壯醫(yī)立體綜合療法治療類風濕關(guān)節(jié)炎的多中心隨機對照研究*

龐宇舟，張青槐，尚昱志，唐秀松，劉輝華，吳金玉，謝學光，郭 禮，陳延強，陳甲秀，周 偉

(1.廣西中醫(yī)藥大學，南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，南寧 530023；3.玉林市中醫(yī)醫(yī)院，廣西 玉林 537000；4.貴港市人民醫(yī)院，廣西 貴港 537100)

類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性自身性免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為對稱性多滑膜病變，常常累及多個關(guān)節(jié)并伴有關(guān)節(jié)外病變[1]。目前，RA患病率在世界范圍內(nèi)平均約為0.5%～1.0%，我國患病率約為0.32～0.36%[2]。RA病程在5～10年的患者致殘率為60%，30年的患者致殘率為90%，病程與致殘率呈正相關(guān)，已成為嚴重影響人類健康的主要疾患之一[3]。目前臨床上RA治療多以傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥和改善病情的抗風濕藥為主，但長期服用易出現(xiàn)肝腎功能損害等毒副作用[4，5]。因此，醫(yī)學界一直在探尋一種安全、高效的RA治療方案。

包括民族醫(yī)在內(nèi)的中醫(yī)對于RA這一難治性慢性疾病常采用多種療法聯(lián)合治療(多聯(lián)治療)，并有相關(guān)臨床報道民族醫(yī)藥多聯(lián)合治療RA的臨床療效高于西醫(yī)常規(guī)治療[6]。壯醫(yī)稱RA為“滾克”，屬于“發(fā)旺”范疇，認為該病多由于感受邪毒、正氣虛弱等引起，病機實質(zhì)是“網(wǎng)絡阻滯致痹”[7，8]。鑒于此，全國老中醫(yī)藥專家、廣西名中醫(yī)龐宇舟教授根據(jù)壯醫(yī)對RA的認識，在前期研究基礎上提出了治療RA的壯醫(yī)立體綜合療法。該療法包含內(nèi)服壯藥龍鉆通痹顆粒、外用壯醫(yī)熱敏探穴針刺療法以及服用壯醫(yī)發(fā)旺食療方三方面[9，10]，其中壯藥龍鉆通痹方是其臨床治療“發(fā)旺”的陰證驗方。壯醫(yī)熱敏探穴針刺療法是龐宇舟借鑒中醫(yī)腧穴熱敏化技術(shù)結(jié)合壯醫(yī)針刺法形成的壯醫(yī)治療“發(fā)旺”的外治療法，壯醫(yī)發(fā)旺食療方是課題組通過在壯族民間田野調(diào)查獲得的RA輔助食療方。前期研究表明，壯醫(yī)熱敏探穴針刺療法聯(lián)合壯藥龍鉆通痹方治療RA療效較佳[11]。為系統(tǒng)評價壯醫(yī)立體綜合療法治療RA的療效和安全性，在組長單位廣西中醫(yī)藥大學牽頭指導下，在廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、玉林市中醫(yī)醫(yī)院、貴港市人民醫(yī)院開展了多中心的臨床研究，現(xiàn)報告如下。本研究通過廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(批號倫審2018-06-002)，并于中國臨床試驗注冊中心完成注冊(注冊號ChiCTR 1900021368)。

1 對象

1.1 一般資料

選取2018年6月至2020年12月廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院診治的RA患者90例、玉林市中醫(yī)醫(yī)院診治RA的患者70例、貴港市人民醫(yī)院診治的RA患者40例共200例RA患者，采用分層區(qū)組隨機、單盲、陽性藥平行對照的研究方法，按照1∶1比例分為治療組與對照組，對照組100例給予常規(guī)西藥治療，治療組100例在對照組治療的基礎上給予壯醫(yī)立體綜合療法治療。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性(見表1)。

表1 一般資料比較

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷標準參照2010美國風濕病學會(ACR)和歐洲抗風濕聯(lián)盟(EULAR)共同推出的RA分類標準[12]。壯醫(yī)滾克陰證診斷標準參照《國家重點建設?？?壯醫(yī)風濕病科的診斷標準》[7]。

1.3 納入標準

符合西醫(yī)RA分類標準且符合壯醫(yī)滾克陰證診斷標準；年齡≥18歲且≤65歲；初治病人或停服DMARDs藥物3個月以上的患者，或規(guī)律服用其他DMARDs藥物3個月以上但效果不佳的患者；自愿入組本課題研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

近期準備生育或處于妊娠及哺乳期婦女；合并有嚴重的心血管、肺部、肝臟、腎臟、胃腸道、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病及精神病患者；或重疊其他風濕病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、嚴重的膝骨關(guān)節(jié)炎等患者。

