大黃涼血湯在晚期肺癌咯血患者中的臨床治療效果及對凝血因子的影響研究

許斌，李文婷，陶承志，王羽超

（1.南京市胸科醫(yī)院，南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，江蘇南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇南京 210029）

肺癌是常見惡性腫瘤疾病，多發(fā)于男性。有調(diào)查研究[1]指出，男性肺癌發(fā)病率以及死亡率在惡性腫瘤中位居第1位。還有調(diào)查研究[2]指出，根據(jù)2015年我國統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示有430萬新發(fā)惡性腫瘤患者，其中73.3萬患者是晚期肺癌咯血患者；2015年我國因惡性腫瘤死亡的患者超過219萬，其中61萬患者是晚期肺癌咯血患者。肺癌有小細(xì)胞癌以及非小細(xì)胞癌兩種類型，其中最常見的是非小細(xì)胞癌。因肺癌患者早期無明顯癥狀，所以多數(shù)患者確診時已經(jīng)處于中晚期，錯失了最佳手術(shù)時期[3]。因此，這一類晚期肺癌咯血患者主要通過化療控制疾病發(fā)展，延長患者的生存時間。從化療情況看，鉑類藥物+第三代化療藥物屬于國際公認(rèn)的晚期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[4]。多西他賽屬于美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的肺癌的一線、二線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，也是多年來僅有的一個二線藥物[5]。既往臨床單一應(yīng)用多西他賽治療肺癌，但療效并不理想。順鉑是鉑類藥物中應(yīng)用價值較高的一種化療藥物。有研究指出，隨著中醫(yī)藥在晚期肺癌咯血患者治療中的應(yīng)用，大黃涼血湯表現(xiàn)出較好的療效與安全性。因此，本研究選取2017年6月到2020年6月期間我院收治的80例晚期肺癌咯血患者作為研究對象，探討大黃涼血湯在晚期肺癌咯血患者中的臨床治療效果及對凝血因子的影響?，F(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2017年6月到2020年6月南京市胸科醫(yī)院呼吸科收治的80例晚期肺癌咯血患者作為研究對象，并基于雙色球分組法將80例晚期肺癌咯血患者隨機(jī)分為研究組和對照組，每組各40例患者。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所選患者均滿足《CSCO原發(fā)性肺癌診療指南（2016版）》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)病理學(xué)確診為晚期肺癌咳血；②年齡≥18歲；③功能狀態(tài)評分（PS）≤1分；④預(yù)計生存時間≥3個月；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②預(yù)計生存時間＜3個月的患者；③對本研究所用藥物過敏的患者；④存在嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者；⑤存在免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病的患者；⑥合并其他惡性腫瘤的患者；⑦無法配合研究的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 采用含鉑方案治療，對腺癌化療以培美曲塞+順鉑為主，對鱗癌化療以紫杉醇脂質(zhì)體或多西他賽或白蛋白紫杉醇+順鉑為主。培美曲塞、紫杉醇脂質(zhì)體、多西他賽、白蛋白紫杉醇等按照75 mg·m-2·次-1劑量靜脈注射給藥，每周用藥1次，3周為1個療程，連續(xù)用藥3個療程。順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040813）按0.75 mg/次、每天2次的頻率給藥，3周為1個療程，連續(xù)用藥3個療程。并于4個月后評估臨床治療效果。

1.3.2 研究組 在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合大黃涼血湯治療：①化療方案同對照組。②中藥治療。大黃涼血湯的方藥組成：大黃6 g、炙甘草8 g、太子參10 g、白術(shù)10 g、茯苓10 g、黃芪12 g、浙貝母15 g、桔梗6 g、生薏苡仁20 g。上述中藥均由南京市胸科醫(yī)院中藥房提供。每天1劑，常規(guī)煎取200 mL，分早晚2次服用，持續(xù)用藥4個月后評估臨床治療效果。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 炎性因子指標(biāo)檢測 抽取患者空腹靜脈血5 mL置于10 mL無菌的離心管中，離心處理后應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）對降鈣素原（PCT）和C反應(yīng)蛋白（CRP）水平進(jìn)行檢測。觀察2組患者治療前后PCT、CRP等炎性因子水平的變化情況。

