腸道菌群對(duì)腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響及機(jī)制研究進(jìn)展

腸道菌群被稱(chēng)為腸道內(nèi)的“隱形器官”，對(duì)維持機(jī)體健康發(fā)揮重要作用。腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)屬于自主神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)調(diào)控胃腸功能有重要作用。腸道菌群可以通過(guò)多種方式影響ENS的發(fā)育。本文擬就腸道菌群對(duì)ENS發(fā)育的影響及機(jī)制研究作一概述。

1 腸道菌群及其產(chǎn)物

腸道菌群是定植在哺乳動(dòng)物腸道內(nèi)的一個(gè)龐大而復(fù)雜的共生菌落。人類(lèi)的腸道細(xì)菌總數(shù)高達(dá)10

，是人類(lèi)細(xì)胞總數(shù)的10倍以上。腸道菌群編碼的基因總數(shù)約為人類(lèi)編碼基因總數(shù)的150倍，提示腸道菌群影響宿主功能的強(qiáng)大潛力

。腸道菌群與宿主之間存在明確的相互作用，一方面宿主飲食、服藥、應(yīng)激、患病等均有可能造成腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的變化，另一方面，腸道菌群也會(huì)通過(guò)其組成成分或代謝產(chǎn)物影響宿主的神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌等多種生理功能

。

“玉笛誰(shuí)家聽(tīng)落梅”乃是肉菜，一條小羊坐臀、一條小豬耳朵、一條小牛腰子、一條獐腿肉加兔肉，拼作一盤(pán)，難免有油膩過(guò)頭的嫌疑。但因?yàn)榻鲜骄傻牡豆ぁ叭鈼l形如笛子”，和繁復(fù)的口味組合“有二十五變，合五五梅花之?dāng)?shù)”而深得老叫花之心。

常見(jiàn)的細(xì)菌成分包括脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、多糖A(polysaccharide A，PSA)和鞭毛蛋白等，它們影響宿主的過(guò)程通常由一系列可以識(shí)別病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)的受體來(lái)介導(dǎo)，如Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)，其中TLR-2可以識(shí)別LPS和PSA，TLR-4則主要識(shí)別LPS

。常見(jiàn)的代謝產(chǎn)物主要有3類(lèi)：(1)短鏈脂肪酸(short chain fat acids，SCFAs)在人結(jié)腸中的主要成分是乙酸、丙酸和丁酸，GPR41和GPR43是乙酸和丙酸主要的受體

，GPR109A單獨(dú)受到丁酸的刺激

；(2)膽汁酸代謝物(非結(jié)合膽汁酸和次級(jí)膽汁酸)的主要受體是G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(G protein coupled bile acid receptor 1，GPBAR1/TGR5)及法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)

，代謝后的膽汁酸對(duì)這兩種受體的激活效果強(qiáng)于原發(fā)性膽汁酸

；(3)色氨酸代謝物(吲哚-3-乙酸、吲哚-3-硫酸鹽等)則通過(guò)芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AHR)影響胃腸功能

。

式中，Xi j為指標(biāo)xi j無(wú)量綱化的數(shù)值，xi j為 j列 xi指標(biāo)原值，xj·min為 j列中指標(biāo)原值的最小值，xj·max為 j列中指標(biāo)原值的最大值。

2 ENS的發(fā)育

ENS由腸神經(jīng)嵴干細(xì)胞(enteric neural crest-derived cells，ENCC)分化而來(lái)。ENS在不同物種的發(fā)育時(shí)間是不同的，在小鼠體內(nèi)為從胚胎期的第8天到產(chǎn)后3周，在人體內(nèi)則是從胚胎期的第4周到斷奶后

。由于有關(guān)嚙齒類(lèi)動(dòng)物ENS發(fā)育的研究遠(yuǎn)多于人類(lèi)，故這里以小鼠為例進(jìn)行闡述。在小鼠中，迷走神經(jīng)來(lái)源的ENCC首先在胚胎期9.5 d左右進(jìn)入前腸并向尾部遷移，并緊隨遷移波增殖、分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。ENCC在胚胎期14.5 d左右到達(dá)腸道末端，構(gòu)成了最原始的MP，并開(kāi)始聚集形成肌間神經(jīng)節(jié)。在完成縱向的遷移后，來(lái)自MP的ENCC亞群向黏膜方向遷移，逐漸形成SMP。SMP在胚胎期18.5 d左右初步形成，并在產(chǎn)后3 d開(kāi)始排列成神經(jīng)節(jié)