1.5 剔除標準

納入后未按規(guī)定接受治療、檢查資料不全等影響療效判定的受試者。

1.6 終止標準

受試者出現(xiàn)不宜繼續(xù)進行研究的情況，包括病情加重、懷孕或嚴重不良事件等;受試者自動要求退出或由于失蹤、死亡等導致失訪的受試者。

2 方法

2.1 治療方案

對照組給予西藥甲氨蝶呤片(2.5 mg/片，通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H2202267，生產(chǎn)批號181002)口服，每周1次，每次10 mg；對照組并予來氟米特片(10 mg/片，蘇州長征一欣凱制藥有限公司，國藥準字H20000550，生產(chǎn)批號181101)口服，每日1次，每次10 mg。

治療組在對照組治療基礎上給予壯醫(yī)立體綜合療法治療：①壯藥龍鉆通痹顆粒(15 g/袋，桂藥制備字M20190003000，生產(chǎn)批號20180508)，口服每日2次，每次1袋；②壯醫(yī)熱敏探穴針刺療法，隔日治療1次；③壯醫(yī)發(fā)旺食療方(含烏梢蛇15 g，靈芝15 g，黃花倒水蓮15 g等)，服用方法：將壯醫(yī)發(fā)旺食療方1袋與烏雞半只(約500 g)及清水、鹽適量，文火慢燉2 h，喝湯食肉每周2次。其中壯醫(yī)熱敏探穴針刺療法的操作方法：在熱敏探穴前，先溫和灸患者臍環(huán)穴20 min以調(diào)動、激發(fā)患者體內(nèi)正氣，更利于探查熱敏穴。然后遵循壯醫(yī)取穴經(jīng)驗“寒手熱背腫在梅，痿肌痛沿麻絡央”及“循道路取穴”“近部取穴”主要原則，對病變關(guān)節(jié)進行探穴，將所有的熱敏腧穴探查出來后進行壯醫(yī)針刺治療，留針30 min，2組均連續(xù)治療8周。

2.2 療效指標

主要療效指標為實驗室指標、相關(guān)癥狀和體征、中醫(yī)證候評分、健康評估問卷(health assessment questionnaire，HAQ)評分、28個關(guān)節(jié)疾病活動度評分(disease activity score on 28 joints,DAS28)，于患者治療前后進行指標記錄。

2.2.1 實驗室指標 檢測2組患者的類風濕因子(rheumatoid factor,RF)、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)。

2.2.2 相關(guān)癥狀和體征 包括關(guān)節(jié)晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(tender joint count,TJC)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(swollen joint count,SJC)(計算雙側(cè)近端指間、掌指、腕、肘、肩、膝關(guān)節(jié)，計28個關(guān)節(jié))。

2.2.3 壯醫(yī)證候評分 參照《壯醫(yī)滾克陰證證候評分表》[9]，主癥關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、屈伸不利、晨僵依據(jù)嚴重程度分別計0、2、4、6分，兼癥關(guān)節(jié)作冷、惡風寒、肢體困重依據(jù)嚴重程度分別計0、1、2、3分，舌暗紅，苔薄白，舌下脈絡粗脹、色青紫計2分，脈弦緊計2分，目診白睛(鞏膜)龍脈(血管)脈絡邊界混濁，模糊不清計2分，其余舌相、脈相、目診征計0分，各項評分累加所得分為壯醫(yī)證候評分。

2.2.4 HAQ評分 HAQ是評價RA患者身體功能的經(jīng)典量表，根據(jù)穿衣和梳理、起身、進食、行走、個人衛(wèi)生、觸物、握物、活動8個類別的20個特定功能的易難程度分別對應0、1、2、3分，將各項得分累加得分為HAQ評分，HAQ評分越高表明身體功能越差[13]。

2.2.5 DAS28 參照歐洲抗風濕病聯(lián)盟推薦的DAS28評分[14]：DAS28=[0.56×TJC + 0.28×SJC + 0.7× In (ESR)]+ 0.014×患者對疾病的總體評價(Patient global assessment,PGA)，PGA為讓病人基于100 mm視覺尺對疾病活動度進行評價的數(shù)值。

2.3 療效評定

根據(jù)《壯醫(yī)滾克陰證證候評分表》[9]評分結(jié)果，采用積分法判定，并用尼莫地平法(計算公式：療效指數(shù)(例數(shù))=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%)計算療效指數(shù)(見表2)。

表2 臨床療效判定標準

2.4 安全性指標及評價

分別于治療開始前、完成4周治療時、治療8周后，檢測2組患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能指標。全程記錄患者治療期間可能出現(xiàn)的嘔吐、腹痛等不良反應，包括不良反應出現(xiàn)時間、癥狀、體征、程度、持續(xù)時間、實驗室檢查指標、處理方法、用藥與經(jīng)過、結(jié)果等。通過對比2組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能異常及不良反應出現(xiàn)的例數(shù)，對治療的安全性進行評價。

