氟比洛芬酯對(duì)腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者免疫功能的影響

李麗楠，丁漢琳，王 君

（襄陽(yáng)市中心醫(yī)院疼痛科，湖北襄陽(yáng) 441400）

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是發(fā)生于神經(jīng)外胚層的腫瘤，統(tǒng)計(jì)資料表明神經(jīng)膠質(zhì)瘤占顱內(nèi)腫瘤44.6%[1-2]。目前該類患者的主要治療方法為手術(shù)治療[3]，但手術(shù)創(chuàng)傷可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激性刺激，造成強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)[4-5]。惡性腫瘤患者常伴有不同程度的免疫功能障礙，腫瘤細(xì)胞可以釋放各種細(xì)胞因子，并釋放趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等。上述因子不僅會(huì)促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制、延長(zhǎng)腫瘤存活時(shí)間，還可通過(guò)血液擴(kuò)散引起全身免疫抑制[6]。氟比洛芬酯屬于一類可用于靜脈注射的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，其通過(guò)減少前列腺素的合成，抑制環(huán)氧化酶活性，而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用[7]。但氟比洛芬酯通過(guò)抗炎鎮(zhèn)痛改善神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的細(xì)胞免疫功能尚無(wú)明確結(jié)論，基于此，本研究于切皮前給予患者氟比洛芬酯，觀察其對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2021年4月至2021年11月于襄陽(yáng)市中心醫(yī)院接受手術(shù)治療的40例腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者，進(jìn)行回顧性研究。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各20例。對(duì)照組患者中男性12例，女性8例；年齡32～70歲，平均年齡（56.27±6.01）歲； 體質(zhì)量52～70 kg，平均體質(zhì)量（60.23±5.48）kg。研究組患者中男性10例，女性10例；年齡34～72歲，平均年齡（55.02±6.27）歲；體質(zhì)量54～72 kg，平均體質(zhì)量（61.02±4.96）kg。兩組患者的一般資料（性別、年齡、體質(zhì)量）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究實(shí)施前已經(jīng)襄陽(yáng)市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的嚴(yán)格審核及批準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化診治叢書(shū):低級(jí)別膠質(zhì)瘤分冊(cè)》[8]中的腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且無(wú)麻醉禁忌證者；②內(nèi)分泌及免疫功能均正常者；③符合手術(shù)指 征[9]者；④入組前未接受相關(guān)治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤患者；②伴有自身免疫系統(tǒng)疾病者；③伴有血液疾病者。

1.2 麻醉方法 兩組患者于術(shù)前30 min，接受靜脈推注戊乙奎醚（錦州奧鴻藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051948，規(guī)格：1 mL∶0.5 mg）0.5 mg，進(jìn)入手術(shù)室后兩組均用咪達(dá)唑侖（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980025，規(guī)格：2 mL∶10 mg）0.1mg/kg，丙泊酚（四川國(guó)瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030115，規(guī)格：20 mL∶0.2 g）1.5 mg/kg，羅庫(kù)溴銨（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123188，規(guī)格：2.5 mL∶25 mg）0.6 mg/kg，舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)責(zé)任有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054256，規(guī)格：5 mL∶250 μg）2 μg/kg誘導(dǎo)，用靜脈泵注瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)責(zé)任有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030199，規(guī)格：2 mg）0.2～0.3 μg/（kg·min） 鎮(zhèn)痛，泵注丙泊酚0.05～0.07 mg/（kg·min）和阿曲庫(kù)銨（上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20061298，規(guī)格：25 mg）8～10 μg/（kg·min）鎮(zhèn)靜和肌松。切皮前研究組靜脈給予氟比洛芬酯（北京泰德制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20041508，規(guī)格：5 mL∶50 mg）50 mg，而對(duì)照組不使用。術(shù)中維持平均動(dòng)脈壓波動(dòng)不超過(guò)術(shù)前的10%，心率60～100次/min，麻醉管理相同。常規(guī)開(kāi)顱去除骨瓣，打開(kāi)硬腦膜后切除腫瘤組織，對(duì)于出現(xiàn)出血性腫瘤壞死患者需去除壞死組織后行腫瘤切除，觀察患者的腦膨出情況并選擇性保留骨瓣。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者免疫功能指標(biāo)。分別于麻醉前（T1）、手術(shù)開(kāi)始1 h（T2）及術(shù)后5 d（T3），通過(guò)肝素真空采血管采集外周靜脈血2 mL，并將抗凝劑加入至采血管后送檢，應(yīng)用流式細(xì)胞儀[美國(guó)碧迪（BD）公司，型號(hào)：FACSCalibur]檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群[T淋巴細(xì)胞（CD3+）；輔助性T淋巴細(xì)胞（CD3+CD4+）；抑制性/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CD3+CD8+）]水平變化。②比較兩組患者視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分。記錄并比較兩組患者T1、T2、T3時(shí)的VAS評(píng)分[10]，該評(píng)分用來(lái)表示患者疼痛程度，總分為10分，患者得分越高，則說(shuō)明其疼痛程度越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以（±s）表示計(jì)量資料，采用t檢驗(yàn)，多組內(nèi)不同時(shí)點(diǎn)的比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較 兩組患者CD3+組間、時(shí)間、交互作用具有顯著性差異（F組間=5.337，P組間=0.026；F時(shí)間=9.201，P時(shí)間＜0.001；F交互=3.443，P交互=0.037）；CD3+CD4+組間、時(shí)間、交互作用具有顯著性差異（F組間=4.678，P組間=0.037；F時(shí)間=7.321，P時(shí)間=0.001；F交互=4.401,P交互=0.016）；CD3+CD8+組間、時(shí)間、交互作用具有顯著性差異 （F組間=3.124，P組間=0.085；F時(shí)間=2.354，P時(shí)間=0.102； F交互=1.078，P交互=0.345）。T1～T3時(shí) 兩 組 患 者CD3+、CD3+CD4+細(xì)胞水平呈現(xiàn)先降低后升高的趨勢(shì)，且T2～T3時(shí)研究組均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。T1～T3時(shí)研究組患者CD3+CD8+逐漸降低，對(duì)照組則先升高后降低，且T2～T3時(shí)研究組均低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（%，±s）

