《AGA關(guān)于難治性幽門螺桿菌感染管理的臨床實(shí)踐更新》解讀

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)提供的GLOBOCAN 2020癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告顯示，2020年胃癌新發(fā)病例超過100萬，死亡人數(shù)估計(jì)為76.9萬人，是全球發(fā)病率排名第五、死亡率排名第四的癌癥

。其中東亞地區(qū)的胃癌發(fā)病率為32.5/10萬，高于世界其他地區(qū)。中國(guó)同樣也是一個(gè)胃癌大國(guó)，在我國(guó)，胃癌的發(fā)病率僅次于肺癌和結(jié)直腸癌

。幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，

)是WHO認(rèn)定的胃癌1類致癌因素，與90%的非賁門性胃癌與

相關(guān)，根除

能有效降低胃癌的發(fā)病率。日本學(xué)者Asaka等

認(rèn)為，根除

能使日本在10年內(nèi)將胃癌的發(fā)病率降低80%～90%，2013年起日本將根除

治療慢性胃炎納入保險(xiǎn)后，觀察到胃癌死亡人數(shù)顯著減少

。我國(guó)山東臨朐和臺(tái)灣馬祖島的2項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究分別顯示，根除

可使胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低52%和53%

。

根除

確實(shí)可降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。隨著根除

的推廣，各國(guó)形成了

管理的共識(shí)意見，然而對(duì)于難治性

的管理，卻缺乏權(quán)威性的指南，《AGA關(guān)于難治性

感染管理的臨床實(shí)踐更新》

即在此背景下產(chǎn)生。

秦明，這不是第一次了，我有什么理由一而再再而三地原諒你，是否你就覺得我林靜可以偉大到無限包容你的朝三暮四還要在心里默念三從四德？生活果真如陳奕迅唱得那樣，得不到的永遠(yuǎn)在騷動(dòng)，被偏愛的都有恃無恐？

《AGA關(guān)于難治性

感染管理的臨床實(shí)踐更新》并非正式的系統(tǒng)性綜述，而是基于對(duì)文獻(xiàn)回顧的專家共識(shí)。因此，未對(duì)證據(jù)的強(qiáng)度或質(zhì)量進(jìn)行正式評(píng)級(jí)。綜合利用現(xiàn)有證據(jù)和基于共識(shí)的專家意見，制定了共12條最佳實(shí)踐建議。

我國(guó)作為胃癌高發(fā)國(guó)家，該臨床實(shí)踐更新對(duì)我國(guó)難治性

的管理和首次根除失敗后的補(bǔ)救治療有較大參考價(jià)值，為此特進(jìn)行全面解讀。

患者依從性也是影響

根除率的因素之一。研究

表明，在初次根除治療時(shí)，堅(jiān)持60%～90%的療程就可能成功根除

，這一閾值會(huì)因個(gè)體因素而異，對(duì)于難治性

根除，對(duì)患者依從性的要求可能更高。

的根除方案相對(duì)復(fù)雜，需要醫(yī)務(wù)人員解釋說明治療原理、用藥劑量、不良事件風(fēng)險(xiǎn)和足療程治療的重要性。

基于體外藥敏實(shí)驗(yàn)的甲硝唑耐藥或既往含甲硝唑方案根除失敗的，不應(yīng)作為甲硝唑禁止用于難治性

根除的絕對(duì)指征。體外耐藥表型與既往根除失敗的結(jié)果并不可靠，通過調(diào)整藥物劑量和添加鉍劑，甲硝唑耐藥可以被克服

。研究顯示，更高劑量的甲硝唑(1.5～2 g/d)也能顯著提高根除率(74%

52%)

。由于胃腸道和其他不良反應(yīng)，大劑量甲硝唑可能耐受性差；因此，應(yīng)該建議患者在飯后分次服用甲硝唑(3～4次/d)，與此同時(shí)為了避免雙硫侖樣反應(yīng)，在治療期間需戒酒。

