基于文獻回顧的腸道菌群失調(diào)疾病-證候分布規(guī)律研究*

單心覺，孫肇陽，周 鵬，謝 偉

(天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，天津 301617)

腸道菌群是寄居于腸道內(nèi)微生物的總稱，在人類機體免疫、代謝穩(wěn)態(tài)、防止病原體入侵等方面發(fā)揮著重要作用[1]。由于其龐大的數(shù)量及重要的地位，對人體所造成的影響不容忽視。正常情況下，腸道菌群是一個和諧的、動態(tài)平衡的生態(tài)環(huán)境，腸道各菌種與宿主相互依存、相互制約。倘若受到宿主或外環(huán)境變化的影響，腸道菌群平衡被打破，就會出現(xiàn)各菌種之間的比例失調(diào)，腸道內(nèi)有益菌減少，有害菌大量增長，導致人體出現(xiàn)腹瀉、便秘、消化不良等癥狀。

研究顯示，長期使用抗生素者、嚴重感染的重病患者、老年人、兒童等均為腸道菌群失調(diào)的危險人群。另外，腸道菌群失調(diào)在亞健康人群中更為多發(fā)，近年有文章指出，人體亞健康狀態(tài)往往與腸道菌群生態(tài)失衡同步出現(xiàn)[2]。故腸道菌群失調(diào)的問題正逐漸普遍化，值得重視。近年已有多篇中醫(yī)藥治療腸道菌群失調(diào)的研究報道，中藥對腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)作用已被證實[3]。但目前尚無腸道菌群失調(diào)相關疾病與證候的系統(tǒng)研究,給中醫(yī)診療方案的確立和臨床試驗的開展帶來不便。因此，本文基于文獻回顧，探討腸道菌群失調(diào)的相關疾病、中醫(yī)證候及分布規(guī)律，以期為腸道菌群失調(diào)的中醫(yī)藥診療、保健、臨床研究等提供有益的參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)中有關腸道菌群失調(diào)中醫(yī)證候的臨床研究類文獻。先以主題詞“腸道菌群”“腸道菌群失調(diào)”“腸道微生態(tài)”進行一次檢索，設定檢索期限為2010年1月至2020年1月。再以主題詞“證候”“辨證論治”“辨證”“證型”進行二次檢索。經(jīng)上述方法未能檢索到全文的文獻，則以手工檢索進行補充。

1.2 文獻納入標準

與腸道菌群失調(diào)有關，有明確中醫(yī)辨證分型或證候描述，且有明確病例數(shù)的中文臨床研究類文獻。

1.3 文獻排除標準

數(shù)據(jù)庫中重復發(fā)表者；資料來源不清者；藥理學研究、醫(yī)案報道、護理類文獻。

1.4 疾病、證候、證素整理

1.4.1 相關疾病整理 整理各文獻中腸道菌群失調(diào)涉及的相關疾病，如潰瘍性結腸炎、腸易激綜合征、2型糖尿病等。

1.4.2 中醫(yī)證候名稱整理 依據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學》[4]《泄瀉中醫(yī)診療專家共識意見》[5]《中醫(yī)診斷學》[6]《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》[8]《中華人民共和國國家標準·中醫(yī)臨床診療術語證候部分》[9]及《中藥治療腸道菌群失調(diào)研究進展》[10]，對相關證候名稱進行規(guī)范，并將相近的證候合并。如脾胃虛弱證、脾虛證、脾氣虛弱證均統(tǒng)一為脾胃虛弱證等。上述標準未提及的證候則按原文獻保留。

1.4.3 證素提取整理 參考朱文鋒證素辨證理論體系[11-14]，提取各證候的病位證素與病性證素，并將同類證素進行統(tǒng)一。如濕熱蘊脾證提取病位證素為“脾”，病性證素為“濕”“熱”；肝郁脾虛證按肝氣滯合并脾氣虛處理，提取病性證素為氣滯、氣虛，病位證素為肝、脾。

