英夫利昔單抗和維多珠單抗治療炎癥性腸病的有效性及安全性比較：間接Meta分析

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn′s disease，CD)，是一類多種病因引起的，異常免疫介導的腸道慢性、復發(fā)性炎癥，有終身復發(fā)傾向。近年來，其發(fā)病率和患病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，且迄今尚無徹底治愈本病的治療方案。TNF-α抑制劑是目前應用最多、最廣泛的治療IBD的生物制劑，其中英夫利昔單抗(Infliximab，IFX)在我國最早推廣應用，其可迅速控制IBD患者的癥狀、有效維持緩解從而達到激素減量甚至停用，使患者達到黏膜愈合，可使瘺管愈合并大幅度降低需行手術(shù)治療的患者比例。但約1/3的患者會出現(xiàn)初次使用無應答，以及每年約20%的患者IFX繼發(fā)治療失效

。近年來，維多珠單抗(Vedolizumab，VDZ)成為一種新的生物制劑選擇。VDZ是針對α4β7白細胞整合素的單克隆抗體，可選擇性阻斷α4β7整合素與其天然配體MAdCAM-1間的相互作用，抑制T淋巴細胞進入腸道固有層和腸道相關(guān)淋巴組織，減輕腸道炎癥，而不損傷全身免疫應答反應。VDZ于2014年在歐美獲批上市，用于對傳統(tǒng)治療或TNF-α抑制劑應答不充分、失應答或不耐受的中-重度活動期UC或CD成年患者。Singh等

的研究結(jié)果顯示，目前的證據(jù)支持IFX或VDZ作為中-重度UC的一線治療藥物。鑒于目前尚無直接比較IFX與VDZ的相關(guān)研究，故本文采用間接比較(indirect treatment comparison，ITC)的方法，對IFX與VDZ治療IBD的療效和不良反應做出比較，以期為IBD治療中有效生物制劑的選擇提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EmBase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普等；檢索詞(包括主題詞和自由詞)：Inflammatory Bowel Diseases、Colitis、Ulcerative、Crohn Disease、Infliximab、Vedolizumab、Randomized Controlled Trial等；檢索時間為自建庫至2020年12月。為避免遺漏，還手工篩檢了相關(guān)綜述和薈萃分析的參考文獻。

納入標準：(1)研究類型：研究IFX與(或)VDZ治療IBD的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)；(2)研究對象：所有患者臨床表現(xiàn)、影像學、內(nèi)鏡均符合UC或CD的診斷標準，為種族、性別、國籍不限的成年人；(3)干預措施：RCT中至少有1組的治療為IFX、VDZ單藥或IFX、VDZ聯(lián)合其他藥物治療，治療劑量和給藥方式不限；(4)主要結(jié)局指標：臨床反應率、臨床緩解率及內(nèi)鏡愈合率，次要結(jié)局指標：治療過程中的不良反應發(fā)生率。

UC的結(jié)果評價指標采用改良的Mayo評分(Mayo clinic score，MCS)

。MCS是由排便次數(shù)、直腸出血(rectal bleeding subscale，RBS)、醫(yī)師整體評估和內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)4個亞評分組成。臨床反應：MCS與基線相比下降≥3分和30%，且RBS減少≥1分或RBS=0或1分。臨床緩解：MCS≤2分且無亞評分>1分。內(nèi)鏡愈合：內(nèi)鏡評分≤1分。

CD的結(jié)果評價指標采用克羅恩病活動指數(shù)(Crohn′s disease activity index，CDAI)

。臨床反應：CDAI與基線相比下降100分。臨床緩解：CDAI<150分。

針對目前對實驗教學的重視程度不夠的情況，要求新時期對實驗引起重視。一方面，教師在教學的過程中，要對實驗教學引起足夠的重視。教師作為學生實驗學習的引導者，只有教師在思想上引起了重視，才能在教學的過程中合理的分配實驗教學的時間，并且積極的將有助于學生進行實驗學習的方法運用于課堂教學，進而收到良好的教學效果。另一方面，教師也要引導學生認識到實驗學習的重要性，更好的激發(fā)學生的實驗學習積極性，使學生將更多的時間與精力用于實驗學習。