1.4.2 藥物毒副作用發(fā)生情況 毒副作用包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常、骨髓抑制等。由醫(yī)護(hù)人員統(tǒng)計2組患者化療期間的毒副作用發(fā)生情況。

1.4.3 腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)檢測 腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)包括癌胚抗原（CEA）、骨膠素（CY211）、糖類抗原125（CA125）。于治療前后分別抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，并以2 000 r/min的速度進(jìn)行離心分離，獲取上層血清，采用ELISA法進(jìn)行檢測。觀察2組患者治療前后CEA、CY211、CA125等腫瘤標(biāo)志物水平的變化情況。

1.4.4 凝血因子指標(biāo)檢測 應(yīng)用全自動血凝儀（型號：Sysmex）對血小板計數(shù)（PLT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）水平進(jìn)行檢測。觀察2組患者治療前后PLT、PT、APTT水平的變化情況。

1.5 統(tǒng)計方法應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較研究組40例患者中，男20例，女20例；年齡范圍40～85歲，平均（67.85±7.54）歲；患病時間2～13個月，平均（7.72±4.57）個月；其中，腺癌21例，鱗癌19例；臨床分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期21例。對照組40例患者中，男18例，女22例；年齡范圍40～85歲，平均（66.86±6.36）歲；患病時間3～13個月，平均（7.99±4.64）個月；其中，腺癌23例，鱗癌17例；臨床分期：Ⅲ期18例，Ⅳ期22例。2組患者的性別、年齡、病程、病理類型、臨床分期等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后炎性因子水平比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的PCT、CRP等炎性因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的PCT、CRP等炎性因子水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且研究組的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組晚期肺癌咯血患者治療前后炎性因子水平比較Table 1 Comparison of the levels of inflammatory factors in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer before and after treatment（±s）

表1 2組晚期肺癌咯血患者治療前后炎性因子水平比較Table 1 Comparison of the levels of inflammatory factors in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer before and after treatment（±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別研究組對照組t值P值例數(shù)/例40 40 PCT/（ng·mL-1）治療前7.32±2.63 7.44±2.27 1.576＞0.05治療后2.31±1.69①②5.23±1.85①14.328＜0.05 CRP/（mg·L-1）治療前22.44±2.35 22.18±2.46 1.532＞0.05治療后12.53±2.22①②16.25±2.68①13.867＜0.05

2.3 2組患者的藥物毒副作用發(fā)生情況比較表2結(jié)果顯示：研究組患者的白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常和骨髓抑制等藥物毒副作用發(fā)生情況均明顯少于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 2組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的CEA、CY211、CA125等腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的CEA、CY211、CA125等腫瘤標(biāo)志物水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且研究組的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 2組患者治療前后凝血因子水平比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的PLT、PT、APTT等凝血因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的PLT水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），PT、APTT水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且研究組對PLT水平的升高作用及對PT、APTT水平的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組晚期肺癌咯血患者藥物毒副作用發(fā)生情況比較Table 2 Comparison of the incidence of drug toxic and side effects in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer [例（%）]

表3 2組晚期肺癌咯血患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較Table 3 Comparison of tumor marker levels in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer before and after treatment（±s）

表3 2組晚期肺癌咯血患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較Table 3 Comparison of tumor marker levels in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer before and after treatment（±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別研究組對照組t值P值例數(shù)/例40 40 CEA/（ng·mL-1）治療前58.12±5.39 58.25±5.48 0.119 0.54治療后11.05±2.95①②21.34±3.46①5.443 0.01 CY211/（ng·mL-1）治療前20.20±2.31 20.27±2.35 0.498 0.56治療后9.67±1.42①②13.87±2.01①8.476 0.01 CA125/（U·mL-1）治療前97.04±8.97 97.10±9.01 0.237 0.69治療后36.54±4.32①②51.87±6.17①6.376 0.01

