卵圓孔未閉封堵術(shù)和偏頭痛相關(guān)性研究進(jìn)展

榮清青 徐鵬

[摘要] 卵圓孔是房間隔中部的裂隙，出生后多數(shù)人可自然關(guān)閉，卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是指3歲以上的人卵圓孔仍未關(guān)閉。偏頭痛（migraine）在臨床上是一種常見(jiàn)的大腦神經(jīng)和血管功能紊亂的疾病，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病率中位居第二位。PFO在偏頭痛患者中的發(fā)病率很高，但二者之間的關(guān)系仍未確定，但PFO封堵后部分患者偏頭痛癥狀得以緩解。本文對(duì)PFO引起偏頭痛的機(jī)制、PFO封堵術(shù)及右向左殘余分流對(duì)偏頭痛影響的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 卵圓孔未閉;偏頭痛;封堵術(shù);右向左殘余分流

[中圖分類(lèi)號(hào)] R741? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）11-0193-04

[Abstract] The foramen ovale is a fissure in the middle of the atrial septum， which can be closed naturally by most people after birth. And patent foramen ovale （PFO） is called PFO if the foramen ovale is still not closed after 3 years old. Migraine is a common chronic neurovascular disease， which ranks second in the incidence of nervous system diseases.PFO is more common in patients with migraine，and the relationship mechanism between migraine and PFO is not clear.However，after PFO occlusion， migraine symptoms were alleviated in some patients.The mechanism of migraine caused by PFO， the related research progress of PFO occlusion and the impact of right-left residual shunt on migraine was reviewed in this article.

[Key words] Patent foramen ovale; Migraine; Occlusion; Right-left residual shunt

卵圓孔是房間隔中部的裂隙，是胎兒體內(nèi)的一種正常結(jié)構(gòu)，其作用是繞過(guò)肺循環(huán)直接從右心房流向左心房，胎兒期為供應(yīng)體循環(huán)，使卵圓孔開(kāi)放。出生后多數(shù)人的卵圓孔可自然關(guān)閉，卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是指3歲以上的人卵圓孔仍未關(guān)閉。一項(xiàng)基于人群的前瞻性研究顯示，經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢查，PFO的患病率在普通人群中為20%～30%[1]。近年來(lái)的研究表明，卵圓孔未閉的患者極易出現(xiàn)偏頭痛[2]。偏頭痛（migraine）是原發(fā)性反復(fù)發(fā)作的單側(cè)或雙側(cè)搏動(dòng)性頭痛，一般持續(xù)約4～72 h，在臨床上是一種常見(jiàn)的大腦神經(jīng)和血管功能紊亂的疾病。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病是引起壽命、殘疾損失年限的首要原因，也是全球第二大死亡疾病，其中偏頭痛在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的發(fā)病率位居第二位[3]。在中國(guó)，偏頭痛的患病率為9.3%，男女比例約為1∶2[4]。偏頭痛作為一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，盡管有許多藥物可用于預(yù)防和治療，但仍有許多患者通過(guò)藥物無(wú)法有效緩解，所以需要積極探索有效的個(gè)體化治療方法。研究發(fā)現(xiàn)PFO封堵術(shù)對(duì)偏頭痛有一定的緩解作用，但并不能完全緩解偏頭痛，封堵術(shù)后的持續(xù)右向左殘余分流（rRLS）可能影響封堵術(shù)的治療效果。本文對(duì)PFO引起偏頭痛的機(jī)制、PFO封堵術(shù)及rRLS對(duì)偏頭痛影響的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 卵圓孔未閉與偏頭痛存在相關(guān)性

在1998年Del等[5]探索發(fā)現(xiàn)，PFO在偏頭痛患者中的患病率為41%，然而健康對(duì)照組PFO的發(fā)生率僅為16%（P<0.005），這是第一次有人提出了偏頭痛和PFO之間存在直接相關(guān)性。此后，關(guān)于偏頭痛和PFO之間的關(guān)系成為研究的熱點(diǎn)。2002年，Sztajzel等[6]發(fā)現(xiàn)，PFO患者中有先兆性偏頭痛的患病率為36%，而無(wú)PFO的患者的患病率為13%，偏頭痛患者尤其是先兆性偏頭痛患者的PFO患病率明顯增加，PFO患者中偏頭痛患病率也增加。Schwedt等[7]對(duì)2008年之前的文獻(xiàn)關(guān)于PFO和偏頭痛的病例對(duì)照研究進(jìn)行系統(tǒng)的回顧，并得出結(jié)論：PFO和偏頭痛有密切相關(guān)性，有先兆的偏頭痛在PFO患者中比在普通人群中更常見(jiàn)，而PFO在有先兆的偏頭痛患者中比在普通人群中更普遍，偏頭痛患者的PFO患病率在39.8%～72.0%，PFO在有先兆的偏頭痛患者中的患病率為40.9%～72.0%，在無(wú)先兆的偏頭痛患者中的患病率為16.2%～33.7%。

