通腑醒神膠囊治療腦出血臨床療效的回顧性分析

杜雅明，李惠平，郭建文，王立新，盧鴻基

（1.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，廣東省中醫(yī)院神經(jīng)重癥科，廣東廣州 510120）

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是指非外傷性腦實質內的出血，占所有卒中患者的25%左右，其發(fā)病兇險、死亡率高，給患者的健康乃至生命帶來嚴重的威脅，也給社會和家庭帶來沉重的負擔[1-2]。卒中相關性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）是卒中患者常見的嚴重并發(fā)癥之一，發(fā)病率為7%～38%，可延長患者的住院時間，增加患者的致殘率和死亡率[3-4]。臨床上，痰熱證是SAP患者主要的中醫(yī)證型[5]，且痰熱易積聚腸間，出現(xiàn)大便秘結等腑實癥狀。通腑醒神膠囊是廣東省中醫(yī)院根據(jù)多年臨床經(jīng)驗研制而成，由番瀉葉、虎杖、人工牛黃等中藥組成，具有通腑醒神、化痰瀉濁、減輕腦水腫、改善微循環(huán)等作用，可有效提高卒中后并發(fā)SAP的治療效果[6-8]。近年來，廣東省中醫(yī)院使用通腑醒神膠囊治療腦出血患者療效確切，現(xiàn)將回顧性分析結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組采用回顧性分析方法，收集2019年5月至2020年5月期間在廣東省中醫(yī)院腦病中心住院治療的急性腦出血患者，共320例。根據(jù)有無使用通腑醒神膠囊，將320例患者分為通腑組166例和對照組154例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準（1）腦出血診斷標準：參照中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組制定的《中國腦出血診治指南（2019）》[9]。①急性起病；②局灶神經(jīng)功能缺損癥狀，常伴有頭痛、嘔吐、血壓升高及不同程度意識障礙；③頭顱電子計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）檢查顯示出血灶；④排除非血管性腦部病因。（2）SAP診斷標準：參照《卒中相關性肺炎診治中國專家共識（2019更新版）》[10]。①無明顯其他原因出現(xiàn)的發(fā)熱（體溫≥38℃）。②白細胞數(shù)減少（≤4×109/L）或白細胞數(shù)增多（≥10×109/L）。③年齡≥70歲的老年患者，無明顯其他明確原因出現(xiàn)意識狀態(tài)的改變，并且至少符合下列標準中任意2項：a.新出現(xiàn)的膿痰，或24 h內出現(xiàn)痰液性狀改變，或呼吸道分泌物增加，或需吸痰次數(shù)增加；b.新出現(xiàn)或加重的咳嗽或呼吸困難或呼吸急促（呼吸頻率＞25次/min）；c.肺部聽診發(fā)現(xiàn)啰音或爆裂音或支氣管呼吸音；d.出現(xiàn)氣體交換障礙表現(xiàn)，如低氧血癥（氧分壓/吸氧濃度≤300），需氧量增加；e.肺部影像學檢查應至少滿足下列表現(xiàn)中的1項：新出現(xiàn)或進展性的浸潤影、實變影或磨玻璃影（既往無心肺基礎疾病患者，單次胸部影像檢查具有上述表現(xiàn)中任意1項即可）。

1.2.2 納入標準 ①于2019年5月至2020年5月期間在廣東省中醫(yī)院腦病中心住院治療；②年齡≥18歲；③符合上述腦出血診斷標準；④發(fā)病時間≤7 d，處于急性期；⑤臨床資料完整的患者。

1.2.3 排除標準 ①24 h內出院或死亡的患者；②合并有肝、腎及血液系統(tǒng)等嚴重原發(fā)疾病的患者；③由腦外傷、腦腫瘤、腦動靜脈畸形等引起的腦出血患者；④發(fā)病時間＞7 d的患者；⑤臨床資料不完整，可能影響療效統(tǒng)計的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 參照《中國腦出血診治指南（2019）》[9]，給予常規(guī)西藥治療，如控制血糖、降壓、脫水、抗感染及維持水、電解質和酸堿平衡等。

1.3.2 通腑組 在對照組常規(guī)西藥治療基礎上給予通腑醒神膠囊治療。用法：通腑醒神膠囊（為本院制劑，由番瀉葉、虎杖、人工牛黃等中藥組成，具有通腑醒神、化痰瀉濁等功效），口服，每次3粒，每日3次，連續(xù)治療7 d，若大便＞3次/d則停用。

