清熱利咽湯對鼻咽癌放療所致急性口咽黏膜反應(yīng)及免疫功能的影響

陸卓越，王培，張郭瑩，盧佳佳

（江蘇省南通市腫瘤醫(yī)院，江蘇南通 226000）

鼻咽癌為耳鼻喉科常見的惡性腫瘤，臨床常規(guī)療法為放射治療（簡稱放療），是目前臨床上公認的首選治療方法[1]。放療因其放射線的電離破壞作用，可引起多種放射損傷反應(yīng)，如黏膜反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為黏膜潰瘍、充血，嚴重者可出現(xiàn)黏膜壞死，舌體生瘡，患者常出現(xiàn)咽喉腫痛、吞咽困難而不愿進食，給患者帶來極大的生理及心理損害，其中以急性口咽黏膜反應(yīng)最為常見，發(fā)生率高達80%以上[2]。中醫(yī)學(xué)認為，鼻咽癌屬“失榮”“鼻痔”等范疇，其發(fā)病與機體內(nèi)外多種因素有關(guān)，正氣不足或飲食不節(jié)、情志不遂等均可引起臟腑功能失調(diào)，導(dǎo)致氣血瘀滯，進而形成癌腫；而放射治療屬火毒熱邪，火熱之毒易耗傷陰津，陰津耗損日久則致正氣虧損、氣陰兩傷。而清熱利咽湯中的生地黃、牡丹皮、白茅根、天花粉、天冬等具有清熱解毒、養(yǎng)陰生津、利咽通竅等功效，可明顯改善患者急性口咽黏膜損傷程度和唾液腺損傷程度[3-4]?；诖?，本研究進一步探討了清熱利咽湯對鼻咽癌放療患者所致急性口咽黏膜反應(yīng)及免疫功能的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

選取2018年5月至2020年5月江蘇省南通市腫瘤醫(yī)院收治的120例鼻咽癌放療后陰虛內(nèi)熱型患者為研究對象。采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各60例。本研究獲得南通市腫瘤醫(yī)院倫理委員會的審核批準，并且所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準 ①符合鼻咽癌診斷標準[5]，并經(jīng)病理學(xué)確診；②無放療禁忌證；③均接受放療且均為首程治療；④中醫(yī)證型為陰虛內(nèi)熱型，臨床主要表現(xiàn)為咽痛、口干舌燥、五心煩熱、欲飲、舌質(zhì)偏紅、脈細數(shù)[6]；⑤預(yù)估生存期超過6個月；⑥自愿參加本研究并簽署了知情同意書的患者。

1.2.2 排除標準 ①合并鼻咽癌以外的其他原發(fā)性惡性腫瘤的患者；②合并心、腦、肝、腎及造血系統(tǒng)疾病的患者；③合并活動性結(jié)核及其他嚴重的感染性疾病患者；④對本研究所用藥物存在嚴重過敏的患者；⑤伴精神障礙或智力低下的患者；⑥妊娠期及哺乳期婦女；⑦預(yù)估生存期少于6個月的患者；⑧依從性差，未按規(guī)定進行治療的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 放療方案 2組患者均釆取直線加速器6MV-X線照射，應(yīng)用常規(guī)分割放療，1.8～2 Gy/次，每日1次，每周5次，療程為8周。

1.3.2 對照組 單純給予維生素B12治療。用法：維生素B12注射液（輔仁藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20074224）0.5 mg加入至20 mL的0.9%氯化鈉注射液，于放療前、放療后1 h內(nèi)各含服1次，每次0.5 mg。

1.3.3 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合清熱養(yǎng)陰湯治療。方藥組成：麥冬15 g、天冬10 g、生地黃15 g、白花蛇舌草20 g、黃芪20 g、黨參20 g、北沙參20 g、玄參15 g、牡丹皮10 g、天花粉20 g、金銀花15 g、菊花10 g、茯苓10 g、半枝蓮15 g、白芷10 g、桔梗10 g、甘草6 g?？呻S證加減。上述中藥均由南通市腫瘤醫(yī)院中藥房提供。每日1劑，加水500 mL，煎取200 mL，分早晚2次溫服。從放療第1天開始內(nèi)服中藥直至放療結(jié)束為止。

1.4 觀察指標

1.4.1 生活質(zhì)量評估 采用鼻咽癌生存質(zhì)量量表（QOL-NPC）評估患者的生活質(zhì)量，包括生理健康和心理健康兩大領(lǐng)域[7]；分數(shù)越高，說明患者的生活質(zhì)量越好。觀察2組鼻咽癌放療患者治療前后生活質(zhì)量生理健康和心理健康評分的變化情況。