2 卵圓孔未閉引起偏頭痛的機(jī)制

目前的研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛的發(fā)病機(jī)制與右向左分流（right to left shunt，RLS）有關(guān)。PFO是成人心房?jī)?nèi)血液由RLS最常見(jiàn)的原因，約占所有RLS的95%[8]。然而，卵圓孔未閉引起偏頭痛的病理生理學(xué)聯(lián)系是否與RLS相關(guān)亦或者與其他因素相關(guān)尚未完全清楚，目前研究顯示有以下可能機(jī)制：①先兆性偏頭痛的電生理基礎(chǔ)是皮層擴(kuò)散性抑制，在這種情況下，可能由右向左分流直接進(jìn)入體循環(huán)的代謝物引起，也可能是由于PFO中剪切應(yīng)力激活血小板，血小板釋放活性代謝物刺激三叉神經(jīng)損傷和腦血管異常的收縮和擴(kuò)張引起偏頭痛[9]。②正常情況下，靜脈血中的許多化學(xué)物質(zhì)，如5-羥色胺（5-HT）等，可以調(diào)控神經(jīng)和血管反應(yīng)，是重要的致痛物質(zhì)，其代謝和排出是在肺中進(jìn)行的，若存在RLS，5-HT可以不經(jīng)過(guò)肺代謝、濾過(guò)而直接進(jìn)入血液循環(huán)從而進(jìn)入大腦，使得血液中的5-HT濃度增高，5-HT的異常分布可能引起偏頭痛[10]。③靜脈系統(tǒng)內(nèi)形成的血栓經(jīng)過(guò)未閉的卵圓孔（當(dāng)右心室壓力突然增高時(shí)）由右心房直接進(jìn)入左心房，即存在RLS時(shí)，栓子隨血液進(jìn)入大腦，引起腦缺血、腦皮質(zhì)易激等，導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作[11]。④一般情況下PFO的患者很少會(huì)引起血氧飽和度下降，但是當(dāng)RLS很大時(shí)，會(huì)引起血氧飽和度下降，也會(huì)導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)生，這可能是因?yàn)镻FO引起血氧飽和度下降時(shí)，會(huì)引起亞臨床腦梗死，激發(fā)或者降低了偏頭痛的閾值[12]。另一方面，RLS導(dǎo)致血氧飽和度的降低，從而可使纖溶酶原激活劑-1的表達(dá)加強(qiáng)，進(jìn)而抑制纖維蛋白的溶解，微栓塞的可能性大大增加，同時(shí)腦組織缺氧也會(huì)引發(fā)皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制，也會(huì)導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)生[13]。⑤目前一些研究表明，PFO引起偏頭痛的機(jī)制存在遺傳因素。在一些家族中，常染色體的顯性遺傳與右向左分流存在相關(guān)性，并且這種相關(guān)性與先兆性偏頭痛也存在相關(guān)性[14]。

3 卵圓孔未閉封堵術(shù)治療偏頭痛

Wilmshurst等[14]在2004年率先于Heart上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于PFO封堵術(shù)可以緩解偏頭痛癥狀的報(bào)道。這個(gè)研究共有37例患者，其中PFO患者32例，房間隔缺損患者5例。共有偏頭痛患者21例（先兆型16例、無(wú)先兆型5例），隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，有先兆型患者7例和無(wú)先兆型患者3例偏頭痛癥狀完全消失，余下8例偏頭痛癥狀較前有明顯改善，只有1例先兆偏頭痛和2例無(wú)先兆偏頭痛患者無(wú)明顯癥狀變化，這項(xiàng)研究提示或許可以通過(guò)經(jīng)PFO封堵術(shù)改善甚至完全消除偏頭痛癥狀。PFO封堵術(shù)目前在臨床應(yīng)用中已經(jīng)很成熟，但關(guān)于PFO封堵術(shù)治療偏頭痛的研究仍有限，PFO封堵術(shù)用于改善偏頭痛也存在很大的爭(zhēng)議。到目前為止，為了具體的研究PFO封堵術(shù)治療偏頭痛的效果，全球共有3個(gè)多中心、雙盲對(duì)照的臨床研究，即MIST[15]、PRIMA[16]、PREMIUM[17]三大臨床試驗(yàn)。這三項(xiàng)臨床試驗(yàn)雖然在主要終點(diǎn)事件（偏頭痛完全終止）結(jié)果是失敗的，但PRIMA試驗(yàn)、PREMIUM試驗(yàn)的次要終點(diǎn)證實(shí)了PFO封堵術(shù)可以減輕偏頭痛患者的臨床癥狀。