1.4 觀察指標①出院后的轉歸（死亡或好轉）。②出院時功能預后：運用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評分[11]進行評估，其中，0分為無任何癥狀；1分為無明顯殘疾；2分為輕度殘疾；3分為中度殘疾；4分為中重度殘疾；5分為嚴重殘疾；6分為死亡。③SAP的發(fā)生率、嚴重程度及病死率，其中，SAP的嚴重程度使用臨床肺部感染評分（clinical pulmonary infection score，CPIS）[12]進行評估。

1.5 統(tǒng)計方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計數(shù)資料使用頻數(shù)和百分比（%）表示，組間比較用χ2檢驗或確切概率法。計量資料使用夏皮羅-威爾克檢驗（Shapiro-Wilk檢驗）進行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布的連續(xù)變量用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗進行分析；非正態(tài)分布的連續(xù)變量用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25-P75）]表示，組間比較采用曼-惠特尼秩和檢驗（Mann-WhitneyU檢驗）進行分析。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較對照組154例患者中，男97例，女57例；平均年齡（61±16）歲；格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分為12.0（6.0-15.0）分，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）神經(jīng)功能缺損評分為11.5（2.0-35.0）分；出血量為14.6（4.8-38.0）mL。通腑組166例患者中，男116例，女50例；平均年齡（64±15）歲；GCS評分為13.0（9.0-15.0）分，NIHSS評分為11.0（4.0-20.0）分；出血量為15.0（7.0-33.7）mL。2組患者的性別、年齡、個人史、既往史和病情嚴重程度等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。結果見表1和表2。

表1 2組急性腦出血患者基線資料（計量資料）比較Table 1 Comparison of baseline data（measurement data）between the two groups of patients with ICH[±s或M（P25-P75）]

表1 2組急性腦出血患者基線資料（計量資料）比較Table 1 Comparison of baseline data（measurement data）between the two groups of patients with ICH[±s或M（P25-P75）]

組別對照組通腑組P值例數(shù)/例154 166年齡/歲61±16 64±15 0.081病情嚴重程度NIHSS評分/分11.5（2.0-35.0）11.0（4.0-20.0）0.674 GCS評分/分12.0（6.0-15.0）13.0（9.0-15.0）0.235出血量/mL 14.6（4.80-38.0）15.0（7.0-33.7）0.490

表2 2組急性腦出血患者基線資料（計數(shù)資料）比較Table 2 Comparison of baseline data（enumeration data）between the two groups of patients with ICH [例（%）]

2.2 2組患者病死率比較表3結果顯示：治療后，通腑組的病死率為9.0%（15/166），對照組為18.8%（29/154），組間比較，通腑組的病死率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組急性腦出血患者病死率比較Table 3 Comparison of the mortality between the two groups of patients with ICH [例（%）]

2.3 2組患者出院時功能預后比較表4結果顯示：治療后，通腑組的良好預后率（mRS評分≤2分）為39.8%（66/166），對照組為29.2%（45/154），組間比較，通腑組出院時的良好預后率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 2組急性腦出血患者出院時功能預后比較Table 4 Comparison of functionalprognosis at discharge between the two groups of patients with ICH [例（%）]

2.4 2組患者SAP發(fā)生率、嚴重程度及病死率比較

2.4.1 2組患者SAP發(fā)生率比較 表5結果顯示：治療后，通腑組的SAP發(fā)生率為36.7%（61/166），對照組為42.2%（65/154），組間比較，通腑組的SAP發(fā)生率略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表5 2組急性腦出血患者卒中相關肺炎（SAP）發(fā)生率比較Table 5 Comparison of the incidence of stroke-associated pneumonia（SAP）between the two groups of patients with ICH [例（%）]

2.4.2 2組患者SAP嚴重程度及病死率比較 表6結果顯示：治療后，通腑組患者的SAP病死率為9.8%（6/61），對照組為27.7%（18/65），組間比較，通腑組患者的SAP病死率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。通腑組SAP患者的CPIS為6.0（4.5-7.0）分，對照組為6.0（5.0-7.5）分，組間比較（曼-惠特尼秩和檢驗），通腑組SAP患者的CPIS低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表6 2組急性腦出血患者卒中相關肺炎（SAP）嚴重程度及病死率比較Table 6 Comparison of the severity and mortality of stroke-associated pneumonia（SAP）between the two groups of patients with ICH [M（P25-P75）]