采用RevMan 5.3統(tǒng)計學軟件進行直接Meta分析，采用ITC進行間接Meta分析。IFX與VDZ間的比較采用ITC，IFX或VDZ與其他治療間的比較采用直接比較；治療組間療效及不良反應的比較采用風險比(relative risk，

)及95

進行估計。在直接Meta分析中，若無顯著異質(zhì)性(

<50%)，則用固定效應模型進行研究的合并；否則采用隨機效應模型進行合并，并通過逐篇刪除文獻進行敏感性分析以判定異質(zhì)性來源。采用Stata 13.0軟件進行Egger′s檢驗，對納入的文獻進行發(fā)表偏倚分析，若

>0.05提示不存在發(fā)表偏倚，反之，則存在發(fā)表偏倚。

<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

由兩名研究者獨立根據(jù)以上檢索策略，按照嚴格的納入及排除標準篩選文獻，對納入的文獻進行資料數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價，如存在分歧則通過協(xié)商判定。

常用的處理石油污染的方法有物理方法、化學方法和生物方法，其中生物方法具有安全、高效、無二次污染、不需大型設(shè)備等優(yōu)點。[9]但是在低溫條件下，石油烴的生物可利用性降低。[10]盡管低溫不利于石油烴的生物降解，但自然界存在能夠降解石油烴的低溫石油降解菌[11-14]，并且有些低溫菌能夠通過產(chǎn)生生物表面活性劑來提高石油烴的生物可利用率。[15]生物表面活性劑同時具有親水基和疏水基，能顯著降低油/水界面張力[15-17]，促進石油烴溶解、乳化、分散等，提高石油污染生物修復的效率。[17-19]同時，生物表面活性劑具有對環(huán)境影響小、可原位生成等優(yōu)勢，適用于環(huán)境修復。

在給定條件下，當泥漿侵入半徑小于4m時，侵入半徑對雙側(cè)向測井值影響較大，隨著侵入半徑的增加，深、淺側(cè)向測井響應值下降很快；當侵入半徑大于4m時，淺側(cè)向測井響應值幾乎不隨侵入深度而變化，但深側(cè)向測井響應值隨侵入深度的增加而變化，直到侵入半徑大于20m為止?？梢姡秩肷疃仍缴?，深、淺側(cè)向測井值差異幅度越小，特別是淺層侵入（不超過深側(cè)向探測深度），深側(cè)向電阻率極高，而淺側(cè)向電阻率很低，幅度差值過大。在這種情況下，裂縫沒有工業(yè)價值［9］。

排除標準：(1)非RCT；(2)文獻綜述；(3)妊娠期、哺乳期婦女和兒童；(4)未詳細描述結(jié)局指標定義和標準；(5)試驗未完成或僅有初步結(jié)果。

2 結(jié)果

根據(jù)設(shè)置的檢索策略，共檢索出4 370篇文獻；通過EndNote軟件及閱讀標題剔除重復文獻，通過閱讀標題及摘要剔除無關(guān)文獻，剩余文獻通過閱讀全文，根據(jù)納入及排除標準篩選并剔除低質(zhì)量文獻，最終納入15篇文獻

。文獻篩選過程如圖1所示。

15篇文獻

均為IFX或VDZ與安慰劑的RCT，共包括24項隨機雙盲安慰劑對照試驗，其中11項研究

為IFX治療IBD(6項UC

，5項CD

)；13項研究

為VDZ治療IBD(7項UC

、6項CD

)。所有研究共涉及IBD患者4 779例，包括UC患者2 370例，CD患者2 409例。1項研究

中UC的結(jié)局指標臨床反應率定義為MCS與基線相比下降≥2分和25%，且RBS減少≥1分或RBS=0或1分。5項研究

中CD臨床反應率定義為CDAI評分比基線值下降70分或更多，總評分至少下降25%。各研究基本特征如表1所示。

為使得生成的圖形更加具有隨機性，在線段與角度繪制時，以當前生長點方向加上或者減去隨機值實現(xiàn)，不僅能夠?qū)崿F(xiàn)平滑側(cè)根的目的，也實現(xiàn)了角度變化的隨機性，使得生成圖形更加逼真、自然。