1.4.2 急性放射性口咽黏膜反應(yīng) 急性放射性口咽黏膜反應(yīng)依據(jù)急性放射反應(yīng)評分標準[4]進行評估。急性放射性口咽黏膜損傷程度分級：0級：無變化；1級：口咽黏膜充血或輕度疼痛無需用止痛藥；2級：片狀黏膜炎，漿液滲出性炎癥或中度疼痛需用止痛藥；3級：融合纖維黏膜炎或嚴重疼痛需用麻醉藥；4級：潰瘍，出血或壞死。觀察2組鼻咽癌放療患者治療后的急性放射性口咽黏膜損傷情況。

1.4.3 放射性唾液腺損傷反應(yīng) 放射性唾液腺損傷反應(yīng)依據(jù)放射性唾液腺損傷標準[7]進行評估。放射性唾液腺損傷程度分級：0級：無變化；1級：輕微口干，唾液略微黏稠，味覺可出現(xiàn)輕微改變，如金屬感，上述變化不引起進食行為改變，進食時需增加飲水；2級：中度至重度口干，唾液黏稠，味覺明顯改變；3級：完全口干；4級：急性唾液腺壞死。觀察2組鼻咽癌放療患者治療后的唾液腺損傷程度情況。

1.4.4 唾液分泌功能 于放療前后的9∶00-11∶00（飯后1 h以上）對患者進行唾液流速試驗，分別記錄患者唾液流速和淀粉酶分泌速度[8]。觀察2組鼻咽癌放療患者治療前后唾液流速和淀粉酶分泌速度的變化情況。

1.4.5 細胞免疫功能 取患者放療前后空腹外周靜脈血，經(jīng)離心等處理后，采用流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+和自然殺傷細胞（NK）水平，并計算CD4+/CD8+值[9]。觀察2組鼻咽癌放療患者治療前后細胞免疫功能的變化情況。

1.5 統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較

觀察組60例患者中，男36例，女24例；年齡48～68歲，平均（55.78±5.96）歲；病程3～10個月，平均（3.32±0.48）個月；臨床分期（按中國鼻咽癌分期2017版[10]）：N0期14例，N1期12例，N2期21例，N3期13例。對照組60例患者中，男34例，女26例；年齡51～69歲，平均（57.83±5.48）歲；病程2～9個月，平均（3.22±0.24）個月；臨床分期：N0期13例，N1期12例，N2期20例，N3期15例。2組患者的性別、年齡、病程、臨床分期等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療后急性放射性口咽黏膜損傷程度比較

表1結(jié)果顯示：治療8周后，觀察組患者的急性放射性口咽黏膜損傷程度較對照組明顯減輕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組鼻咽癌放療患者治療后急性放射性口咽黏膜損傷程度比較Table 1 Comparison of the degree of acute radioactive oropharyngealmucosalinjury between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngealcarcinoma patients after treatment [例（%）]

2.3 2組患者治療后放射性唾液腺損傷程度比較

表2結(jié)果顯示：治療8周后，觀察組患者的放射性唾液腺損傷程度較對照組明顯減輕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

2.4 2組患者治療前后唾液流速和淀粉酶分泌速度比較

表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的唾液流速和淀粉酶分泌速度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的唾液流速和淀粉酶分泌速度均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組患者的唾液流速和淀粉酶分泌速度均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

2.5 2組患者治療前后細胞免疫功能比較

表4～表6結(jié)果顯示：治療前，2組患者的T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK水平較治療前升高（P＜0.01），CD8+水平較治療前降低（P＜0.01），而對照組患者僅T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+水平較治療前升高（P＜0.05或P＜0.01），CD8+、CD4+/CD8+及NK水平均較治療前降低（P＜0.01）；組間比較，觀察組患者的T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK水平明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 2組鼻咽癌放療患者治療后放射性唾液腺損傷程度比較Table 2 Comparison of the degree of radioactive salivary gland injury between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngealcarcinoma patients after treatment [例（%）]

表3 2組鼻咽癌放療患者治療前后唾液流速和淀粉酶分泌速度比較Table 3 Comparison of saliva flow rate and amylase secretion rate between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngeal carcinoma patients before and after treatment（±s）

表3 2組鼻咽癌放療患者治療前后唾液流速和淀粉酶分泌速度比較Table 3 Comparison of saliva flow rate and amylase secretion rate between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngeal carcinoma patients before and after treatment（±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)/例60 60唾液流速/（mL·10 min-1）治療前0.75±0.08 0.74±0.10 0.605 0.546治療后0.35±0.05①0.16±0.08①②15.600 0.001 t值32.843 35.082 P值0.001 0.001淀粉酶分泌速度/（U×103·min-1）治療前249.55±33.54 237.98±31.96 1.934 0.055治療后112.27±21.54①75.64±8.21①②12.309 0.001 t值26.677 38.108 P值0.001 0.001