1.5 統(tǒng)計學方法

參照納排標準篩選文獻，建立腸道菌群失調(diào)疾病-證候數(shù)據(jù)庫。由兩位研究者獨立提取文獻信息和錄入數(shù)據(jù)并進行交叉核對。采用Excel軟件統(tǒng)計文獻中腸道菌群失調(diào)相關疾病、證候、證素出現(xiàn)的頻次、病例數(shù)、所占比例，采用Gephi軟件對疾病-證候分布網(wǎng)絡關系、證素中病位-病性關系等數(shù)據(jù)進行可視化處理，制作網(wǎng)絡關系圖。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

篩選出有明確腸道菌群失調(diào)相關中醫(yī)證候的臨床研究類文章共33篇，共計病例2580例，其中單篇文獻報道病例數(shù)最多為368例，最少為7例。

2.2 疾病分布研究結果

從上述文獻提取出腸道菌群失調(diào)相關疾病20種，涉及消化系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌-代謝類疾病等多種類別，尤以潰瘍性結腸炎、消化性潰瘍、腸易激綜合征為最，且這些疾病多數(shù)涉及多個證候(詳見表1)。

表1 近10年腸道菌群失調(diào)疾病分布研究結果及證候特點比較

2.3 證候分布研究結果

提取出腸道菌群失調(diào)相關中醫(yī)證候50種，其中1篇文獻2例患者同時具有2種證候。經(jīng)術語規(guī)范后共計15種中醫(yī)證候，其中常見的5個證候是肝郁脾虛證、脾胃虛弱證、脾腎陽虛證、寒濕困阻證、腸道濕熱證，共占總樣本量的79.0%(詳見圖1表2)。

表2 近10年腸道菌群失調(diào)研究中醫(yī)證候分布研究結果

圖1 近十年腸道菌群失調(diào)研究疾病-證候關系圖

2.4 證素分布研究結果

證素分布結果中，提取病位證素包括脾、肝、胃、腎、大腸、膽、心共7個，其中脾病位出現(xiàn)頻次最多為52次，病例1799例占總病例數(shù)的69.7%。病性證素包括氣虛、濕、氣滯、熱、陽虛、寒、痰、陰虛、血瘀、毒、火、血虛共12個，其中氣虛出現(xiàn)頻次最多為37次，病例數(shù)1448例占總病例數(shù)的56.1%(詳見圖2表3、4)。

表3 近10年腸道菌群失調(diào)病位證素分布研究結果

表4 近10年腸道菌群失調(diào)病性證素分布研究結果

圖2 近10年腸道菌群失調(diào)研究病性-病位證素關系圖

3 討論

3.1 相關疾病

本研究結果顯示，目前多種疾病存在腸道菌群失調(diào)，報道以消化系統(tǒng)疾病特別是腸道疾病為主，亦包括神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病。腸道疾病的發(fā)生發(fā)展受腸道菌群及其產(chǎn)物所創(chuàng)造的腸道微環(huán)境的直接影響。如報道較多的潰瘍性結腸炎，有研究表明，具有核梭桿菌可誘導細胞因子IL-10和IFN-γ的產(chǎn)生以及巨噬細胞的分化，加重潰瘍性結腸炎的進展[15]。腸道菌群失調(diào)也會出現(xiàn)許多非腸道疾病。越來越多的研究表明，腸道菌群分泌多種代謝物和細菌素，一些細菌還通過表達特定抗原、黏附上皮以及與受體相互作用以激活免疫系統(tǒng)，導致身體其他器官的代謝變化以及疾病的發(fā)展[15]，包括2型糖尿病、代謝綜合征、肝硬化等。腸道微生物的結構與功能在局部和全身的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。因此，腸道菌群分析有望成為診斷與治療局部和全身疾病的替代方法。