表1 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（%，±s）

注：與T1比，*P＜0.05；與T2比，#P＜0.05。CD3+：T淋巴細(xì)胞；CD3+CD4+：輔助性T淋巴細(xì)胞；CD3+CD8+：抑制性/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞。

組別 例數(shù)CD3+ CD3+CD4+ CD3+CD8+T1 T2 T3 T1 T2 T3 T1 T2 T3研究組2066.38±7.3455.34±6.49*64.65±8.21*#37.64±5.6228.73±4.73*35.73±6.83*#25.31±5.43 24.78±6.25 24.75±6.83對(duì)照組2067.53±6.5547.34±5.52*60.76±6.78*#36.75±4.5320.42±5.64*33.58±7.35*#23.76±6.48 25.73±5.78 25.72±4.39

2.2 兩組患者VAS評(píng)分比較 兩組患者VAS評(píng)分組間、時(shí)間、交互作用具有顯著性差異（F組間=7.113，P組間=0.011；F時(shí)間=15.621，P時(shí)間＜0.001；F交互=4.321，P交互=0.017）。T1～T3時(shí)兩組患者VAS評(píng)分均逐漸降低，且研究組評(píng)分均低于對(duì)照組（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者VAS評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組患者VAS評(píng)分比較（分，±s）

注：與T1比，*P＜0.05；與T2比，#P＜0.05。VAS：視覺(jué)模擬評(píng)分法。

組別 例數(shù) T1 T2 T3研究組 20 8.13±1.22 5.02±0.11*2.43±0.08*#對(duì)照組 20 8.11±1.14 6.14±0.21*4.33±0.13*#

3 討論

神經(jīng)膠質(zhì)瘤也稱作膠質(zhì)瘤，主要是指來(lái)源于神經(jīng)組織中膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，膠質(zhì)細(xì)胞中任何一種或幾種發(fā)生異常的不可控的增長(zhǎng)，就會(huì)形成星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤和室管膜瘤等多種膠質(zhì)瘤。開(kāi)顱腫瘤切除術(shù)為該類疾病首要的治療方法，但由于患者對(duì)疾病及術(shù)后較大創(chuàng)傷的焦慮情緒，心理和生理應(yīng)激反應(yīng)均能激發(fā)由內(nèi)分泌、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)共同調(diào)節(jié)的全身性反應(yīng)。近年來(lái)，探尋合適的鎮(zhèn)痛方式和鎮(zhèn)痛藥物來(lái)降低腦膠質(zhì)瘤手術(shù)后患者免疫功能的抑制已成為研究的熱點(diǎn)。武淑芳等[11]研究表明氟比洛芬酯能抑制胸腔鏡下肺葉切除手術(shù)后患者的應(yīng)激反應(yīng)。但是氟比洛芬酯能否改善神經(jīng)膠質(zhì)瘤病人的細(xì)胞免疫功能，目前尚無(wú)明確結(jié)論。因此本研究旨在探討氟比洛芬酯對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者免疫功能的影響，以期為后續(xù)臨床應(yīng)用提供有價(jià)值的參考。

