二仙湯合當(dāng)歸芍藥散加減治療圍絕經(jīng)期高脂血癥的隨機(jī)對照試驗(yàn)

田淇元，高媛，徐倩

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150001）

圍絕經(jīng)期是指女性在45歲至停經(jīng)1年左右的一段時間，此階段女性因卵巢功能衰退，激素水平下降，可表現(xiàn)出月經(jīng)紊亂、烘熱汗出、焦慮抑郁等內(nèi)分泌及植物神經(jīng)功能紊亂的癥狀[1]。研究[2-3]顯示，女性絕經(jīng)前后多發(fā)代謝性疾病，其中脂代謝異常主要表現(xiàn)為低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇的升高，并隨著年齡的增長而增加。絕經(jīng)、血脂異常為誘發(fā)心血管疾病的重要危險因素，早期對其監(jiān)測并干預(yù)具有重要意義[4]。中醫(yī)理論認(rèn)為，圍絕經(jīng)期高脂血癥以肝、脾、腎三臟虛弱為本，以濕、痰、瘀等病理產(chǎn)物為標(biāo)，其病因病機(jī)交錯復(fù)雜，故治療應(yīng)標(biāo)本兼顧。結(jié)合我院圍絕經(jīng)期高脂血癥患者的臨床特點(diǎn)，本次研究設(shè)計了二仙湯合當(dāng)歸芍藥散加減治療圍絕經(jīng)期高脂血癥（腎陰陽兩虛型）患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)，旨在觀察二仙湯合當(dāng)歸芍藥散加減治療本病的臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2019年3月至2021年3月在黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科門診就診，明確診斷為圍絕經(jīng)期高脂血癥（腎陰陽兩虛型）的患者，共68例。應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件生成隨機(jī)數(shù)字，將患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組各34例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照人民衛(wèi)生出版社出版的第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]中圍絕經(jīng)期綜合征相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)和《中國成人血脂異常防治指南》（2007年）[6]中高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科學(xué)》[7]中絕經(jīng)綜合征的腎陰陽兩虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：經(jīng)斷前后，或烘熱汗出，或畏寒肢冷，或交替發(fā)作，伴情緒異常；次癥：月經(jīng)紊亂，煩躁易怒，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，浮腫便溏，舌質(zhì)暗淡，苔薄白，脈沉弦細(xì)。具備以上主癥+2項次癥即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合圍絕經(jīng)期綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③符合腎陰陽兩虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)；④自愿接受中醫(yī)治療，并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①伴有糖尿病、甲狀腺疾病等其他代謝性疾病的患者；②伴有生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變的患者；③伴有肝、腎功能異?；蛐姆喂δ懿蛔愕幕颊?；④近1個月接受過激素、調(diào)脂藥治療的患者；⑤伴有過敏或傳染病病史的患者；⑥依從性差，未按規(guī)定進(jìn)行治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎(chǔ)治療 常規(guī)口服戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝（克齡蒙，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：J20171040；規(guī)格：每盒含戊酸雌二醇片11片及雌二醇環(huán)丙孕酮片10片），每天1次，每次1片，無間斷服用21 d。

1.5.2 對照組 給予阿托伐他汀治療。用法：阿托伐他?。⑵胀?，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051408；規(guī)格：20 mg×7片），口服，每天1次，每次10 mg，睡前服用。療程為4周。

1.5.3 治療組 在對照組基礎(chǔ)上給予二仙湯合當(dāng)歸芍藥散加減治療。方藥組成：仙茅15 g、淫羊藿20 g、當(dāng)歸15 g、赤芍15 g、白術(shù)15 g、茯苓15 g、澤瀉15 g、牡丹皮10 g、天花粉15 g、山藥25 g。隨癥加減：汗出甚者加浮小麥30 g、黃芪15 g；肝郁甚者加木香15 g、柴胡15 g；瘀血甚者加桃仁15 g、丹參15 g；失眠甚者加煅龍骨30 g、煅牡蠣30 g、合歡花15 g。上述中藥均由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院中藥房提供，并由醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎煮。服法：每天1劑（煎取400 mL中藥湯劑并分裝為2袋），分2次于早晚餐后0.5 h服用，每次各200 mL。療程4周。

1.6 觀察指標(biāo)及療效評價標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]，制定腎陰陽兩虛證評分量表，將主癥、次癥按照嚴(yán)重程度分無、輕度、中度和重度4級，分別計為0、1、2、3分，舌脈不計分。觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。

1.6.2 圍絕經(jīng)期綜合征病情評估 采用更年期綜合征自我評定量表Kupperman評分[9]評價患者更年期綜合征的病情程度，總分為0～51分，分值越高，表示病情越嚴(yán)重。觀察2組患者治療前后Kupperman評分的變化情況。

1.6.3 性激素指標(biāo) 采用全自動化學(xué)發(fā)光法測定血清黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）。觀察2組患者治療前后血清LH、FSH、E2水平的變化情況。