表4 2組鼻咽癌放療患者治療前后T淋巴細胞CD3+、CD4+水平比較Table 4 Comparison of CD3+and CD4+levels between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngeal carcinoma patients before and after treatment（±s）

表4 2組鼻咽癌放療患者治療前后T淋巴細胞CD3+、CD4+水平比較Table 4 Comparison of CD3+and CD4+levels between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngeal carcinoma patients before and after treatment（±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)/例60 60 CD3+/%治療前56.47±5.14 55.97±4.98 0.541 0.589治療后58.91±5.27①65.87±5.41②③7.138 0.001 t值2.536 10.429 P值0.013 0.001 CD4+/%治療前35.68±4.14 37.14±4.98 1.746 0.083治療后38.64±5.13②43.22±4.98②③4.962 0.001 t值3.478 6.687 P值0.001 0.001

表5 2組鼻咽癌放療患者治療前后T淋巴細胞CD8+、CD4+/CD8+水平比較Table 5 Comparison of CD8+and CD4+/CD8+levels between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngealcarcinoma patients before and after treatment（±s）

表5 2組鼻咽癌放療患者治療前后T淋巴細胞CD8+、CD4+/CD8+水平比較Table 5 Comparison of CD8+and CD4+/CD8+levels between the two groups of post-radiotherapy nasopharyngealcarcinoma patients before and after treatment（±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)/例60 60 CD8+/%治療前25.78±1.47 25.61±1.26 1.080 0.282治療后24.44±1.23①20.98±1.14①②15.981 0.001 t值5.415 21.107 P值0.001 0.001 CD4+/CD8+治療前1.52±0.24 1.51±0.22 1.746 0.083治療后1.49±0.18①1.78±0.21①②8.122 0.002 t值3.478 6.877 P值0.001 0.001

表6 2組鼻咽癌放療患者治療前后自然殺傷細胞（NK）水平比較Table 6 Comparison of natural killer（NK）levelbetween the two groups of post-radiotherapy nasopharyngeal carcinoma patients before and after treatment（±s）

表6 2組鼻咽癌放療患者治療前后自然殺傷細胞（NK）水平比較Table 6 Comparison of natural killer（NK）levelbetween the two groups of post-radiotherapy nasopharyngeal carcinoma patients before and after treatment（±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)/例54 54治療前30.75±4.11 30.56±4.25 0.249 0.804治療后28.14±3.98①35.74±4.12①②10.277 0.001 t值3.534 6.779 P值0.001 0.001

2.6 2組患者治療前后生活質(zhì)量生理健康及心理健康評分比較

表7結(jié)果顯示：治療前，2組患者生活質(zhì)量生理健康、心理健康評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的生活質(zhì)量生理健康、心理健康評分均較治療前明顯提高（P＜0.01），且觀察組患者的生活質(zhì)量生理健康、心理健康評分均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表7 2組鼻咽癌放療患者治療前后生活質(zhì)量生理健康及心理健康評分比較Table 7 Comparison of physiologicalhealth scores and mentalhealth scores of quality of life in the two groups of post-radiotherapy nasopharyngealcarcinoma patients before and after treatment（±s，分）

表7 2組鼻咽癌放療患者治療前后生活質(zhì)量生理健康及心理健康評分比較Table 7 Comparison of physiologicalhealth scores and mentalhealth scores of quality of life in the two groups of post-radiotherapy nasopharyngealcarcinoma patients before and after treatment（±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)/例60 60生理健康治療前62.45±4.23 62.78±3.98 1.963 0.052治療后71.32±4.14①78.41±4.04①②9.494 0.001 t值11.608 21.348 P值0.001 0.001心理健康治療前37.43±4.11 38.89±4.55 1.844 0.068治療后45.39±4.59①53.47±4.89①②9.332 0.001 t值10.007 16.908 P值0.001 0.001