2.5 統(tǒng)計學方法

3 結(jié)果

3.1 2組實驗指標ESR、CRP、RF水平比較

治療前，2組患者ESR、CRP、RF組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組ESR、CRP、RF均較治療前明顯降低(P<0.01)，且治療后ESR、CRP、RF 2組組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表3)。

表3 對照組和治療組血清ESR、CRP、RF水平比較

3.2 2組相關(guān)癥狀和體征比較

治療前，2組患者TJC、SJC、晨僵時間組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組TJC、SJC、晨僵時間均較治療前明顯降低(P<0.01)，且治療后TJC、SJC、晨僵時間2組組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表4)。

表4 對照組和治療組TJC、SJC晨僵時間比較

3.3 2組壯醫(yī)證候評分、HAQ評分、DAS28評分比較

治療前，2組患者HAQ、DAS28、壯醫(yī)證候評分組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組患者HAQ、DAS28、壯醫(yī)證候評分均較治療前明顯降低(P<0.01)，且治療后2組組間HAQ、DAS28、壯醫(yī)證候評分比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表5)。

表5 對照組和治療組HAQ、DAS28、中醫(yī)證候評分比較

3.4 2組療效比較

治療后，治療組患者總有效率(94%)顯著高于對照組(81%)，組間比較差異有統(tǒng)計意義(P<0.05)(見表6)。

表6 對照組和治療組臨床療效比較 [例(%)]

3.5 安全性比較

2組患者在入組觀察期間，均未出現(xiàn)嚴重感染、腎功能衰竭等嚴重不良反應。治療組出現(xiàn)輕度惡心、腹痛等胃腸道不良反應12例，給予奧美拉唑等護胃對癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)，未影響治療。對照組出現(xiàn)輕度惡心、腹痛等胃腸道不良反應15例，給予奧美拉唑等護胃對癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)；出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶輕度升高5例(正常值2倍以內(nèi))，給予復方甘草酸苷等護肝處理，2周后復查指標恢復正常；出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐、血紅蛋白及白細胞偏低8例，給予奧美拉唑、葉酸等處理后癥狀好轉(zhuǎn)，2周后復查指標恢復至正常；對照組共出現(xiàn)不良反應28例，給予及時處理后不良反應得到改善，均未影響治療。

治療組不良反應發(fā)生率12.00%，小于對照組28.00%，經(jīng)卡方檢驗差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(詳見表7)。

表7 對照組和治療組安全性指標比較 [例(%)]

4 討論

RA作為一種病因不明確的高致殘性慢性免疫性疾病，被稱為“不死的癌癥”，西醫(yī)治療主要以甲氨蝶呤、來氟米特等改善病情，抗風濕藥為改善病情減少致殘[15]。其中研究表明，甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療RA的療效較肯定，故本研究選擇甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特的治療方案作為對照用藥[16]。壯醫(yī)認為，RA的發(fā)病為邪毒(包括風毒、濕毒、寒毒等)，乘人體正氣虛弱侵襲、阻滯人體龍路、火路，使天地人三氣不能同步而致病[7，8]。本研究通過對壯醫(yī)治療RA的方法篩選與整合，依據(jù)壯醫(yī)病機中既有內(nèi)在正氣虛弱又有外在邪毒侵襲、道路阻滯的特點，提出了以內(nèi)服壯藥龍鉆通痹顆粒扶助正氣、外祛邪氣，以壯醫(yī)熱敏探穴針刺療法調(diào)氣、疏通“三道兩路”，以壯醫(yī)發(fā)旺食療方內(nèi)調(diào)臟腑、扶助正氣的壯醫(yī)立體綜合療法，綜合了藥攻、針調(diào)、食養(yǎng)于一體，針對體內(nèi)體外不同層面，形成“立體”治療之勢，共奏扶助正氣、通路祛邪、恢復天人地三氣同步運行之功[9]。