一項(xiàng)包含來自45個(gè)國(guó)家的50 000例患者數(shù)據(jù)的系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在全球范圍內(nèi)，克拉霉素原發(fā)耐藥率為10%～34%，左氧氟沙星原發(fā)耐藥率為11%～30%，而甲硝唑原發(fā)耐藥率為23%～56%

。我國(guó)

原發(fā)耐藥率，克拉霉素為20%～50%，甲硝唑?yàn)?0%～70%，左氧氟沙星為20%～50%

。當(dāng)根除方案中包含

耐藥的抗生素時(shí)，根除失敗的可能性更大。結(jié)合初次根除和難治性

感染的研究顯示，克拉霉素和左氧氟沙星的耐藥性與根除失敗顯著相關(guān)，使基于克拉霉素和左氧氟沙星的治療方案治療失敗的可能性分別增加7.0倍和8.2倍

。有研究

顯示，大環(huán)內(nèi)酯和喹諾酮類抗生素在社會(huì)中的使用情況與歐洲國(guó)家相應(yīng)的

耐藥性之間呈正相關(guān)，因此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)詳細(xì)調(diào)查患者既往抗生素使用史，如曾有大環(huán)內(nèi)酯類或氟喹諾酮類藥物使用史則需避免使用克拉霉素或左氧氟沙星。

相比之下，

對(duì)阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮、利福布汀等原發(fā)耐藥性較為罕見，目前我國(guó)

對(duì)阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮的耐藥率仍很低，均<5%。有臨床試驗(yàn)顯示，基于利福布汀的根除方案具有作為一線經(jīng)驗(yàn)性

治療的潛力

。我國(guó)一項(xiàng)針對(duì)克拉霉素和左氧氟沙星雙重耐藥患者的研究顯示，利福布汀三聯(lián)方案對(duì)雙重耐藥

的根除率為79.5%

。

由于世界范圍內(nèi)左氧氟沙星的耐藥率上升，除非證實(shí)

菌株對(duì)左氧氟沙星敏感，或已知人群對(duì)左氧氟沙星的耐藥率<15%，否則不應(yīng)考慮使用左氧氟沙星。我國(guó)已不推薦含左氧氟沙星方案作為首次根除用藥

。而由于利福布汀和阿莫西林耐藥情況少見，使用利福布汀三聯(lián)療法前無需進(jìn)行耐藥檢測(cè)。研究

表明，在大劑量PPI+阿莫西林二聯(lián)療法中加入利福布汀可以顯著提高

根除率(83.8%

57.7%)。

在過去的20年中，根除方案中常用的幾種抗生素的耐藥性在全球范圍內(nèi)有所提高?？股啬退幮缘脑黾訉?duì)臨床醫(yī)師構(gòu)成了挑戰(zhàn)?？死顾睾图紫踹虻哪退巻栴}尤其突出，在大多數(shù)地區(qū)，含克拉霉素的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法不再適合作為一線治療

。然而有時(shí)盡管保障了抗生素的敏感性，仍可能出現(xiàn)根除失敗的情況，這要求醫(yī)務(wù)人員找出其他導(dǎo)致根除治療失敗的因素，例如患者依從性差和抑酸不足等。

傳統(tǒng)的課堂教學(xué)重視知識(shí)的傳授，重點(diǎn)放在教師如何教，忽視了教學(xué)是教與學(xué)的兩個(gè)過程的結(jié)合。在概率統(tǒng)計(jì)課程教學(xué)中引入思維型課堂，其核心是在教學(xué)的四個(gè)環(huán)節(jié)中設(shè)計(jì)不同層次、不同目的的問題，層層推進(jìn)。在師生平等的交流對(duì)話中完成學(xué)生對(duì)知識(shí)的自主構(gòu)建，在知識(shí)的學(xué)習(xí)中培養(yǎng)數(shù)學(xué)思維與方法，并將之運(yùn)用在實(shí)際問題的解決中，最終實(shí)現(xiàn)培養(yǎng)學(xué)生數(shù)學(xué)思維能力與應(yīng)用創(chuàng)新能力的目標(biāo)。