CD3+是可作為T細(xì)胞表面的主要標(biāo)志，可反映機(jī)體細(xì)胞免疫總體水平；CD4+為輔助其他細(xì)胞參與免疫應(yīng)答；CD8+為免疫抑制細(xì)胞,在抗原受體介導(dǎo)的激活后，CD8+T細(xì)胞開(kāi)始增殖并分化為效應(yīng)細(xì)胞。這些效應(yīng)細(xì)胞能夠殺死和根除感染或惡性細(xì)胞，能抑制其他免疫細(xì)胞的功能，CD4+/CD8+比例穩(wěn)定對(duì)維持細(xì)胞免疫反應(yīng)平衡至關(guān)重要。氟比洛芬酯能促進(jìn)結(jié)腸癌患者白細(xì)胞介素（IL）-2的分泌，抑制IL-6的分泌，IL-2之可以促進(jìn)T細(xì)胞增殖，氟比洛芬醋可能是通過(guò)這種調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的作用增強(qiáng)患者的細(xì)胞免疫功能。本研究發(fā)現(xiàn)兩組神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者手術(shù)開(kāi)始1 h后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+細(xì)胞水平均較麻醉前明顯下降，手術(shù)結(jié)束雖有所回升，但仍較術(shù)前明顯下降，術(shù)后5 d對(duì)照組仍低于麻醉前水平，說(shuō)明神經(jīng)外科手術(shù)對(duì)細(xì)胞免疫有一過(guò)性抑制。在開(kāi)顱手術(shù)中，麻醉和手術(shù)擾亂了機(jī)體的免疫系統(tǒng)，并在全身麻醉誘導(dǎo)后明顯抑制細(xì)胞免疫。手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉、應(yīng)激反應(yīng)、疼痛刺激和炎癥反應(yīng)均可引起免疫抑制，其主要是通過(guò)多種神經(jīng)內(nèi)分泌途徑起作用[12]。蘇喆等[13]研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)切皮前靜注氟比洛芬酯，可降低圍術(shù)期前列腺素E2（PGE2）、腫瘤壞死因子-α（TNF -α）及IL-6等傷害性介質(zhì)和炎癥反應(yīng)引起的免疫抑制的產(chǎn)生,改善預(yù)后。

氟比洛芬酯是一種新型的非甾體類靶向抗炎鎮(zhèn)痛藥物，可以減少全身應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。本研究在手術(shù)切皮前給予氟比洛芬酯，達(dá)到超前鎮(zhèn)痛的效果，從而減少手術(shù)刺激導(dǎo)致的中樞敏化，達(dá)到術(shù)后鎮(zhèn)痛的目的。苗玉良等[14]研究發(fā)現(xiàn)在行脊柱側(cè)彎矯形術(shù)前，預(yù)先給予氟比洛芬酯可在術(shù)后產(chǎn)生較好的鎮(zhèn)痛效果。王景坤等[15]研究發(fā)現(xiàn)氟比洛芬酯聯(lián)合舒芬太尼、右美托咪定用于重度燒傷行全麻下切痂植皮手術(shù)者,可減輕患者術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)及機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，并減少全身應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，與T1時(shí)比較，T2、T3時(shí)研究組患者VAS評(píng)分均低于對(duì)照組，說(shuō)明研究組使用氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛后，能明顯減輕神經(jīng)外科腫瘤患者術(shù)后疼痛。

綜上所述，本研究應(yīng)用氟比洛芬酯能明顯改善細(xì)胞免疫功能抑制，減少了T細(xì)胞亞群下降程度，對(duì)術(shù)后免疫功能恢復(fù)、防止傷口感染、緩解術(shù)后疼痛有重要的意義。但非甾體抗炎藥對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后影響還處于起步階段，今后的研究應(yīng)針對(duì)這一重要問(wèn)題進(jìn)行深入探討，為患神經(jīng)膠質(zhì)瘤者的預(yù)后改善作貢獻(xiàn)。