302例類風濕關(guān)節(jié)炎患者中醫(yī)體質(zhì)分布及IL-17的表達*

王 濤，王 鋼，王 佳，魏 勇，田杰祥，楊 芳，王麗琴，劉海龍

(1.甘肅中醫(yī)藥大學，蘭州 730020；2.甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，蘭州 730020)

類風濕關(guān)節(jié)炎 (rheumatoid arthritis，RA)是以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)并累及全身多個系統(tǒng)的慢性、全身性自身免疫性疾病，在我國的患病率為0.32%～0.36%[1]。流行病學調(diào)查顯示，不同區(qū)域的RA發(fā)病率存在一定差異，RA患者的家族患病率高于普通人群[2]。其臨床表現(xiàn)不盡相同，有些患者在短期內(nèi)就出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，而有些患者發(fā)病數(shù)年仍未出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形；大多數(shù)患者關(guān)節(jié)病變后出現(xiàn)系統(tǒng)損害，而有些患者以系統(tǒng)損害為主，關(guān)節(jié)病變較輕。研究RA患者體質(zhì)的分布規(guī)律，有利于進一步解釋這些問題[3]。本文擬通過對302例RA患者體質(zhì)特點的分析，明確RA患者體質(zhì)分布規(guī)律，探討RA患者常見中醫(yī)體質(zhì)類型與白細胞介素(interleukin，IL-17)的表達、疾病活動度及臨床特點之間的關(guān)系。

1 資料

1.1 樣本選擇

病例均來源于甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院風濕骨病科門診及住院部的患者，研究時間為2017年1月至 2019年12月。

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫(yī)體質(zhì)分類標準 采用中華中醫(yī)藥學會2009年頒布的《中醫(yī)體質(zhì)分類判定標準》[4]。

1.2.2 類風濕關(guān)節(jié)炎診斷標準 參照美國風濕病學會年會1987年的分類標準[5]。類風濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]，該原則將RA分為濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、腎氣虛寒證、肝腎陰虛證、瘀血痹阻證5個證型。

1.2.3 RA病情活動性判斷標準 采用DAS 28計分作為標準，RA患者病情活動期的定義標準為DAS 28>2.6[7]。RA患者關(guān)節(jié)外表現(xiàn)是指關(guān)節(jié)炎外的其他臨床表現(xiàn)，包括類風濕結(jié)節(jié)、肺部病變、皮膚潰瘍、心臟病變、眼部病變及血液系統(tǒng)病變等[8]。

1.3 納入標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》 制定：符合西醫(yī)診斷標準；年齡在18至65歲之間；意識清楚、思維正常、交流無障礙；簽署知情同意書[6]。

1.4 排除標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》 制定：不符合納入標準者；合并其他風濕病的患者；妊娠或哺乳期婦女以及精神病患者等[6]。

2 方法

2.1 建立數(shù)據(jù)庫

2.1.1 調(diào)查方法 采用現(xiàn)場調(diào)查，根據(jù)判定標準自制體質(zhì)量表，量表由調(diào)查對象自己填寫，調(diào)查員監(jiān)控共同完成并建立數(shù)據(jù)庫。

2.1.2 質(zhì)量控制 所有調(diào)查人員均由甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院風濕骨病科醫(yī)生及研究生組成，經(jīng)培訓考核合格后參與調(diào)查。量表由被調(diào)查人員自己填寫，調(diào)查人員在旁解答疑問，并對原始數(shù)據(jù)進行審核、存檔。

2.2 體質(zhì)分析

通過調(diào)查問卷判定RA患者的體質(zhì)類型，并進一步分析不同性別、年齡、病程、不同辨證類型之間體質(zhì)分布的差異。分析活動期及非活動期、有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)及無關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的RA患者體質(zhì)之間的差異。