參考文獻(xiàn)[13]中引入ni和nj兩個(gè)參量，統(tǒng)計(jì)在時(shí)間間隔內(nèi)，時(shí)間變量xt(i)和xt(j)局部最小的次數(shù)，其中對(duì)于節(jié)點(diǎn)i和節(jié)點(diǎn)j，t=1,2,…,T。nij用來表示節(jié)點(diǎn)與節(jié)點(diǎn)在觀測(cè)時(shí)間內(nèi)同時(shí)局部最小的次數(shù)。

目前，中藥材加工過程缺乏相關(guān)的規(guī)范化管理，無論是藥材的干燥方法、炮制方法還是藥材的粉碎粒度，都沒有相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)體系，致使市售的中藥揮發(fā)油質(zhì)量不均一。中藥材加工過程規(guī)范化研究應(yīng)從洗凈規(guī)范化、切制規(guī)范化、干燥過程規(guī)范化、粉碎粒度規(guī)范化、炮制方法規(guī)范化入手。制定統(tǒng)一的中藥材前處理標(biāo)準(zhǔn)，建立適合中藥揮發(fā)油的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)管理體系，實(shí)現(xiàn)中藥材前處理工序全過程的規(guī)范化，進(jìn)而保證中藥揮發(fā)油的質(zhì)量穩(wěn)定均一。

采用大區(qū)試驗(yàn)，每個(gè)大區(qū)面積均為0.233 hm2，設(shè)1個(gè)示范田和1個(gè)對(duì)照田（CK）共兩個(gè)處理,進(jìn)行普通地膜與可降解地膜的對(duì)比試驗(yàn)。該地塊位于公路南面，南北走向，東側(cè)是對(duì)照田（普通地膜），西側(cè)是示范田（可降解膜）。對(duì)照田(CK)施玉米配方肥600kg/hm2，普通地膜用量為124.95 kg/hm2；示范田施玉米配方肥600 kg/hm2，可降解地膜用量 124.95 kg/hm2。

二是能力不足。當(dāng)時(shí)的醫(yī)院管理隊(duì)伍呈現(xiàn)“三高兩低”的特點(diǎn)，即高學(xué)歷、高職稱、高素質(zhì)，管理專業(yè)化低、職業(yè)化程度低。有的干部因業(yè)務(wù)精而步入管理崗位，可能存在管理知識(shí)儲(chǔ)備與能力、經(jīng)驗(yàn)不夠，反映為在實(shí)際管理工作中成長(zhǎng)曲線過長(zhǎng)，繼而影響學(xué)科和事業(yè)發(fā)展。

阿莫西林是根除

的常用藥物，使用前需排除青霉素過敏。盡管青霉素過敏的記錄相對(duì)普遍，但真正的青霉素過敏反應(yīng)很少見。我國(guó)患者5%～10%聲稱對(duì)青霉素有某種過敏反應(yīng)，然而其中85%～90%青霉素皮試為陰性，并耐受藥物

。持續(xù)足夠的阿莫西林藥物濃度對(duì)于成功根除

非常重要。既往的根除方案，阿莫西林每日給藥2次，現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明，將2～3 g阿莫西林每日分3～4次服用可以避免部分時(shí)間段藥物濃度低于治療窗，提高根除治療的效果

。

影響胃內(nèi)pH的基因多態(tài)性，如CYP2C19等，與成功根除

密切相關(guān)。當(dāng)胃內(nèi)pH始終在6～8之間時(shí)，

對(duì)抗生素最敏感，因?yàn)檫@是

復(fù)制的最佳pH范圍。一些抗生素，包括克拉霉素和阿莫西林，也需要抑制胃酸以獲得最大的療效和持續(xù)的活性。當(dāng)使用主要由CYP2C19代謝的PPI(如奧美拉唑、蘭索拉唑)時(shí)，CYP2C19基因快代謝型與較高的根除失敗相關(guān)