IFX與VDZ相比：ITC結(jié)果顯示，IFX治療CD的臨床緩解率(

=1

33，95

：0

89～1

98，

=0.58)高于VDZ(見表2)。

IFX與VDZ相比：ITC結(jié)果顯示，IFX治療UC的臨床反應率(

=1

28，95

：1

01～1

62，

=0

43)、臨床緩解率(

=1

10，95

：0

80～1

52，

=0

81)及內(nèi)鏡愈合率(

=1

26，95

：0

98～1

63，

=0.48)均高于VDZ(見表2)。

VDZ與安慰劑相比：4項研究

描述了VDZ治療UC的臨床反應率，其中1項研究

將UC的臨床反應率定義為MCS與基線相比下降≥2分和25%，且RBS減少≥1分或RBS=0或1分，與本文納入UC結(jié)局指標臨床反應率(MCS與基線相比下降≥3分和30%，且RBS減少≥1分或RBS=0或1分)不符，故不對此結(jié)局指標進行統(tǒng)計。3項研究

中各研究間無明顯異質(zhì)性(

=43

，

=0.17)。采用固定效應模型分析顯示，VDZ組有更高的臨床反應率(

=1

62，95

：1

33～1

97，

<0.00001)，差異有統(tǒng)計學意義(見圖6)。7項研究

描述了VDZ治療UC的臨床緩解率，其中Parikh等

的研究中只記錄了較活躍亞組的臨床緩解率，各研究間無明顯異質(zhì)性(

=6

，

=0.38)，采用固定效應模型分析顯示，VDZ組有更高的臨床緩解率(

=2

39，95

：1

89～3

03，

<0.00001)(見圖7)。4項研究

描述了VDZ治療UC的內(nèi)鏡愈合率，各研究間無明顯異質(zhì)性(

=14

，

=0.32)。采用固定效應模型分析顯示，VDZ組有更高的內(nèi)鏡愈合率(

=1

58，95

：1

28～1

96，

<0.0001)(見圖8)。

納入的RCT總體質(zhì)量較高，所有指標均為低風險的研究有19項，僅有5項研究在對隨機序列的產(chǎn)生方式、分配隱藏、不完全資料結(jié)局、選擇性結(jié)局報告方面存在疑惑。納入研究的質(zhì)量評分與偏倚風險如圖2所示。

2.4.2 比較IFX與VDZ治療CD的療效：IFX與安慰劑相比：4項研究

描述了IFX治療CD臨床反應率，但均定義為CDAI評分比基線值下降70分或更多，總評分至少下降25%，與本文納入CD結(jié)局指標臨床反應率(CDAI與基線相比下降100分)不符，故不對此結(jié)局指標進行統(tǒng)計。4項研究