2.3 檢測血清IL-17水平

所有患者均于清晨空腹抽取靜脈血3 mL，分離血清，-80 ℃待測，使用ELISA法進行檢測。

2.4 DAS 28評分

DAS 28評分反映RA疾病活動度：DAS 28評分 =[0.56×sqrt (T28) +0.28×sqrt (SW28) +0.70×Ln ( ESR)]×1.08 +0.16[7]。

2.5 統(tǒng)計學方法

3 結(jié)果

3.1 RA患者體質(zhì)分布情況

共有313例患者簽署知情同意書,302例患者符合納入標準,其中平和質(zhì)0人占0%；“是”和“傾向是”偏頗質(zhì)302人占100%。RA患者表現(xiàn)為單一體質(zhì)類型和混合體質(zhì)類型(2種體質(zhì)類型和3種體質(zhì)類型相兼出現(xiàn))，其中單一體質(zhì)類型35人，2種體質(zhì)類型相兼出現(xiàn)87人，3種體質(zhì)類型相兼出現(xiàn)180人。按轉(zhuǎn)化分數(shù)，將“是”和“傾向是”偏頗質(zhì)302例患者按照由高至低順序依次排列為陽虛質(zhì)152例(50.3%)，氣虛質(zhì)148例(49%)，痰濕質(zhì)109例(36.1%)，氣郁質(zhì)103例(34.1%)，瘀血質(zhì)91例(30.1%)，陰虛質(zhì)83例(27.5%)，濕熱質(zhì)63例(20.9%)。

3.2 RA證型與體質(zhì)分布的關(guān)系

寒濕痹阻證患者體質(zhì)排名前3位是陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、痰濕質(zhì)，濕熱痹阻證患者體質(zhì)排名前3位是濕熱質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)，腎氣虛寒證患者體質(zhì)排名前3位是陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)，肝腎陰虛證患者體質(zhì)排名前3位是濕熱質(zhì)、陰虛質(zhì)、氣郁質(zhì)，瘀血痹阻證患者體質(zhì)排名前3位是瘀血質(zhì)、氣郁質(zhì)、陰虛質(zhì)。體質(zhì)在不同證型中的分布存在差異，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 RA證型與體質(zhì)分布關(guān)系比較[例(%)]

3.3 不同性別RA患者體質(zhì)分布

男性患者體質(zhì)分布由高至低依次為痰濕質(zhì)、瘀血質(zhì)、氣虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、濕熱質(zhì)、陽虛質(zhì)、氣郁質(zhì),而女性患者體質(zhì)分布由高至低依次為陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、瘀血質(zhì)。男性患者與女性患者體質(zhì)分布存在差異，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表2)。

表2 不同性別RA患者體質(zhì)分布比較 [例(%)]

3.4 不同年齡RA患者體質(zhì)分布

將302例患者分為3個年齡段，每個年齡段RA患者體質(zhì)分布存在差異，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。18～34歲年齡段體質(zhì)分布由高至低依次為濕熱質(zhì)、陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)、痰濕質(zhì)、瘀血質(zhì)、陰虛質(zhì)；35～50歲年齡段體質(zhì)分布由高至低依次為氣郁質(zhì)、痰濕質(zhì)、陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、瘀血質(zhì)、陰虛質(zhì)、濕熱質(zhì)；51～60歲年齡段體質(zhì)分布由高至低依次為氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、瘀血質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、氣郁質(zhì)(見表3)。

表3 不同年齡RA患者體質(zhì)分布[例(%)]

3.5 不同體質(zhì)在病程之間的差異

對302例RA患者的病程進行統(tǒng)計，單因素方差分析結(jié)果顯示，不同體質(zhì)在病程之間有明顯差異(P<0.05)。血瘀質(zhì)患者病程最長，與陽虛質(zhì)患者的病程比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表4)。

表4 不同體質(zhì)RA患者在病程之間的差異

3.6 活動期及非活動期RA患者體質(zhì)分布

將302例RA患者根據(jù)DAS 28評分分為活動期RA患者153例，非活動期RA患者149例，活動期RA患者以陽虛質(zhì)多見，與非活動期RA患者比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表5)。