3 討論

急性口咽黏膜反應(yīng)是鼻咽癌放療過程中最常見的并發(fā)癥，一般于放療20～30 Gy時出現(xiàn)，且放射劑量的大小，決定了黏膜損傷程度的輕重[11]。臨床多采用放療結(jié)合補充維生素治療，但其放療后，會使毛細血管損傷，出現(xiàn)局部循環(huán)障礙，黏膜水腫、充血，唾液腺受損，導(dǎo)致唾液分泌障礙[12]。其次，腫瘤患者的各器官功能低下，免疫力下降，口腔黏膜病變。中醫(yī)學(xué)認為，鼻咽癌屬“失榮”“鼻淵”“鼻痔”等范疇，發(fā)病機制與機體內(nèi)外多種因素有關(guān)，正氣不足或飲食不節(jié)、情志不遂均可引起臟腑功能失調(diào)，導(dǎo)致氣血瘀滯，進而形成癌腫；而中醫(yī)認為放射治療屬火毒熱邪，火熱之毒易耗傷陰津，引起陰津耗損，久之則導(dǎo)致正氣虧損、氣陰兩傷。熱毒壅堵經(jīng)脈可致血瘀，血瘀痰結(jié)可致喉痹，故鼻咽癌患者放療后常出現(xiàn)口干、咽喉腫痛、吞咽困難。因此，臨床上當(dāng)以清熱解毒、養(yǎng)陰生津、利咽通竅為治療法則。

本研究中的清熱利咽湯由麥冬、天冬、茯苓、生地黃、白花蛇舌草、黃芪、黨參、北沙參、玄參、牡丹皮、天花粉、金銀花、菊花、半枝蓮、白芷、桔梗、甘草等中藥組成，具有清熱解毒、養(yǎng)陰生津、利咽通竅之功效，用于治療鼻咽癌放療后的陰虛內(nèi)熱型患者，療效確切[4]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[13-15]表明，清熱利咽湯中麥冬、天冬可提高網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬細胞的功能；同時，麥冬具有促進機體免疫力和增強抗炎的作用，并能誘導(dǎo)腫瘤細胞自噬而發(fā)揮抗腫瘤作用；生地黃可增強淋巴細胞的增殖能力與殺傷細胞的活力，生地黃含有的梓醇成分屬于一種耐熱DNA聚合酶抑制劑，能有效抑制惡性腫瘤的病情發(fā)展；玄參具有抗炎、促進免疫功能恢復(fù)及抗腫瘤的作用；白花蛇舌草水提物對鼻咽癌細胞有一定放療增敏作用；茯苓多糖能通過促進機體免疫力提高活化淋巴細胞、自然殺傷細胞、巨噬細胞，逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療8周后，觀察組在急性放射性口咽黏膜損傷程度上較對照組明顯減輕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。因清熱利咽湯中的桔梗、白芷、甘草作用于機體后可達利咽通竅功效，故觀察組患者治療后的口咽黏膜損傷程度要明顯輕于對照組。在放射性唾液腺損傷反應(yīng)上，觀察組患者的放射性唾液腺損傷程度較對照組明顯減輕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。因清熱利咽湯中的金銀花、菊花、白花蛇舌草、半枝蓮具有清熱解毒功效，麥冬、天冬、北沙參、天花粉、生地黃具有養(yǎng)陰生津功效，故觀察組患者治療后唾液腺損傷程度要明顯輕于對照組。

鼻咽癌患者在放療后常出現(xiàn)急性口咽黏膜反應(yīng)，其發(fā)生率可高達80%以上[2]，因放射線的電離破壞作用，臨床表現(xiàn)為黏膜潰瘍、充血水腫，甚至黏膜壞死、舌體生瘡，患者常出現(xiàn)吞咽困難、咽喉腫痛而不愿進食、免疫力降低。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，2組患者的生活質(zhì)量生理健康、心理健康評分均較治療前明顯提高（P＜0.01），且觀察組患者的生活質(zhì)量生理健康、心理健康評分均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。因清熱利咽湯中的黨參、黃芪可健脾益氣、增強機體免疫功能，提高患者生活質(zhì)量，故觀察組患者治療后的生活質(zhì)量生理健康、心理健康評分明顯高于對照組。

鼻咽癌患者T淋巴細胞免疫功能狀態(tài)與其預(yù)后有密切的關(guān)系[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及自然殺傷細胞（NK）水平較治療前升高（P＜0.01），CD8+水平較治療前降低（P＜0.01），而對照組患者僅T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+水平較治療前升高（P＜0.05或P＜0.01），CD8+、CD4+/CD8+及NK水平均較治療前降低（P＜0.01）；組間比較，觀察組患者的T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK水平明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。表明鼻咽癌放療患者經(jīng)維生素B12聯(lián)合清熱利咽湯治療后，可有效增強患者的機體免疫力。

綜上所述，鼻咽癌放療患者經(jīng)維生素B12聯(lián)合清熱利咽湯治療后，可有效減輕患者的急性口咽黏膜反應(yīng)和放射性唾液腺的損傷，增強患者的機體免疫力，緩解放療后帶來的放射反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。