(tuán)隊的既往工作成果[8]及中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程[9]。

中醫(yī)藥文獻(xiàn)是一個既包含浩如煙海的幾千年臨床診療經(jīng)驗積累，又涵蓋臨床研究與藥理、制劑等全方位現(xiàn)代研究證據(jù)的巨大寶庫，如何系統(tǒng)、全面地對古代經(jīng)驗性證據(jù)進(jìn)行整理，并與現(xiàn)代臨床及藥學(xué)進(jìn)展進(jìn)行印證，在科學(xué)繼承的基礎(chǔ)上去粗存精、去偽存真，進(jìn)而高效揚棄，提高中醫(yī)藥開發(fā)研究的成功率與效率，是中醫(yī)藥界面臨的重要課題。本研究以青黛古今臨床應(yīng)用的系統(tǒng)梳理為例，對如何系統(tǒng)梳理與印證中藥古代應(yīng)用經(jīng)驗與現(xiàn)代臨床研究證據(jù)進(jìn)行了探索，以期為青黛的現(xiàn)代開發(fā)提供線索，并希望為全面而高效地進(jìn)行中醫(yī)藥現(xiàn)代開發(fā)研究提供思路。