描述了IFX治療CD的臨床緩解率，各研究間無明顯異質(zhì)性(

=0，

=0.45)。采用固定效應模型分析顯示，IFX組有更高的臨床緩解率(

=2

42，95

：1

73～3

39，

<0.00001)(見圖9)。

VDZ與安慰劑相比：6項研究

描述了VDZ治療CD的臨床反應率，各研究間無明顯異質(zhì)性(

=26

，

=0.24)。采用固定效應模型分析顯示，VDZ組有更高的臨床反應率(

=1

65，95

：1

41～1

93，

<0.00001)(見圖10)；6項研究

描述了VDZ治療CD的臨床緩解率，各研究間無明顯異質(zhì)性(

=0，

=0.88)。采用固定效應模型分析顯示，VDZ組有更高的臨床緩解率(

=1

82，95

：1

47～2

27，

<0.00001)(見圖11)。

2.4.1 比較IFX與VDZ治療UC的療效：IFX與安慰劑相比：6項研究

描述了IFX治療UC的臨床反應率，各研究間無明顯異質(zhì)性(

=0，

=0.79)。采用固定效應模型分析顯示，IFX組有更高的臨床反應率(

=2

07，95

：1

80～2

37，

<0.00001)，差異有統(tǒng)計學意義(見圖3)。6項研究

描述了IFX治療UC的臨床緩解率，各研究間無明顯異質(zhì)性(

=13

，

=0.33)。采用固定效應模型分析顯示，IFX組有更高的臨床緩解率(

=2

62，95

：2

10～3

27，

<0.00001)(見圖4)。6項研究

描述了IFX治療UC的內(nèi)鏡愈合率，各研究間無明顯異質(zhì)性(

=0，

=0.59)。采用固定效應模型分析顯示，IFX組有更高的內(nèi)鏡愈合率(

=1

99，95

：1

73～2

29，

<0.00001)(見圖5)。

“這個——我應該說是這樣的，多虧了‘應予扣除額’這一欄下面那十一項保留條款，否則我每年都得當乞丐，去討錢供奉這個可恨的該死的敲詐勒索的，專制的政府?！?/p>

枸櫞酸莫沙比利原料藥（武漢頂輝醫(yī)藥科技有限公司，批號：20160526，純度：＞99%）；十八醇（無錫海碩生物有限公司，批號：20150902）；丙烯酸樹脂（德國Rohm公司，批號：20160318）；碳酸氫鈉（批號：20151024）、滑石粉（批號：20160116）均購自重慶川江化學試劑廠；微晶纖維素（MCC，杭州高成生物營養(yǎng)技術(shù)有限公司，批號：20160318）；羥丙基甲基纖維素[HPMC，陶氏化學（中國）投資有限公司，批號：20160312]；檸檬酸三乙酯（濰坊迪蒙化工有限公司，批號：20160112）；其余試劑均為化學純，水為去離子水。

2.4.3 相關(guān)不良反應分析：納入的研究中，共有14項研究報道了至少有1例不良反應的患者數(shù)，其中IFX/Pla治療IBD的研究6項

，VDZ/Pla治療IBD的研究8項

，兩組中各研究間均不存在異質(zhì)性(

=11

；

=2%)。采用固定效應模型分析顯示，IFX組或VDZ組和安慰劑組在治療中不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(

=1

01，95

: 0

95～1

07，

=0

83

=0

99，95

: 0

91～1

07，

=0.74)(見圖12～13)。大多數(shù)不良反應的強度為輕度或中度。一般不良反應主要包括頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、腹痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉骨骼痛、發(fā)熱、疲勞等。IFX治療IBD的相關(guān)研究中：Rutgeerts等

的研究中試驗組報道了1例前列腺腺癌、1例結(jié)腸發(fā)育不良、1例直腸腺癌，1例基底細胞癌、2例視神經(jīng)炎、1例多灶性運動神經(jīng)病變伴傳導阻滯綜合征、1例肺結(jié)核，1例死亡病例(死于急性呼吸窘迫綜合征)。Hanauer等

研究中試驗組報道了1例上皮細胞皮膚腫瘤、1例自然殺傷細胞淋巴瘤、1例基底細胞癌、1例高腎瘤、1例惡性乳腺腫瘤；1例膀胱癌、2例狼瘡、1例肺結(jié)核，1例死亡病例(死于膿毒癥)。VDZ治療IBD的相關(guān)研究中：Sandborn等

研究中試驗組報道了1例乳腺癌、1例潛伏結(jié)核、1例闌尾類癌、1例鱗狀細胞癌和1例基底細胞皮膚癌，4例死亡病例(分別死于CD合并敗血癥、故意過量服用處方藥物、心肌炎和感染性休克)。Watanabe等

研究中試驗組發(fā)生了與藥物相關(guān)的嚴重甲狀腺腺瘤。

分別對納入的IFX/Pla及VDZ/Pla治療IBD的臨床總緩解率進行Egger′s檢驗法檢測發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示均不存在有統(tǒng)計學意義的發(fā)表偏倚(