1.6.4 血脂指標(biāo) 采用酶法測定血清總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG），采用直接法測定血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。觀察2組患者治療前后血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平的變化情況。

1.6.5 安全性指標(biāo) 觀察2組患者治療過程中惡心、嘔吐等常見不良反應(yīng)發(fā)生情況及肝功能、腎功能及血、尿常規(guī)等指標(biāo)的變化情況，評價2種治療方案的安全性。

1.7 統(tǒng)計方法采用Stata 16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料使用倍差法比較，滿足正態(tài)性的用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，方差齊采用t檢驗(yàn)，方差不齊采用t’檢驗(yàn)；若不滿足正態(tài)性，用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（Q1，Q3）]描述，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計數(shù)資料用率或構(gòu)成比描述，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者脫落情況和基線資料比較68例患者中，由于患者不能堅持服用中藥或自行服用其他治療藥物的原因，2組各脫落2例，最終納入64例，其中治療組32例，對照組32例。治療組32例患者中，年齡46～55歲，平均年齡（50.00±3.24）歲；病程4～16個月，平均病程（7.34±3.15）個月。對照組32例患者中，年齡45～55歲，平均年齡（49.16±2.90）歲；病程5～14個月，平均病程（8.75±2.88）個月。2組患者的年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對中醫(yī)證候積分的降低作用明顯優(yōu)于對照組，組間差值（積分下降值）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組圍絕經(jīng)期高脂血癥患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of perimenopausalwomen with hyperlipemia before and after treatment（±s，分）

表1 2組圍絕經(jīng)期高脂血癥患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of perimenopausalwomen with hyperlipemia before and after treatment（±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組比較

組別治療組對照組例數(shù)/例32 32治療前15.84±4.00 15.69±3.51治療后9.56±4.10①11.63±3.54①積分下降值6.28±2.02②4.06±1.54

2.3 2組患者治療前后Kupperman積分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的Kupperman積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的Kupperman積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對Kupperman積分的降低作用明顯優(yōu)于對照組，組間差值（積分下降值）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

2.4 2組患者治療前后血清性激素水平比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清LH、FSH、E2水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者血清LH、FSH水平均較治療前明顯降低（P＜0.01），血清E2水平均較治療前明顯升高（P＜0.01），且治療組對血清LH、FSH水平的降低作用及對血清E2水平的升高作用均明顯優(yōu)于對照組，組間差值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

2.5 2組患者治療前后血脂水平比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者血清TC、TG、LDL-C水平均較治療前明顯降低（P＜0.01），血清HDL-C水平均較治療前明顯升高（P＜0.01），且治療組對血清TC、TG、LDL-C水平的降低作用和對血清HDL-C水平的升高作用均明顯優(yōu)于對照組，組間差值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 2組圍絕經(jīng)期高脂血癥患者治療前后Kupperman積分比較Table 2 Comparison of Kupperman scores between the two groups of perimenopausal women with hyperlipemia before and after treatment [M（Q1，Q3），分]

表3 2組圍絕經(jīng)期高脂血癥患者治療前后血清性激素水平比較Table 3 Comparison of serum sex hormone levels between the two groups of perimenopausalwomen with hyperlipemia before and after treatment（±s）

表3 2組圍絕經(jīng)期高脂血癥患者治療前后血清性激素水平比較Table 3 Comparison of serum sex hormone levels between the two groups of perimenopausalwomen with hyperlipemia before and after treatment（±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組比較

組別治療組對照組時間治療前治療后差值治療前治療后差值例數(shù)/例32 32 32 32 LH/（mU·mL-1）31.67±11.81 26.05±10.87①5.62±2.33②30.55±10.87 26.39±8.57①4.17±2.93 FSH/（mU·mL-1）58.41±22.13 36.18±14.66①22.23±8.77③55.46±21.34 39.05±17.10①16.42±6.43 E2/（pg·mL-1）33.49±13.15 40.91±16.61①7.43±3.50②33.79±11.74 39.20±14.08①5.41±2.48

表4 2組圍絕經(jīng)期高脂血癥患者治療前后血脂水平比較Table 4 Comparison of blood lipid levels between the two groups of perimenopausalwomen with hyperlipemia before and after treatment（±s，mmol·L-1）

表4 2組圍絕經(jīng)期高脂血癥患者治療前后血脂水平比較Table 4 Comparison of blood lipid levels between the two groups of perimenopausalwomen with hyperlipemia before and after treatment（±s，mmol·L-1）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組比較

組別治療組對照組時間治療前治療后差值治療前治療后差值例數(shù)/例32 32 32 32 TC 5.33±0.52 3.81±0.53①1.52±0.52③5.62±0.68 4.51±0.45①1.11±0.43 TG 2.25±0.37 1.74±0.26①0.52±0.30②2.21±0.34 1.82±0.31①0.39±0.21 LDL-C 3.61±0.53 2.56±0.38①1.05±0.47③3.62±0.65 2.83±0.51①0.79±0.15 HDL-C 1.21±0.11 1.33±0.11①0.12±0.02③1.15±0.12 1.26±0.13①0.11±0.03