表5 活動期及非活動期RA患者體質(zhì)分布比較[例(%)]

3.7 有無關(guān)節(jié)外表現(xiàn)RA患者體質(zhì)分布

將302例RA患者根據(jù)有無關(guān)節(jié)外表現(xiàn)分為2組，其中有關(guān)節(jié)外表現(xiàn) RA患者148例，無關(guān)節(jié)外表現(xiàn)RA患者154例，有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)RA患者以陽虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、瘀血質(zhì)多見，與無關(guān)節(jié)外表現(xiàn)RA患者比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表6)。

表6 有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)及無關(guān)節(jié)外表現(xiàn)RA患者體質(zhì)分布比較[例(%)]

3.8 各體質(zhì)間IL-17水平及DAS 28評分之間的差異

檢測302例RA患者的IL-17水平，并對其進行DAS 28評分，單因素方差分析結(jié)果顯示，不同體質(zhì)在IL-17水平及DAS 28評分方面有明顯差異，陽虛質(zhì)患者IL-17水平及DAS 28評分均高于其他體質(zhì)組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表7)。

表7 各體質(zhì)組間IL-17水平及DAS 28評分之間差異比較

4 討論

RA屬于中醫(yī)學“痹證”范疇，多因正氣不足感受風、寒、濕、熱之邪而成?！端貑枴け哉撈吩?“風寒濕三氣雜至，合而為痹也?！敝嗅t(yī)學認為RA多為內(nèi)外因相合而為病。其內(nèi)因多與患者的體質(zhì)有關(guān)，中醫(yī)體質(zhì)學說主要研究人類不同體質(zhì)的特點，以及與疾病易感性的關(guān)系，對疾病的預防和治療有一定的指導作用[9]。體質(zhì)是人體在先天因素和后天因素的基礎(chǔ)上形成的一種相對穩(wěn)定的固有特質(zhì)，它體現(xiàn)在形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和心理狀態(tài)等方面[10]，也就是說，體質(zhì)是先天遺傳和后天因素共同作用下的一種特質(zhì)[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)RA患者表現(xiàn)為偏頗質(zhì)，以陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)為主，陽虛易感寒邪，氣虛衛(wèi)外不固，二者構(gòu)成了RA患者發(fā)病的內(nèi)在因素，臨床患者易出現(xiàn)反復感冒、怕風、怕冷等癥狀。正所謂“風雨寒熱，不得虛，邪不能獨傷人……此必因虛邪之風，與其身形，兩虛相得，乃客其形”。由于男性與女性生理特點的不同，其體質(zhì)類型分布特點同樣具有差異，男性患者以痰濕質(zhì)、瘀血質(zhì)為主。蓋男性多飲酒，易生濕熱，日久則生痰，痰濕相合阻滯經(jīng)脈，氣血運行不暢日久而成瘀，故以痰濕質(zhì)、瘀血質(zhì)多見?！白C”是疾病某一階段病理特征的高度概括。體質(zhì)是機體病理狀態(tài)不斷累積所形成的相對穩(wěn)定的整體特性[11]，通過對5種RA中醫(yī)證型體質(zhì)分布的研究，不難看出體質(zhì)決定證候的形成，如濕熱痹阻證患者的體質(zhì)以濕熱質(zhì)為主，瘀血痹阻證患者的體質(zhì)以瘀血質(zhì)為主。在疾病發(fā)生過程中，病因和體質(zhì)因素共同決定了證候的類型與性質(zhì)以及疾病的發(fā)展趨勢?！夺t(yī)宗金鑒·訂正傷寒論注》就有“六氣之邪,感人雖同,人受之而生病各異,何也?蓋以人之形有厚薄,氣有盛衰,臟有寒熱,所受之邪,每從其人之臟氣而化,故生病各異也”[12]的說法。隨著年齡的變化，不同年齡段的RA患者其體質(zhì)也存在差異，18～34歲年齡段排名前3位的體質(zhì)是濕熱質(zhì)、陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)，該年齡段的患者臨床多表現(xiàn)為關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛，癥狀較重，但對藥物敏感、藥物作用較明顯，但多數(shù)患者有怕風怕冷的癥狀。而35～50歲年齡段排名前3位的體質(zhì)是氣郁質(zhì)、痰濕質(zhì)、陽虛質(zhì)，該年齡段的患者工作、生活壓力較大，同時又患有疾病，以氣郁質(zhì)多見，臨床上患者常可見焦慮狀態(tài)，有些患者可出現(xiàn)輕度抑郁癥狀。51～60歲年齡段排名前3位的體質(zhì)是氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、瘀血質(zhì)，該年齡段患者身體機能開始衰退且病程較長，人體正氣不足，衛(wèi)外不固，則易形成氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)，病程日久陽損及陰則出現(xiàn)陰虛質(zhì)及瘀血質(zhì)，該階段患者病情復雜，且病程長，纏綿難愈，大多數(shù)患者伴有關(guān)節(jié)畸形。