壯醫(yī)立體綜合療法所用到3種壯醫(yī)療法均有著扎實的前期研究基礎。內(nèi)服的壯藥龍鉆通痹顆粒由飛龍掌血、八角楓、兩面針、大鉆、九龍?zhí)?、青風藤等優(yōu)質(zhì)壯藥組成。研究表明，飛龍掌血含有香豆素、生物堿、萜類、醇類、黃酮等多種化學成分。國內(nèi)外研究表明，飛龍掌血具有抗炎鎮(zhèn)痛、止血凝血、抗菌、抗氧化等藥理作用，是鎮(zhèn)痛的良藥[17]。八角楓是一種含有多種酚苷類化合物的一種藥物。該藥物的藥理學研究表明，其具有消炎鎮(zhèn)痛的作用，在八角楓與RA的研究中發(fā)現(xiàn)，八角楓中的水楊酸成分能夠有效地抑制IL-1β誘導RA成纖維樣滑膜細胞(RA-FLS)中基質(zhì)金屬蛋白酶-1,-3的表達，而發(fā)揮抗炎止痛作用[18]。兩面針、大鉆、九龍?zhí)佟⑶囡L藤等藥理學研究發(fā)現(xiàn)，均具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗腫瘤等不同作用[19-22]，其中兩面針是一種臨床應用廣泛的壯藥，常用來治療風寒濕痹、筋骨疼痛、跌打骨折等疾病[19]。青風藤治療RA的研究已有大量報道，青風藤可能是通過調(diào)節(jié)蛋白激酶B1(AKT1)、腫瘤蛋白p53(TP53)、硫氧還蛋白(TXN)等靶點，發(fā)揮抑制炎癥反應、調(diào)節(jié)免疫功能及調(diào)控細胞凋亡等作用，以發(fā)揮治療RA的功效[23，24]。課題組前期臨床觀察表明，壯藥龍鉆通痹方在臨床治療RA有較好的治療效果[25，26]。目前，壯藥龍鉆通痹方不僅開展了大量的治療RA藥效機制、藥理毒理研究[27-31]，而且進行了有效性評價和療效評估[32，33]，并加工提取形成了壯藥龍鉆通痹方顆粒，成為該院院內(nèi)制劑并獲得民族醫(yī)藥制劑備案，這些都為本研究奠定了良好的基礎。同時，在壯醫(yī)立體綜合療法中外用的壯醫(yī)熱敏探穴針刺療法是在腧穴熱敏化技術(shù)的啟發(fā)下,以壯醫(yī)理論為指導，結(jié)合壯醫(yī)對穴位的認識和針灸選穴規(guī)律進行探穴,以確定治療取穴的一種壯醫(yī)針刺療法[34]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中記載：“藥之不及,針之不到，必須灸之。”針刺具有調(diào)動元氣和通經(jīng)脈的功效，而艾灸具有激發(fā)正氣、祛寒散邪、除濕通痹等功效[35]。臨床研究表明，壯醫(yī)熱敏探穴針刺療法可改善患者的RA關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵和血液中各種炎癥因子的水平，是一種安全有效的外治療法[36，37]。食療是壯醫(yī)立體綜合療法的重要組成部分。《素問·臟氣法時論》記載：“五谷為養(yǎng)，五果為助，五畜為益，五菜為充，氣味合而服之，以補精益氣。[38]”孫思邈的《千金要方·食治》曰：“夫為醫(yī)者，當須先洞曉病源，知其所犯，以食治之，食療不愈，然后命藥”[39]，說明食療在治病、康復及保健中具有重要的作用。在廣西壯族飲食文化的影響下，桂派國醫(yī)大師班秀文在食療方面有著深厚的造詣，認為食療應“因病制宜、因人制宜、因地制宜”，方能達到治病的效果[40]。嶺南中醫(yī)腫瘤學術(shù)流派國醫(yī)大師周岱翰非常重視食物療法，認為食療法能健脾補虛，顧護“胃氣”，與祛邪療法合用有事半功倍的效果[41]。八桂龐氏毒病學術(shù)流派創(chuàng)始人、壯醫(yī)立體綜合療法提出者龐宇舟教授在壯醫(yī)領(lǐng)域亦有著深刻的研究，善于運用壯藥治病防病，認為食療是治病的關(guān)鍵途徑之一。本研究所運用到壯醫(yī)的發(fā)旺食療包，不僅包括藥食兩用的藥材，而且運用到烏雞肉等血肉有情之品，使得補益更為強勁，更能輔助藥物發(fā)揮治療作用。在該食療方中，包含了靈芝、黃花倒水蓮、薏苡仁等藥食兩用的藥材，其中靈芝自古以來就被認為是一種食療圣藥，食用能夠延年不老?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》對其有著這樣的描述：紫芝味甘溫，主耳聾，利關(guān)節(jié)，保神益精，堅筋骨，好顏色，久服輕身不老延年[42]。且研究表明，靈芝富含多糖多肽類，這類肽類蛋白質(zhì)能夠通過抑制RA的滑膜成纖維細胞增殖而發(fā)揮治療作用[43]。

綜上所述，本研究通過多中心、大樣本、隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)相較于單純的西藥治療，壯醫(yī)立體綜合療法能夠顯著改善RA患者的RF、CRP、ESR水平，顯著降低晨僵時間、TJC和SJC，同時能夠改善HAQ、DAS28和壯醫(yī)證候評分狀況，進而提高患者身體健康水平，臨床有效率高達94%，不良反應發(fā)生率低，值得在臨床上推廣應用。