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    高效液相色譜法分析頭孢噻肟鈉雜質(zhì)研究

    2022-06-08 03:09:48趙丹聶飛賈全任峰孫玉雙
    化工與醫(yī)藥工程 2022年1期
    關(guān)鍵詞:頭孢噻肟鈉液相色譜儀頭孢

    趙丹,聶飛,賈全,任峰,孫玉雙

    (華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司,河北 石家莊 052165)

    頭孢噻肟鈉作為第3 代頭孢菌素,與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑結(jié)合可以抵抗耐藥菌發(fā)揮藥效,對(duì)多數(shù)革蘭氏陰性及陽(yáng)性菌有較好的抗菌作用[1-2],但由于其在臨床上常引發(fā)過(guò)敏性休克反應(yīng),嚴(yán)重影響患者生命安全[3]。為了解決藥品安全問(wèn)題,必須對(duì)潛在的雜質(zhì)進(jìn)行研究。

    頭孢噻肟鈉無(wú)菌原料藥的雜質(zhì)主要包括三類:有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑[4]。有機(jī)雜質(zhì)產(chǎn)生于生產(chǎn)和儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程中,主要包括起始物料、中間產(chǎn)物、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物、試劑、配位體和催化劑等;頭孢噻肟鈉以7-ACA 和AE 活性酯為主要起始原料,經(jīng)過(guò)合成反應(yīng)得到頭孢噻肟酸,頭孢噻肟酸經(jīng)成鹽反應(yīng)、除菌過(guò)濾、霧化干燥[5]等工藝過(guò)程后得到頭孢噻肟鈉原料藥。

    當(dāng)產(chǎn)品發(fā)生關(guān)鍵變更時(shí),應(yīng)對(duì)產(chǎn)品重新進(jìn)行雜質(zhì)研究,考察改變工藝路線或者關(guān)鍵工藝參數(shù);工藝中引入新的溶媒、溶劑、物料或者關(guān)鍵設(shè)備的變更等導(dǎo)致雜質(zhì)的變化,并對(duì)雜質(zhì)檔案進(jìn)行更新。當(dāng)產(chǎn)品發(fā)生重大變更時(shí),根據(jù)變更評(píng)估的結(jié)果,決定是否需要重新進(jìn)行雜質(zhì)研究。當(dāng)產(chǎn)品未發(fā)生上述涉及的變更時(shí),每年對(duì)雜質(zhì)檔案進(jìn)行再評(píng)估,評(píng)估時(shí)至少需要連續(xù)三批樣品的雜質(zhì)分析數(shù)據(jù)[6]。結(jié)合中國(guó)藥典[7]、歐洲藥典[8]、趙霞等[9]、姚蕾等[10]、王春玲[11]等方法,本文主要對(duì)頭孢噻肟鈉產(chǎn)品的起始原料AE 活性酯可能引入的雜質(zhì)情況進(jìn)行分析研究。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 試劑與儀器

    試劑:頭孢噻肟鈉原料藥(自制,批號(hào)1907001、1907002、1907003)。AE 活性酯(山東金城醫(yī)藥化工有限公司,批號(hào)31031197001)、頭孢噻肟對(duì)照品(批號(hào)BE181005,含量93.3%)、頭孢噻肟峰鑒別(批號(hào)Y0000506-2)、甲醇為色譜純、乙腈為色譜純,水為實(shí)驗(yàn)室自制純化水,試劑均為分析純。

    儀器:Waterse 2695 高效液相色譜儀(配2489型紫外檢測(cè)器)、Agilent1260 高效液相色譜儀、電子分析天平(梅特勒XS105DU,梅特勒XP)、pH 值計(jì)(梅特勒FE20)。

    1.2 潛在雜質(zhì)分析

    本文對(duì)頭孢噻肟鈉產(chǎn)品的起始原料AE 活性酯可能引入的雜質(zhì)情況進(jìn)行理論分析,根據(jù)AE 活性酯生產(chǎn)流程情況(見(jiàn)圖1),列出可能存在的潛在雜質(zhì)(見(jiàn)表1)。

    表1 起始物料AE 活性酯中可能存在的潛在雜質(zhì)Tab.1 Potential impurities that may exist in AE active ester of starting materia

    圖1 AE 活性酯生產(chǎn)流程圖Fig.1 AE active ester production flow chart

    1.3 檢驗(yàn)方法

    1.3.1 AE 活性酯有關(guān)物質(zhì)的檢驗(yàn)

    (1)色譜條件

    色譜柱:島津VP-ODS 150 mm×4.6×5 um(或其等效的同等類型色譜柱);檢測(cè)波長(zhǎng):UV,263 nm;進(jìn)樣量:20 μl;流速:1.0 mL/min。