。因此，更大劑量、更高頻率(如每日3次或4次PPI劑量)和更強(qiáng)效PPI(如埃索美拉唑或雷貝拉唑)可能有助于難治性

根除。一項(xiàng)我國(guó)研究顯示，使用奧美拉唑根除的患者亞組中CYP2C19快代謝的根除率為60.7%，明顯低于中代謝亞組(84.2%)和慢代謝亞組(100%)，而使用雷貝拉唑根除的患者CYP2C19不同基因型的根除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

。沃諾拉贊是一種新型的鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑，同樣是不依賴于CYP2C19代謝的強(qiáng)效抑酸藥，在根除治療上具有很大的臨床潛力

。

根除

治療的療程長(zhǎng)短與根除率有關(guān)是易于理解的。與較短的療程相比，較長(zhǎng)的療程根除率更高。一項(xiàng)歐洲前瞻性觀察研究納入2 360例患者，采用PPI+阿莫西林+克拉霉素三聯(lián)療法根除

，結(jié)果顯示7 d療程的根除率為67.6%，10 d療程的根除率為81.1%，14 d療程的根除率為86.7%

。韓國(guó)開展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，相較于7 d療程，14 d含鉍劑四聯(lián)療法在ITT分析中顯示出較高的根除率(79.6%

90.4%)

。我國(guó)指南目前推薦的經(jīng)驗(yàn)性含鉍劑四聯(lián)治療療程為10 d或14 d

。因此，對(duì)于難治性

根除治療應(yīng)選擇較長(zhǎng)的14 d療程。

雖然地方高校知識(shí)產(chǎn)權(quán)轉(zhuǎn)化意識(shí)有一定程度提高，但整體保護(hù)意識(shí)仍然比較淡薄，科技成果產(chǎn)出與轉(zhuǎn)化形成差距。很多地方高校對(duì)國(guó)內(nèi)外知識(shí)產(chǎn)權(quán)的發(fā)展?fàn)顩r缺乏了解，對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的相關(guān)法律也欠缺一定的學(xué)習(xí)。在專利進(jìn)入市場(chǎng)過程中，科研工作者由于不是權(quán)利人而處于被動(dòng)的地位，只作為具體研究人員進(jìn)行技術(shù)的介紹、解釋，而缺乏對(duì)技術(shù)的主動(dòng)推廣。高校管理部門由于缺乏專業(yè)知識(shí)而導(dǎo)致其技術(shù)推銷能力不足，另一方面由于科技成果較多，加之技術(shù)中介機(jī)構(gòu)的欠缺，轉(zhuǎn)化也成為一個(gè)較長(zhǎng)時(shí)間的低效率的過程。

盡管根除

能降低胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于特定人群，醫(yī)師需權(quán)衡根除

潛在獲益與藥物所帶來的不良反應(yīng)。老年人由于高齡相關(guān)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)變化，如腎功能降低，可能使這一人群易出現(xiàn)較高的抗生素血清濃度和治療相關(guān)不良反應(yīng)

。美國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)建議，在有明顯腎損傷的老年患者中，克拉霉素和氟喹諾酮類藥物的劑量應(yīng)該減少，以避免不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加

。因此，在多次根除失敗后，需充分考慮反復(fù)大劑量抑酸和抗生素暴露的不良反應(yīng)對(duì)患者的損害，特別是對(duì)于那些無持續(xù)

感染并發(fā)癥(例如胃癌、消化性潰瘍)較高風(fēng)險(xiǎn)的患者。

與大多數(shù)感染性疾病不同，

的治療在很大程度上仍然是經(jīng)驗(yàn)性的。Maastricht Ⅴ

感染處理共識(shí)建議對(duì)于難治性

，在2次根除失敗后，應(yīng)該考慮進(jìn)行藥敏檢測(cè)