。隨著腸神經(jīng)節(jié)在發(fā)育過(guò)程中形成，腸神經(jīng)元也分化出不同亞型，它們?cè)谔囟òl(fā)育時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始分化和退出細(xì)胞周期，如5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)陽(yáng)性神經(jīng)元在胚胎期8～14 d完成分化，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase，ChAT)陽(yáng)性神經(jīng)元的分化則從胚胎期第8天一直持續(xù)到產(chǎn)后第7天

。ENS的發(fā)育異?？赡艹霈F(xiàn)在產(chǎn)前、產(chǎn)后的各個(gè)階段，進(jìn)而引起如先天性巨結(jié)腸、Waardenburg-Shah綜合征等疾病

。

ENS由腸神經(jīng)元和腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(enteric glia cells，EGC)構(gòu)成，分布于胃腸道的全長(zhǎng)。腸神經(jīng)節(jié)及連接這些神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)纖維構(gòu)成了兩種主要的神經(jīng)叢：分布于縱行肌和環(huán)形肌之間的肌間叢(myenteric plexus，MP)和位于黏膜下層的黏膜下叢(submucosal plexus，SMP)。MP主要控制肌肉的舒張和收縮功能，SMP可以調(diào)節(jié)上皮分泌和局部血流

。ENS的神經(jīng)元總數(shù)為2～6億，超過(guò)所有交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)的總數(shù)，與脊髓中神經(jīng)元的總數(shù)相當(dāng)

。目前已鑒定出約20種腸神經(jīng)元，可能會(huì)有更多類(lèi)型的腸神經(jīng)元被認(rèn)識(shí)

。根據(jù)腸神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)與功能大致可將其分為3類(lèi)：感受刺激的內(nèi)在初級(jí)傳入神經(jīng)元(intrinsic primary afferent neurons，IPAN)，傳遞信息的中間神經(jīng)元(interneurons)，以及調(diào)控運(yùn)動(dòng)、體液分泌等功能的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(motoneurons)

。人們對(duì)ENS調(diào)控胃腸功能方式的認(rèn)識(shí)不斷提高，目前認(rèn)為ENS的影響不僅局限于胃腸道的運(yùn)動(dòng)及分泌功能，還能調(diào)控免疫功能

，維持與修復(fù)上皮屏障

，并可能通過(guò)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)的相互作用來(lái)參與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展

。

3 腸道菌群對(duì)ENS發(fā)育的影響

尚不清楚母體腸道菌群能否影響孕期ENS發(fā)育，但已有研究表明母體腸道菌群的代謝產(chǎn)物可以影響其他神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。如：Kimura等

發(fā)現(xiàn)SCFAs可以通過(guò)血液穿過(guò)胎盤(pán)，促進(jìn)外周交感神經(jīng)元的分化及其向心臟的投射。Vuong等

的研究表明，孕期抗生素?cái)z入可以導(dǎo)致胎鼠的丘腦皮質(zhì)軸突發(fā)育異常，給母體補(bǔ)充三甲胺-N-氧化物(trimethylamine-N-oxide，TMAO)等代謝物可以有效改善這種現(xiàn)象。目前暫無(wú)關(guān)于胚胎ENS中GPR41和GPR43表達(dá)的報(bào)道，未來(lái)可以對(duì)這一方向進(jìn)行深入研究。

楊秋香聽(tīng)他這么一說(shuō)，更來(lái)火了，她把眼睛瞪得圓圓的：“楊力生，你想找事兒咋的？說(shuō)是不愿意吃面條，以前我看你吃得也挺香，偏偏今天這飯就得另做？！”

小鼠ENS的發(fā)育一直持續(xù)到產(chǎn)后3周左右。在這一時(shí)期，ENS的神經(jīng)元和EGC的數(shù)量增加，各類(lèi)神經(jīng)元的比例趨于穩(wěn)定，神經(jīng)節(jié)也逐漸發(fā)育成熟