    (2)溶液配制

    溶液A:稱取磷酸二氫鉀4.73 g,磷酸氫二鉀1.87 g,溶于1 000 mL 純化水中,調(diào)pH 值=5.0(±0.05),過(guò)濾,脫氣。

    溶液B:稱取2.0 g 四庚基溴化銨溶于600 mL乙腈中。

    流動(dòng)相:溶液A 至溶液B(V/V=400∶600),混勻,脫氣15 min。

    (3)系統(tǒng)適用性

    氨噻肟酸(雜質(zhì)AT)相對(duì)保留時(shí)間為0.60,巰基苯駢噻唑(雜質(zhì)M)相對(duì)保留時(shí)間約為0.76,二硫化二苯并噻唑(雜質(zhì)DM)相對(duì)保留時(shí)間為5.6,主峰與相鄰峰間分離度應(yīng)大于1.5。

    (4)測(cè)定過(guò)程

    對(duì)照品溶液:精密稱定AE 活性酯對(duì)照品(頭孢曲松雜質(zhì)D)約10 mg,置10 mL 量瓶中,加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度,搖勻,馬上進(jìn)樣分析。

    供試品溶液:精密稱定供試品約15 mg,置50 mL 量瓶中,加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度,搖勻,迅速進(jìn)樣分析。

    取供試品溶液20 μl 注入液相色譜儀,平行進(jìn)樣兩次,記錄色譜圖;按面積歸一化法以峰面積計(jì)算供試品中AE 活性酯純度以及雜質(zhì)AT、雜質(zhì)DM、雜質(zhì)M 的含量。

    1.3.2 頭孢噻肟鈉有關(guān)物質(zhì)的檢驗(yàn)

    (1)色譜條件

    色譜柱:C18 3.9 mm×150 mm,5.0 μm;流速:1.0 mL/min ;檢測(cè)波長(zhǎng):UV 235 nm;進(jìn)樣體積:10 μl。

    (2)溶液配制

    稀鹽酸溶液:稱取鹽酸20 g 至100 mL 純化水中,搖勻。稀氫氧化鈉溶液:稱取氫氧化鈉8.5 g 至100 mL 純化水中,搖勻。

    0.2M 磷酸二氫鉀溶液:稱取磷酸二氫鉀27.22 g至1 000.0 mL 純化水中,溶解,搖勻。0.2M 氫氧化鈉溶液:稱取氫氧化鈉8.4 g,加入除去二氧化碳的純化水1 000.0 mL,溶解,搖勻。

    pH 值為6.6 緩沖溶液:量取250.0 mL 0.2M 磷酸二氫鉀溶液,89.0 mL 0.2M 氫氧化鈉溶液,加純化水稀釋至1 000.0 mL,搖勻。

    溶液A:流動(dòng)相B-流動(dòng)相A(14∶86)。

    流動(dòng)相A:取7.1 g 磷酸氫二鈉至1 000 mL 量瓶中,加水溶解并稀釋至刻度,用磷酸調(diào)節(jié)pH 值至6.25。流動(dòng)相B:甲醇。

    (3)梯度洗脫程序

    梯度洗脫程序中相關(guān)數(shù)值如表2所示。

    表2 梯度洗脫程序Tab.2 Gradient elution program

    (4)系統(tǒng)適用性試驗(yàn):

    取10 μl 對(duì)照溶液(c)注入液相色譜儀,記錄色譜圖,頭孢噻肟峰與雜質(zhì)E 的分離度不得低于3.5,主峰的對(duì)稱因子不得大于2.0。

    (5)測(cè)定過(guò)程

    供試品溶液:取供試品40.0 mg,精密稱定,置50.0 mL 容量瓶中,用溶液A 溶解并稀釋至刻度,搖勻。對(duì)照溶液(a):取8.0 mg 頭孢噻肟酸對(duì)照品,精密稱定,置10 mL 量瓶中,用溶液A 溶解并稀釋至刻度,搖勻。

    對(duì)照溶液(b):量取1.0 mL 供試品溶液,置100.0 mL 的量瓶中,用溶液A 定容至刻度,搖勻。對(duì)照溶液(c):量取1.0 mL 稀鹽酸溶液,4.0 mL 供試品溶液,在40 ℃水浴中加熱2 h。再加入5.0 mL pH 值為6.6 的緩沖溶液,1.0 mL 的稀氫氧化鈉溶液,混勻。

    對(duì)照溶液(d):稱取頭孢噻肟峰鑒別對(duì)照品(含有雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)E 和雜質(zhì)F)約4 mg,加溶液A 溶解稀釋至5 mL,搖勻。