2.6 安全性評價治療過程中，2組患者均未出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，患者的肝腎功能也均無明顯異常變化。

3 討論

《靈樞·五癃津液別篇》中記載：“五谷之津液和合而為膏者”；而《靈樞集注》中云：“中焦之氣，蒸津液化，其精微溢于外則皮肉膏肥，余于內(nèi)則膏脂豐滿”。由此可見，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所論的“血脂”可等同于中國古代“膏脂”的概念，其來源于氣血津液，分布于五臟六腑。中醫(yī)理論認(rèn)為，本病發(fā)病基礎(chǔ)當(dāng)屬腎陰陽兩虛，病位在于腎，與脾密切相關(guān)，為本虛標(biāo)實(shí)之證。腎為水臟，主生長發(fā)育與生殖；脾為土臟，主運(yùn)化水谷津液，脾腎功能協(xié)調(diào)是調(diào)節(jié)津液代謝的重要環(huán)節(jié)，脾腎虛弱則氣血運(yùn)化受阻，久則形成痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物而積聚于脈中，引發(fā)“污血病”，即血脂代謝異常。婦女在“七七”經(jīng)斷之年，天癸竭，下丘腦-垂體-卵巢軸失調(diào)，體內(nèi)雌激素水平下降明顯，而雌激素與糖脂代謝密切相關(guān)，血清學(xué)指標(biāo)可見E2與LDL-C呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C呈正相關(guān)[10-11]。冷玉琳等[12]認(rèn)為，中醫(yī)的“脾氣散精”作用類似于西醫(yī)學(xué)的維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，“腎陽不化”“脾不散精”是代謝性疾病發(fā)病的核心環(huán)節(jié)，使先天腎氣充足，脾氣得健，對治療代謝性疾病具有重要意義。此病因陰陽失調(diào)，沖任失和，臟腑功能異常，使腎陽不溫、脾失健運(yùn)，痰飲積聚，阻遏氣機(jī)，陽氣復(fù)傷，陰邪凝聚，故中醫(yī)治療應(yīng)遵循“益火之源，以消陰翳”之法，用藥以溫補(bǔ)脾腎為基礎(chǔ)，佐以滋陰、化痰、逐瘀為主。

二仙湯是治療腎陰陽失衡的經(jīng)典方劑，臨床用治圍絕經(jīng)期綜合征效果甚佳[13]。當(dāng)歸芍藥散出自《金匱要略》，原方主治“婦人腹中諸疾痛”，現(xiàn)被廣泛用于治療心血管、消化系統(tǒng)等多種疾病，療效顯著[14]。本研究采用二方合用的方案，其中淫羊藿、仙茅溫補(bǔ)腎陽；當(dāng)歸甘溫，養(yǎng)血活血；白術(shù)、茯苓健脾利濕，牡丹皮、赤芍涼血化瘀；山藥、天花粉補(bǔ)脾潤燥；澤瀉化濁降脂。方中諸藥配合使用，“血水同治”，使腎陽得溫，脾氣得健，痰瘀得化。現(xiàn)代藥理研究表明，當(dāng)歸芍藥散具有阿魏酸等多種活性成分，可有效提高卵巢雌激素水平并降低血脂水平，適用于E2分泌不足引起的脂質(zhì)代謝紊亂[15-16]。有研究表明，通過使E2表達(dá)水平降低，F(xiàn)SH、LH表達(dá)水平升高（P＜0.01），可構(gòu)建符合圍絕經(jīng)期綜合征的大鼠模型；對模型大鼠給予二仙湯進(jìn)行干預(yù)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)此方可使Bcl-2基因水平下降，Bax基因水平升高（P＜0.01），并對相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)均有較好的改善作用，證明此方治療圍絕經(jīng)期綜合征的機(jī)制可能是通過抑制體內(nèi)氧化應(yīng)激水平而使卵巢顆粒細(xì)胞凋亡明顯減少[17-18]。

本研究結(jié)果顯示，二仙湯合當(dāng)歸芍藥散加減可有效降低圍絕經(jīng)期高脂血癥患者的中醫(yī)證候積分、Kupperman評分、血清FSH、LH及TC、TG、LDL-C水平，升高血清E2、HDL-C水平（P＜0.05或P＜0.01）；同時，服藥期間2組患者均未出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，肝腎功能等安全性指標(biāo)也均未出現(xiàn)明顯異常，說明此方應(yīng)用于圍絕經(jīng)期綜合征的治療，臨床療效顯著，安全性較高，有利于改善患者預(yù)后。但由于本研究為單中心、小樣本的臨床研究，其研究結(jié)果可能存在一定偏倚，故確切的結(jié)論有待今后開展多中心、大樣本的臨床隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)加以證實(shí)，并進(jìn)一步探討圍絕經(jīng)期血脂異常的機(jī)制。