表4 2組晚期肺癌咯血患者治療前后凝血因子水平比較Table 4 Comparison of coagulation factor levels in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer before and after treatment（±s）

表4 2組晚期肺癌咯血患者治療前后凝血因子水平比較Table 4 Comparison of coagulation factor levels in the two groups of hemoptysis patients with advanced lung cancer before and after treatment（±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組研究組t值P值例數(shù)/例40 40 PLT/（×109·L-1）治療前51.74±14.32 51.94±14.66 0.854＞0.05治療后69.55±26.53①95.37±29.42①②13.962＜0.05 PT/s治療前18.23±1.35 18.35±1.27 1.857＞0.05治療后15.22±0.64①13.43±0.58①②13.754＜0.05 APTT/s治療前42.38±2.53 42.14±2.65 0.895＞0.05治療后38.88±1.74①33.75±1.22①②15.238＜0.05

3 討論

肺癌是臨床最常見的腫瘤類型，有調(diào)查研究指出，非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率比小細(xì)胞肺癌發(fā)病率高出4～5倍。導(dǎo)致肺癌的發(fā)生因素很多，其中吸煙是導(dǎo)致肺癌發(fā)病的主要原因[7]。從治療方案可以看出，對于早、中期非小細(xì)胞肺癌，臨床多通過手術(shù)切除腫瘤病灶達(dá)到治療目的。在實際治療過程中，可能會給予一段時間的放化療，通過綜合療法進(jìn)一步提高臨床治療效果，加強對腫瘤病灶的控制，延緩患者的病情發(fā)展，延長患者的生存時間[8]。

臨床治療晚期肺癌咯血時，多采用以化療為主的聯(lián)合治療方案。晚期肺癌咳血患者采用含鉑化療方案治療有效，已經(jīng)被多種研究證實。臨床有研究[9]指出，含鉑兩藥聯(lián)合化療方案的臨床治療效果與用藥后生存率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單一用藥化療治療，但是兩藥同時應(yīng)用的基礎(chǔ)上增加第三種化療藥物，并不能有效改善臨床治療效果，無法進(jìn)一步提高患者的臨床治療有效率及病情控制率，也無法有效延長患者的生存時間。因此，不建議在含鉑兩藥聯(lián)合應(yīng)用基礎(chǔ)上增加第三種化療藥物治療。順鉑屬于第一代金屬鉑類絡(luò)合物，也是一種細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物，具有較廣的抗瘤譜，并且可對厭氧細(xì)胞發(fā)揮理想的殺傷作用，同時還有放療增敏效果。順鉑分子中存在的中心鉑原子其實就是藥物發(fā)揮抗腫瘤貢獻(xiàn)的關(guān)鍵部分，鉑原子可通過與DNA的有效交聯(lián)，繼而有效抑制DNA的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制，促使DNA鏈有效斷裂，從而抑制細(xì)胞有絲分裂的過程。再者，中心鉑原子還可通過和蛋白質(zhì)進(jìn)行交聯(lián)，有效抑制DNA復(fù)制，繼而抑制腫瘤細(xì)胞的生長與增殖。多西他賽屬于紫杉醇類抗腫瘤藥，可與人體微管蛋白進(jìn)行有效結(jié)合，促使微管蛋白逐漸轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定微管，并利用抑制人體微管中的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)影響微管束的產(chǎn)生與微管的固定功能，繼而抑制人體腫瘤細(xì)胞有絲分裂，最后達(dá)到抗腫瘤的目的。但是，從藥理作用可以看出，多西他賽雖然屬于紫杉醇類藥物，但與紫杉醇比較，這種抗腫瘤藥物的藥物毒性明顯更低，藥物效果明顯更優(yōu)，藥用價值明顯更高[10]。