隨著病情的發(fā)展，RA還會引起關(guān)節(jié)外的一些臨床癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，陽虛質(zhì)的患者疾病多處于活動期，而且多伴有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，陽虛質(zhì)患者IL-17水平及DAS 28評分均高于其他體質(zhì)者。IL-17在RA發(fā)病機制相關(guān)的研究中備受關(guān)注，已被證實參與多種自身免疫性疾病的進展，是RA早期炎癥分子之一，在RA炎癥反應中發(fā)揮著重要作用[13，14]。IL-17是一種由Th17細胞分泌的促炎因子，可誘導蛋白酶、黏附分子以及其他細胞因子的產(chǎn)生，在RA的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用，加劇滑膜的炎癥反應及骨質(zhì)的破壞[15]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，其能促進滑膜成纖維細胞及破骨細胞活化、增殖，破壞關(guān)節(jié)軟骨；誘導細胞合成、分泌大量的炎性介質(zhì)和趨化因子[16]。IL-17介導炎癥細胞浸潤關(guān)節(jié)并造成組織損傷，且IL-17水平越高關(guān)節(jié)破壞程度越重[17]。防治骨破壞是治療類風濕關(guān)節(jié)炎的核心[18]，類風濕關(guān)節(jié)炎患者常表現(xiàn)為體液免疫亢進，產(chǎn)生大量免疫球蛋白，機體免疫功能紊亂，造成關(guān)節(jié)組織損傷[19]。其骨破壞的發(fā)生與疾病活動度及DAS 28評分密切相關(guān)。通過對患者體質(zhì)的分析，進一步推斷陽虛質(zhì)患者易出現(xiàn)骨質(zhì)破環(huán)，可能與其IL-17水平的高表達有關(guān)，但具體機制仍需進一步研究。

總之，通過對RA患者體質(zhì)的分析，可知RA患者的中醫(yī)體質(zhì)分布以陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)多見。不同性別、年齡段和證型的RA患者，其體質(zhì)分布存在差異，體質(zhì)差異是證型的基礎(chǔ)。RA患者體質(zhì)的分布可能與IL-17的表達、病情活動度及特定臨床表現(xiàn)有關(guān)。隨著人們對疾病認識的不斷深入，以人為中心的個體醫(yī)學受到重視。將患者的體質(zhì)特征與其疾病特點相結(jié)合，尋找疾病的規(guī)律，對疾病的本質(zhì)進行把握，更有助于早期的診斷與治療，有利于提高患者的臨床療效[20，21]。由于患者數(shù)量、研究方法等因素的影響，研究結(jié)果可能存在一些偏差，在今后的工作中需結(jié)合現(xiàn)代科學技術(shù)進一步研究RA體質(zhì)分布的情況。