=0

402、

=0.778)(見圖14～15)。

3 討論

在過去20多年里，靶向TNF的生物制劑已成為治療中、重度CD和UC的主要手段，其IFX是第一個被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準的用于臨床治療中-重度難治性IBD藥物。自其上市以來，IBD的臨床緩解率得到了極大提升，IFX也在臨床上廣泛使用。阿達木單抗(Adalimumab，ADA)是結(jié)合TNF-α的完全人類單克隆抗體。對于IFX不耐受或無應答的中-重度IBD，ADA已被證明可安全地用于誘導及維持緩解。戈利木單抗(Golimumab，Gol)是第一個利用轉(zhuǎn)染人類基因的轉(zhuǎn)基因小鼠合成的抗TNF-α單克隆抗體

，于2013年5月被批準用于治療難治性中-重度UC

。雖然TNF-α拮抗劑可極大緩解中-重度IBD患者的癥狀，但仍有部分患者因?qū)ζ錈o應答、失應答或在用藥過程當中出現(xiàn)不良反應而不得不停藥。

PNETs: Pancreatic neuroendocrine tumors; PDACs: Pancreatic adenocarcinomas; IPMN: Intraductal papillary mucinous neoplasm.

VDZ是一種新型整合素拮抗劑，不同于以往的系統(tǒng)性生物制劑，作為一種腸道選擇性生物制劑，具有全新的作用機制。由于其獨特的腸道選擇作用，最新歐美指南均推薦VDZ可以作為治療中-重度IBD的一線生物制劑

。

目前對于IBD一線生物制劑選擇的研究中，Sands等

研究發(fā)現(xiàn)，VDZ在治療中-重度活動性UC患者的臨床緩解和炎癥改善方面優(yōu)于ADA。Macaluso等

研究發(fā)現(xiàn)，VDZ治療UC在52周和治療持續(xù)時間內(nèi)優(yōu)于ADA和Gol，而ADA在治療持續(xù)時間內(nèi)優(yōu)于Gol。Singh等

研究結(jié)果表明，IFX或ADA可能是中-重度CD的首選一線藥物。Trigo-Vicente等

的研究結(jié)果表明，IFX通常是未接受過生物制劑治療的中-重度UC患者的最佳治療選擇，VDZ在維持治療中似乎比誘導治療有更好的結(jié)果。但Faleck等

研究顯示，VDZ治療UC患者的12個月累積臨床緩解率和內(nèi)鏡愈合率高于TNF-α抑制劑。Bohm等

研究顯示，VDZ治療CD的12個月累積內(nèi)鏡愈合率高于TNF-α抑制劑。

目前，IFX與VDZ是被認為治療IBD的一線生物制劑，但它們的療效比較存在爭議。由于目前國內(nèi)外尚無臨床試驗直接比較IFX與VDZ治療IBD的療效與不良反應，當隨機試驗的直接證據(jù)不足或缺乏時，調(diào)整ITC在競爭性干預之間的相關(guān)療效上可以提供有益的或補充的信息。本研究通過ITC方法比較了IFX與VDZ治療IBD的療效和不良反應。

本研究結(jié)果顯示，IFX治療UC的臨床反應率、臨床緩解率及內(nèi)鏡愈合率均高于VDZ。IFX治療CD的臨床緩解率高于VDZ。IFX組或VDZ組與安慰劑組治療IBD的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

本研究的不足之處：(1)患者同時使用免疫調(diào)節(jié)劑、激素等藥物的種類、劑量未能完全統(tǒng)一；(2)試驗藥物的劑量、給藥方式及隨訪時間不一致；(3)納入的RCT對于不良反應的記錄不清、不全或標準不一；(4)ITC方法學上固有的缺陷及舍棄了質(zhì)量偏低的研究。以上均可能影響結(jié)果的可靠性。

綜上，本研究結(jié)果顯示，IFX治療IBD的總體療效優(yōu)于VDZ，不良反應發(fā)生情況相當。但由于研究方法本身的缺陷，未來采用高質(zhì)量、大樣本量的頭對頭臨床試驗來驗證上述結(jié)果是十分必要的。

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