隨著臨床研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在改善化療治療晚期肺癌咳血患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量方面具有較好的應(yīng)用效果，能夠延緩腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移，對于延長患者的存活時間具有重要影響[11]。中醫(yī)學(xué)中雖無晚期肺癌咯血的病名，但可將其歸屬于“肺積”“虛勞”的范疇。中醫(yī)理論認(rèn)為，該病的發(fā)生與正氣虧虛和外邪入侵有關(guān)，加之受六淫邪氣、飲食不潔等因素的影響，導(dǎo)致腑臟功能失調(diào)，引起肺失宣降、氣血瘀滯[12]?！吨T病源候論》中記載：“陰陽不和，腑臟虛弱，受于風(fēng)邪，搏于臟腑之氣所為也?！币虼?，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為采取滋陰補腎、解毒化瘀的原則治療能夠達(dá)到較好的療效。

本研究的研究組所用的大黃涼血湯中，以大黃、牡丹皮為方中之君藥，具有清熱解毒、祛瘀攻積、瀉火涼血之功效；甘草性平味甘，具有清熱解毒、補腎益氣的功效；太子參性平味苦，具有補益肝脾、益氣活血生津的功效；白術(shù)性溫味甘，具有健脾益氣、利水化痰的功效；茯苓性平味甘，具有利水滲濕、健脾和胃的功效；黃芪性溫味甘，具有益氣固表、收斂生肌的功效；浙貝母性寒味苦，具有清熱解毒、化痰散結(jié)的功效；生薏苡仁為方中佐藥，能輔助君臣扶正氣、清熱解毒、健脾排膿。桔梗為方中使藥，歸肺經(jīng)，能夠在引藥歸經(jīng)的同時祛痰排膿。諸藥合用，能夠達(dá)到平衡陰陽、調(diào)和營衛(wèi)、解毒散結(jié)的功效[13]。相關(guān)臨床研究也表明，大黃涼血湯的組成藥物可有效治療晚期肺癌咳血患者[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者的降鈣素原（PCT）和C反應(yīng)蛋白（CRP）等炎性因子水平均明顯低于對照組，而白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常和骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果表明，晚期肺癌咳血與炎性反應(yīng)具有明顯相關(guān)性，炎性反應(yīng)會進(jìn)一步加重患者出血。對患者進(jìn)行大黃涼血湯治療，能夠明顯降低PCT和CRP水平，對應(yīng)激過程和機(jī)體炎性反應(yīng)具有較好改善作用，同時有利于降低不良反應(yīng)，提高治療安全性，降低治療風(fēng)險，改善患者預(yù)后。

通過凝血功能檢測可對患者出血癥狀進(jìn)行有效監(jiān)控，并可進(jìn)一步評價患者的臨床治療效果。本研究結(jié)果顯示，研究組活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）水平明顯低于對照組，血小板計數(shù)（PLT）明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。本研究結(jié)果表明，大黃涼血湯治療有利于改善患者凝血功能，降低出血發(fā)生率，進(jìn)而有利于患者病情恢復(fù)和生活質(zhì)量提升，與陳小凱等[15]通過分析名中醫(yī)王昌俊治療肺癌用藥規(guī)律所得出的結(jié)論相一致。

此外，本研究結(jié)果顯示，研究組治療后的癌胚抗原（CEA）、骨膠素（CY211）、糖類抗原125（CA125）等腫瘤標(biāo)志物水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。CEA為人胚胎特異性抗原，CY211為上皮細(xì)胞支架蛋白，是臨床輔助確診肺癌的腫瘤標(biāo)志物，其動態(tài)變化和惡性腫瘤的臨床治療效果、病情進(jìn)展以及病灶轉(zhuǎn)移存在密切關(guān)系。結(jié)果表明，大黃涼血湯治療有利于改善晚期肺癌咳血患者的腫瘤標(biāo)志物水平。

綜上所述，大黃涼血湯治療晚期肺癌咳血，可有效改善患者凝血功能，降低炎性因子水平，維持正常生命體征，同時可降低不良反應(yīng)發(fā)生率，改善患者預(yù)后，具有較高的臨床應(yīng)用價值。