。與產(chǎn)前階段的研究不同，子代的腸道菌群改變可以影響ENS的發(fā)育。新生小鼠攝入萬(wàn)古霉素可導(dǎo)致ENS改變，包括神經(jīng)元密度降低、ChAT陽(yáng)性神經(jīng)元增加、NO能神經(jīng)元減少及結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)速度增加

。對(duì)斷奶期幼年小鼠使用廣譜抗生素會(huì)導(dǎo)致其MP神經(jīng)元丟失、EGC結(jié)構(gòu)改變及NO能神經(jīng)元總數(shù)減少

，與西方(高脂)飲食類(lèi)似

。因此，腸道菌群、飲食和產(chǎn)后ENS發(fā)育之間的關(guān)系可能會(huì)對(duì)ENS的穩(wěn)態(tài)和一些疾病的發(fā)生產(chǎn)生潛在影響。此外，有研究

表明，哺乳期母體腸道菌群改變會(huì)間接影響子代健康，而哺乳期母體攝入益生菌、益生元可有效改善這種影響作用

，這些發(fā)現(xiàn)能否推論在ENS的發(fā)育上，需在未來(lái)的研究中加以明確(見(jiàn)圖2)。

4 腸道菌群影響ENS發(fā)育的可能機(jī)制

ENS的發(fā)育，尤其是其產(chǎn)后發(fā)育階段可能由腸道細(xì)菌產(chǎn)物調(diào)節(jié)。腸神經(jīng)元及EGC均可表達(dá)TLR，包括TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-7和TLR-9

。Anitha等

的研究表明，選擇性敲除ENS中的TLR-4或其關(guān)鍵接頭分子Myd88會(huì)導(dǎo)致小鼠的NO能神經(jīng)元數(shù)量減少，并影響腸道蠕動(dòng)功能。相反，西方飲食導(dǎo)致的血LPS升高會(huì)導(dǎo)致小鼠肌層神經(jīng)元的丟失，神經(jīng)元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)活性升高及胃腸蠕動(dòng)減慢

，這一過(guò)程涉及Casp11和gasdermin D的激活導(dǎo)致的腸神經(jīng)元焦亡

。Brun等

發(fā)現(xiàn)，TLR-2敲除小鼠MP的NO能神經(jīng)元數(shù)量減少，SMP的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生紊亂，并伴有胃腸運(yùn)動(dòng)障礙。Yarandi等

發(fā)現(xiàn)，TLR-2激動(dòng)劑在體外可以促進(jìn)腸神經(jīng)元的發(fā)育，誘導(dǎo)NO能神經(jīng)元分化，在體內(nèi)也能部分恢復(fù)無(wú)菌小鼠發(fā)生改變的ENS結(jié)構(gòu)。

Step1確定凝聚點(diǎn)以及初始分類(lèi)．凝聚點(diǎn)的選擇將會(huì)直接決定初始分類(lèi)，對(duì)分類(lèi)結(jié)果也產(chǎn)生一定影響，Spss軟件會(huì)按照一定的原則自動(dòng)選擇凝聚點(diǎn)．

腸道菌群的代謝產(chǎn)物是腸道菌群調(diào)節(jié)ENS發(fā)育的重要途徑。Soret等

的研究表明，丁酸通過(guò)抑制組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDAC)并激活Src激酶相關(guān)信號(hào)通路來(lái)上調(diào)膽堿能神經(jīng)元的比例，這一過(guò)程需要腸神經(jīng)元上表達(dá)的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(monocarboxylate transporter-2，MCT-2)參與。給腸道菌群耗竭的小鼠補(bǔ)充SCFAs也可以有效修復(fù)其損傷的ENS。色氨酸代謝物可被AHR識(shí)別，這是一種廣泛分布的配體激活轉(zhuǎn)錄因子。Obata等

發(fā)現(xiàn)，AHR主要分布于結(jié)腸肌層神經(jīng)元，與腸道菌群的分布有關(guān)。小鼠敲除AHR后，胃腸運(yùn)動(dòng)減慢，腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間(intestinal transit time，ITT)延長(zhǎng)，轉(zhuǎn)入AHR則會(huì)逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象。