    取對(duì)照溶液(d)10 μl 注入液相色譜儀,記錄色譜圖。主峰的保留時(shí)間約為13 min,雜質(zhì)B 的相對(duì)保留時(shí)間約為0.3,雜質(zhì)A 的相對(duì)保留時(shí)間約為0.5,雜質(zhì)E 的相對(duì)保留時(shí)間約為0.6,雜質(zhì)C 的相對(duì)保留時(shí)間約為1.9,雜質(zhì)D 的相對(duì)保留時(shí)間約為2.3,雜質(zhì)F的相對(duì)保留時(shí)間約為2.4,雜質(zhì)G 的相對(duì)保留時(shí)間約為3.1。取供試品溶液、對(duì)照溶液(b)各10 μl 注入液相色譜儀,記錄色譜圖。按主成分的自身對(duì)照法計(jì)算供試品中各雜質(zhì)含量。供試品溶液色譜圖中任何小于對(duì)照溶液(b)主峰峰面積0.03 倍的峰可忽略不計(jì)。

    2 結(jié)果

    2.1 AE 活性酯中雜質(zhì)追蹤

    通過(guò)1.3.1 節(jié)有關(guān)物質(zhì)試驗(yàn)方法,頭孢噻肟鈉連續(xù)三批樣品進(jìn)行檢測(cè),分別對(duì)特定雜質(zhì)氨噻肟酸(AT)、二硫化二苯并噻唑(DM)、巰基苯駢噻唑(M)進(jìn)行定位測(cè)定,結(jié)合雜質(zhì)定位情況分析雜質(zhì)轉(zhuǎn)移情況。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)色譜圖見(jiàn)圖2~4。由表3可知,起始物料AE 活性酯中各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均符合限度要求。

    圖2 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)分離度溶液Fig.2 System suitability test resolution solution

    圖3 AE 活性酯雜質(zhì)定位溶液Fig.3 AE active ester impurity locating solution

    圖4 AE 活性酯供試品溶液Fig.4 AE active ester test solution

    表3 起始物料AE 活性酯雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果Tab.3 Test results of active ester impurities in starting material AE

    2.2 頭孢噻肟鈉中雜質(zhì)追蹤

    通過(guò)1.3.2 節(jié)有關(guān)物質(zhì)試驗(yàn)方法,取AE 活性酯、頭孢噻肟鈉連續(xù)三批樣品進(jìn)行檢測(cè),結(jié)合雜質(zhì)定位情況分析雜質(zhì)轉(zhuǎn)移情況。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)色譜圖見(jiàn)圖5~6。

    圖5 頭孢噻肟峰鑒別溶液Fig.5 Cefotaxime peak identification solution

    圖6 頭孢噻肟鈉供試品溶液Fig.6 Cefotaxime sodium test solution

    由表4可知,頭孢噻肟鈉中檢出AE 活性酯所攜帶的AT 雜質(zhì),檢測(cè)結(jié)果為0.23%,小于AE 活性酯中雜質(zhì)AT 的限度0.3%。檢出AE 活性酯殘留量是0.02%,殘留量很小可忽略。雜質(zhì)M 雖未檢出,但頭孢噻肟鈉有單獨(dú)的檢測(cè)M 的方法,所以雜質(zhì)M 殘留可控。雜質(zhì)DM 在AE 活性酯原料及成品中均未檢出。

    表4 起始物料AE 活性酯雜質(zhì)夾帶到成品頭孢噻肟鈉中的殘留檢測(cè)結(jié)果Tab.4 Test results of AE active ester impurity residue of starting materia

    由表5可知起始物料AE 活性酯所攜帶的AT雜質(zhì)在頭孢噻肟鈉有關(guān)的系統(tǒng)里被檢出,殘留量為0.02%,AE 活性酯殘留量為0.04%,均小于頭孢噻肟鈉未知單雜限度標(biāo)準(zhǔn)0.05%。

    表5 頭孢噻肟鈉中雜質(zhì)追蹤檢測(cè)結(jié)果Tab.5 Trace detection results of impurities in Cefotaxime Sodium

    3 討論

    本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,此次雜質(zhì)分析數(shù)據(jù)滿足雜質(zhì)考察初期設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)要求,AE 活性酯中雜質(zhì)AT 雖被檢出0.02%,但是遠(yuǎn)低于有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。二硫化二苯并噻唑(DM)是AE 活性酯合成起始物料,在AE 活性酯系統(tǒng)中和頭孢噻肟鈉系統(tǒng)中均未被檢出。頭孢噻肟鈉系統(tǒng)中檢出了AE 活性酯0.04%,低于未知單雜限度(0.05%),日常檢驗(yàn)用頭孢噻肟鈉有關(guān)物質(zhì)系統(tǒng)可以控制AE 活性酯殘留量。

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