3 討論

中醫(yī)認為，腦出血屬于“中風”范疇，其病性多屬本虛標實。肝腎陰虛、氣血虧虛為本，風、火、痰、氣、瘀等病理因素為標，兩者互相影響，互相作用，最終導致臟腑功能失調，氣血逆亂，脈絡閉阻或血溢脈外而發(fā)為中風。出血性中風急性期多以標實為主，以風證、火熱證、痰證最為多見[13]。臨床研究[14-15]表明，近50%的中風患者急性期會出現(xiàn)痰熱腑實證，多在中風后2～3 d更為顯著。“痰熱腑實”病機學說最早見于金元時期，由于中風發(fā)生后，氣機升降失調，濁氣不降，痰濁阻于中焦，導致糟粕蓄積而成腑實，或因中風急性期火熱之邪亢盛，灼傷津液，導致痰火互結，胃腸燥熱而成腑實。腑氣不通，中焦氣機不暢，濁邪上擾神明，可進一步導致中風病情加重。此外，肺與大腸通過經(jīng)絡的相互絡屬互為表里關系，既在生理上相互聯(lián)系，又在病理上相互影響。大腸傳導失職，濁氣內停，循經(jīng)上擾于肺，則出現(xiàn)喘、咳等癥狀；肺失肅降，腑氣不通，則影響大腸傳導功能而出現(xiàn)大便秘結等癥狀。有關腦-腸軸、腦-腸-肺軸等中醫(yī)理論對中風急性期治療具有非常重要的指導作用?，F(xiàn)代醫(yī)學研究[16]證明，大腦與胃腸道之間通過神經(jīng)、體液、免疫等途徑聯(lián)系形成雙向調節(jié)系統(tǒng)腦-腸軸，腸道內的微生物是腦、腸互動關系的重要物質。正常情況下，腸道菌群處于動態(tài)平衡狀態(tài)，可避免細菌的侵害，維持宿主的健康。急性腦出血后，腦-腸軸功能紊亂，導致腸道菌群失調、免疫功能低下，大量毒素通過外周血液進入腦組織，加重腦損傷。腸道菌群失調還可導致細菌易位感染，通過肺-腸軸多種信號通路，削弱肺對外界病原菌的免疫力，增加卒中相關性肺炎（SAP）風險[17]。因此，調整腸道功能，通過腦-腸-肺軸通路調節(jié)全身免疫及炎癥反應，在腦出血和SAP的治療中至關重要。

通腑醒神膠囊主要包括番瀉葉、虎杖、人工牛黃、天竺黃、瓜蔞仁等中藥成分。方中以番瀉葉通腑瀉下，虎杖活血化瘀、化痰解毒，與番瀉葉共為君藥，二者合用以增強通腑之效；人工牛黃、天竺黃共為臣藥，具有熄風化痰、開竅醒神的作用；瓜蔞仁潤肺化痰、潤腸通便。諸藥合用，可迅速清瀉痰瘀之邪，糾正氣血逆亂，使氣血得以重新輸布，絡脈得通，濁邪得降，則蒙蔽清竅之邪得以清除，從而達到通腑瀉濁、化痰醒神之功效。

本研究結果表明，在常規(guī)西藥治療基礎上配合使用通腑醒神膠囊，可使腦出血病死率由18.8%降至9.0%（P＜0.05），出院時的良好預后率由29.2%升至39.8%（P＜0.05）；亞組分析，治療后SAP發(fā)病率由42.2%降至36.7%，死于SAP者從27.7%降至9.8%，且通腑組的臨床肺部感染評分（CPIS）低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。我們認為通腑醒神膠囊降低腦出血死亡率的機制可能是：（1）通腑醒神膠囊具有化痰醒神、通腑瀉濁等作用，可通過糾正腦-腸軸、腦-腸-肺軸通路紊亂，降低SAP死亡率及嚴重程度，從而降低腦出血死亡率。（2）通腑醒神膠囊具有減輕腦水腫、改善微循環(huán)等作用，可通過改善患者神經(jīng)功能，降低腦出血死亡率。

綜上所述，對于腦出血患者，在常規(guī)西藥治療基礎上加用通腑醒神膠囊，可以顯著降低死亡率，改善患者預后，并且能夠降低SAP患者死亡率及嚴重程度。但由于本研究為單中心的回顧性研究，存在一定的局限性，故確切的結論有待多中心、大樣本的隨機對照試驗加以證實。