其他PAMP也可能影響ENS。脆弱擬桿菌的成分PSA對(duì)IPAN的激活必不可少，缺乏PSA的脆弱擬桿菌無(wú)法激活I(lǐng)PAN

。鼠李糖乳桿菌會(huì)增強(qiáng)小鼠的胃腸動(dòng)力，這種促進(jìn)作用由腸神經(jīng)元表達(dá)的甲酰肽受體1(formyl peptide receptor 1，F(xiàn)PR1)介導(dǎo)，與下游ROS激活和pErk1/2磷酸化相關(guān)。直接將細(xì)菌產(chǎn)物甲酰肽作用于含F(xiàn)PR1的腸神經(jīng)節(jié)也可以引起類(lèi)似反應(yīng)，提示菌群可能通過(guò)甲酰肽影響ENS的發(fā)育與功能

。

研究表明，孕期腸道菌群改變可以影響胚胎發(fā)育，并導(dǎo)致后代出現(xiàn)相關(guān)異常，如對(duì)結(jié)腸炎的易感性增強(qiáng)

。同樣，孕期發(fā)生在母體的變化可以影響ENS發(fā)育。飲食方面，孕期低蛋白飲食

和維生素A缺乏

均導(dǎo)致子鼠ENS的發(fā)育異常和功能紊亂；感染方面，宮內(nèi)脲原體感染會(huì)導(dǎo)致綿羊胎兒的腸神經(jīng)元和EGC的損失

。雖然母體腸道菌群對(duì)ENS發(fā)育的影響尚不清楚，但Collins等

發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌小鼠產(chǎn)后早期即可出現(xiàn)空腸MP排列異常、腸神經(jīng)元總數(shù)減少及一氧化氮(nitric oxide，NO)能神經(jīng)元的比例升高，間接表明這種發(fā)育異?？赡芘c孕期關(guān)系密切。盡管如此，上述發(fā)現(xiàn)僅能提示孕期腸道菌群影響ENS發(fā)育的可能性，需要進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)(見(jiàn)圖1)。

神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的相互作用也可能在腸道菌群對(duì)ENS發(fā)育的影響過(guò)程中發(fā)揮重要作用。腸道駐留巨噬細(xì)胞(gut-resident macrophages，gMacs)是一類(lèi)可以長(zhǎng)期自我維持的Mφ，在腸道中主要分為兩類(lèi)，一類(lèi)位于固有層中，稱(chēng)固有層巨噬細(xì)胞(lamina propria Mφ，LPMφ)，一類(lèi)位于肌層中，稱(chēng)肌層巨噬細(xì)胞(muscularis Mφ，mMφ)。研究表明，腸神經(jīng)元和mMφ之間可能形成突觸

，而且mMφ通過(guò)分泌集落刺激因子1(colony stimulating factor 1，CSF-1)來(lái)促進(jìn)MP神經(jīng)元的存活并維持其功能

。De Schepper等

使用白喉毒素(diphtheria toxin，DTx)來(lái)耗竭小鼠的gMacs，發(fā)現(xiàn)這會(huì)導(dǎo)致小鼠結(jié)腸MP和SMP的腸道神經(jīng)元損失50%以上，并引起腸道運(yùn)動(dòng)減慢和腸道分泌功能減弱。Cipriani等

的研究指出，如果小鼠缺失mMφ會(huì)導(dǎo)致其N(xiāo)O能神經(jīng)元的比例升高，而膽堿能神經(jīng)元的比例基本不變。Matheis等

發(fā)現(xiàn)，腸道感染會(huì)引起興奮性腸神經(jīng)元死亡，這一過(guò)程由Nlrp-6和caspase 11所介導(dǎo)；mMφ可以對(duì)腸道感染做出應(yīng)答，通過(guò)β2-腎上腺素-精氨酸酶1-多胺軸(β2-adrenergic-arginase 1-polyamine axis)信號(hào)通路來(lái)限制腸道炎癥小體釋放并減少神經(jīng)元的死亡。