。

藥敏試驗(yàn)對(duì)于醫(yī)院和實(shí)驗(yàn)室有一定的要求，因此，并非所有醫(yī)院均有條件開展，需要一定的后勤保障。在實(shí)踐中，獲得有效結(jié)果的成功率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于研究報(bào)告中通常報(bào)告的80%～95%的成功率?；蛩降哪退幮詸z測(cè)更簡(jiǎn)單，作為另一種選擇更有可能得出結(jié)果，也可以對(duì)既往留存的樣本進(jìn)行檢測(cè)，包括常規(guī)病理檢測(cè)后殘留的胃活檢組織。目前，對(duì)于

耐藥性檢測(cè)的臨床價(jià)值仍有爭(zhēng)議，藥敏檢測(cè)可防止開具耐藥的抗生素，并能對(duì)那些先前未能成功根除的患者進(jìn)行個(gè)性化的挽救治療

。有研究

顯示，在多種耐藥率較高的地區(qū)根除

，抗菌藥物敏感性指導(dǎo)治療比經(jīng)驗(yàn)性治療更有效；但也有研究

認(rèn)為，基于藥敏檢測(cè)選擇治療方案相比于基于抗生素暴露史的經(jīng)驗(yàn)性治療方案并無優(yōu)越性。

排練廳頓時(shí)安靜了下來。王爺將廳內(nèi)其他的燈都熄滅，只留低臺(tái)上端的那盞燈亮著，一個(gè)人坐在那里。黑夜幽深，那燈光打在他身上，就像舞臺(tái)上一束追燈，將他整個(gè)人塑成了一尊雕塑。那雕塑，他有一張蒼老而固執(zhí)的臉，時(shí)光的痕跡在其上游弋起伏，有柔軟有凌厲。那雕塑，他與手中的木偶持久地對(duì)視著，彼此的目光里充滿了深情，卻無不讓人感受到一種歷經(jīng)百世的安詳和寧?kù)o。

治療難治性

最有效的策略是通過提高初次根除治療的成功率來預(yù)防難治性

感染。針對(duì)種族、民族和年齡組的特定人群研究可以找到影響根除成功率的相關(guān)因素。局部地區(qū)根除率的數(shù)據(jù)能進(jìn)一步優(yōu)化方案選擇。關(guān)于

管理的歐洲管理登記表

就是一個(gè)可以效仿的原型。理想情況下，這樣的管理模式包括系統(tǒng)的收集和報(bào)告信息，定期更新特定根除方案的地區(qū)根除率，包括用于初治和難治性感染的方案及相關(guān)的詳細(xì)個(gè)人數(shù)據(jù)，如人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、吸煙史、抗生素暴露史等情況和藥敏數(shù)據(jù)(如果有)。匯總的數(shù)據(jù)應(yīng)該公之于眾，以指導(dǎo)地區(qū)根除

療法的選擇。我國(guó)是一個(gè)多民族人口大國(guó)，幅員遼闊，地域差距大，有效的匯總和收集信息，對(duì)于我國(guó)難治性

的管理和治療有著重大意義。

對(duì)于非抗生素類輔助藥物，如他汀和益生菌，也有一些有意義的數(shù)據(jù)。對(duì)于后者，越來越多的數(shù)據(jù)支持含有乳酸菌和雙歧桿菌的益生菌能通過減少根除治療的不良反應(yīng)及增強(qiáng)患者對(duì)根除

治療的耐受性，從而提高患者依從性

。由于不同研究之間存在顯著的試驗(yàn)異質(zhì)性，同時(shí)出于研究質(zhì)量的擔(dān)憂，目前益生菌對(duì)于患者

的根除率的作用，暫無定論。

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