但目前仍存在許多未具體解決的問題。如明確宿主與腸道菌群之間的關系、確定特定疾病高度相關的特定腸道菌群、哪些疾病最適合通過改變腸道菌群來治療以獲得最佳治療效果等。此外，還應該提高對疾病和腸道菌群之間相互作用的潛在成分和機制的理解。盡管如此，我們預測在未來有望實現(xiàn)腸道菌群的個性化治療，并且基于腸道菌群的各種疾病的早期診斷將成為可能。

3.2 相關證候

腸道菌群失調(diào)的中醫(yī)證候以肝郁脾虛證報道最多，此外脾胃虛弱證、脾腎陽虛證等也較多。中醫(yī)認為肝病則郁怒而克脾土，木賊土敗、疏泄不通則下焦堵塞；亦有土濕而木遏，脾陷則清氣填塞，是以澀閉出阻，故肝郁脾虛會致腸竅閉塞，便溺不利，是以腸道生病。如臨床可見腸易激綜合征常因情志不舒、肝脾郁陷，以致大腸傳導失司，治以疏肝理脾之法常收效甚佳，如痛瀉要方[16]、逍遙散[17]等。另外肝主怒、脾主憂，情志疾病多見肝郁脾虛，通過調(diào)控腸道菌群和微生物群-腸-腦功能障礙來糾正精神障礙也是近期的治療熱點[18]，故肝郁脾虛證為腸道菌群失調(diào)的核心證候。眾多研究表明，中醫(yī)證候表現(xiàn)與腸道菌群微觀指標有高度的相關性，但目前對不同證候的腸道菌群特征性差異研究還不夠深入，中醫(yī)藥分證候調(diào)控腸道菌群機制尚不明確，其中的復雜科學內(nèi)涵仍需深入研究和闡明。

3.3 相關證素

證素研究結果表明，腸道菌群失調(diào)的核心病位證素為“脾”，核心病性證素在于氣虛，其次為濕和氣滯。中醫(yī)認為脾與腸聯(lián)系緊密，若脾胃升降失調(diào)則會出現(xiàn)腹脹、泄瀉、便秘等癥，反之若腸道病變亦會影響脾胃功能。既往研究發(fā)現(xiàn)，臨床使用補氣中藥和治療脾虛證的經(jīng)典方劑，如四君子湯、參苓白術散等從脾論治腸道菌群失調(diào)常可收效[19]。另外，從正氣角度腸道菌群失調(diào)病性證素多見氣虛。氣虛是脾常見的病理改變,脾氣虛弱證、肝郁脾虛證等均為腸道菌群失調(diào)的常見證候，也是中醫(yī)臨床常見證候，病理基礎均為脾氣虛，氣虛日久又常出現(xiàn)濕、熱、陽虛、寒熱錯雜等病理變化。且有研究表明，多種因素導致的脾氣虛是一些腸道疾病的發(fā)病基礎[20]。從邪氣角度，病性證素最多的為濕邪，這也符合核心病位脾主運化水濕、脾惡濕、脾病多見濕的特點。濕邪也是多種腸道疾病的致病因素，如有研究發(fā)現(xiàn)，參苓白術散可改善腸屏障功能以治療腸易激綜合征[21]。因此脾、氣虛、濕作為腸道菌群失調(diào)的常見證素，與腸道菌群失調(diào)相關疾病、證候之間高度關聯(lián)，對腸道菌群失調(diào)的診療具有較高的指導意義。

本研究在中醫(yī)整體觀念的指導下，分析腸道菌群失調(diào)的疾病-證候分布規(guī)律，辨病辨證相結合，為臨床菌-病-證-方的探究提供了一定的參考。腸道菌群失調(diào)涉及多系統(tǒng)疾病，可提示中醫(yī)病位病性與現(xiàn)代不同系統(tǒng)疾病的關聯(lián)，為疾病診療提供更多思路，同時使中醫(yī)學與現(xiàn)代醫(yī)學在理論及實踐層面互通，促進整合醫(yī)學[22]的更好發(fā)展，這也體現(xiàn)了中醫(yī)基礎理論在現(xiàn)代疾病研究發(fā)展過程中的重要地位和作用。