肥大細(xì)胞(mast cells，MC)是構(gòu)成固有免疫的一類(lèi)重要的免疫細(xì)胞，在腸道中廣泛分布于黏膜層和黏膜下層，是機(jī)體抵御病原體入侵的第一道防線。不同種類(lèi)的微生物會(huì)對(duì)MC的脫顆粒造成不同影響，其中肺炎鏈球菌(

)、金黃色葡萄球菌(

)和大腸埃希菌(

)可能增強(qiáng)MC的脫顆粒，而乳酸桿菌、糞腸球菌(

)和非致病性大腸埃希菌可能對(duì)MC細(xì)胞脫顆粒有抑制作用

。黏膜MC與腸神經(jīng)元緊密接觸，約70%的黏膜MC直接與神經(jīng)纖維相互作用，約20%的黏膜MC與神經(jīng)纖維的距離不超過(guò)2 μm

。MC與ENS可以相互活化，Bell等

刺激大鼠的黏膜MC，發(fā)現(xiàn)活化的MC可以釋放組胺，進(jìn)而引起大鼠MP神經(jīng)元的Ca

濃度和短路電流升高，進(jìn)而增強(qiáng)了ENS的興奮性。然而，目前的研究尚未證實(shí)MC對(duì)ENS發(fā)育的影響。進(jìn)一步研究可以在明確MC與ENS發(fā)育的關(guān)系后，關(guān)注腸道微生物是否可以通過(guò)影響MC脫顆粒進(jìn)而調(diào)節(jié)ENS的發(fā)育。

5-HT是一種神經(jīng)遞質(zhì)，其受體廣泛分布于平滑肌、腸內(nèi)分泌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等，在調(diào)節(jié)胃腸功能方面具有重要作用。孕期的抗抑郁治療顯著改變了腸道菌群和母體5-HT水平，這與后代患胃腸道疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)

。De Vadder等

發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在成年無(wú)菌小鼠的定植能明顯提升腸神經(jīng)元及腸黏膜分泌5-HT的水平，而且通過(guò)5-HT受體5-HT4R特異的信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)了無(wú)菌小鼠ENS的恢復(fù)，證實(shí)了腸道菌群與5-HT共同維持并改變ENS結(jié)構(gòu)的作用。腸嗜鉻細(xì)胞(enterochromaffin cells，EC)包含人體總量95%左右的5-HT，并且是胃腸道5-HT的主要來(lái)源

。腸道菌群的代謝產(chǎn)物如次級(jí)膽汁酸和SCFAs可以促進(jìn)EC細(xì)胞產(chǎn)生5-HT

，多枝梭菌(

)還可以促進(jìn)腸道干細(xì)胞分化為EC細(xì)胞，提高5-HT的釋放，并促進(jìn)腸道細(xì)胞系對(duì)5-HT的利用

。上述研究表明，腸道菌群很可能通過(guò)調(diào)控EC細(xì)胞及5-HT水平影響ENS的發(fā)育。

5 小結(jié)

腸道菌群對(duì)ENS的發(fā)育有著廣泛的影響，但ENS發(fā)育過(guò)程復(fù)雜，并且與其他系統(tǒng)之間存在交互作用，腸道菌群對(duì)ENS發(fā)育的影響必然建立在多中心、多層次、相互串聯(lián)的基礎(chǔ)上。目前來(lái)看，現(xiàn)有的研究結(jié)果還遠(yuǎn)未闡明腸道菌群究竟以哪些機(jī)制影響了ENS的發(fā)育。另外，由于人類(lèi)胎兒腸道的獲取難度較大，多數(shù)關(guān)于ENS發(fā)育的研究仍然依賴(lài)小鼠模型，因此，對(duì)人類(lèi)ENS發(fā)育的了解嚴(yán)重不足。未來(lái)的研究一方面需要繼續(xù)深入研究腸道菌群在不同時(shí)間、空間、物種對(duì)ENS發(fā)育的作用，另一方面則需要關(guān)注病理狀態(tài)下ENS發(fā)育的變化及如何對(duì)腸道菌群進(jìn)行合理干預(yù)，對(duì)治療腸道疾病提出新的觀念。

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