3.1 MIST

試驗(yàn)對(duì)象為先兆偏頭痛發(fā)作頻繁（每月天數(shù)>5 d，至少每月7 d無(wú)偏頭痛）;至少經(jīng)過(guò)2種或更多的藥物治療無(wú)效;經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影（contrast transesophageal echocardiography，c-TEE）顯示中到大的RLS;經(jīng)食道超聲（Transesophageal echocardiography，TEE）證實(shí)存在PFO的18～60歲的患者。所有人服用阿司匹林腸溶片75 mg/d和硫酸氫氯吡格雷75 mg/d，共90 d。使用STARFlex封堵術(shù)隨機(jī)分為進(jìn)行PFO封堵組與假手術(shù)組（僅做腹股溝皮膚切口），術(shù)后隨訪(fǎng)6個(gè)月，評(píng)價(jià)PFO封堵組與假手術(shù)組患者在術(shù)后91-180 d偏頭痛完全消失情況，最終持續(xù)隨訪(fǎng)的患者有147例（介入封堵組74例，假手術(shù)組73例）。最終的結(jié)果是偏頭痛完全停止發(fā)生率無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[4.05%（3/74） vs. 4.11%（3/74），P=0.510]，但次要終點(diǎn)，即封堵治療介入組與假手術(shù)組相比發(fā)作天數(shù)明顯減少[2.2 d/月（3.8～6.0 d/月 vs. 1.3 d/月（3.7～5.0 d/月，P=0.027]。

3.2 PRIMA

要入選標(biāo)準(zhǔn)包括偏頭痛發(fā)作>3次或偏頭痛發(fā)作≥5次/月;發(fā)作<14次/月;對(duì)偏頭痛藥物無(wú)反應(yīng)次數(shù)≥2次。所有患者試驗(yàn)開(kāi)始前服用6個(gè)月阿司匹林腸溶片（75～100 mg/d）和3個(gè)月硫酸氫氯吡格雷（75 mg/d），隨機(jī)分組為PFO封堵組和常規(guī)藥物治療組，并隨訪(fǎng)12個(gè)月。評(píng)價(jià)兩組患者治療后9～12個(gè)月后偏頭痛發(fā)作天數(shù)，并與治療前3個(gè)月進(jìn)行對(duì)比。由于進(jìn)程緩慢而被提前結(jié)束，最終有83例偏頭痛患者（介入封堵組40例、藥物治療組43例）完成12個(gè)月的隨訪(fǎng)。卵圓孔未閉介入封堵組與藥物治療組相比組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[-2.9 d vs. -1.7 d，P=0.170]，卵圓孔未閉介入封堵術(shù)并不能有效減少偏頭痛的發(fā)作天數(shù)。

3.3 PREMIUM

試驗(yàn)對(duì)象為18～65歲的先兆或無(wú)先兆偏頭痛患者;發(fā)作頻率6～14 d/月;至少經(jīng)3種偏頭痛藥物治療無(wú)效;經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial doppler，TCD）發(fā)泡實(shí)驗(yàn)提示存在RLS的PFO。分為PFO封堵組和假手術(shù)加藥物治療組，并隨訪(fǎng)1年，在10～12個(gè)月后評(píng)價(jià)兩組的差異，最終有230例偏頭痛患者（介入封堵組117例、假手術(shù)組103例）完成12個(gè)月的隨訪(fǎng)。術(shù)后10～12個(gè)月后，可以發(fā)現(xiàn)兩組患者偏頭痛發(fā)作天數(shù)下降≥50%所占比例的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PFO封堵治療組偏頭痛發(fā)作減少天數(shù)大于假手術(shù)組，術(shù)后12個(gè)月時(shí)偏頭痛癥狀完全消失占比也大于假手術(shù)組。

雖然研究表明PFO封堵術(shù)是一種減少偏頭痛的方法，但隨機(jī)臨床試驗(yàn)尚未達(dá)到其主要療效的終點(diǎn)。由于PRIMA和PREMIUM研究均使用AMPLATZER封堵器，Mojadidi等[18]研究了這兩大臨床試驗(yàn)，其結(jié)果表明PFO封堵后使得每月偏頭痛平均發(fā)作天數(shù)減少，每月偏頭痛平均發(fā)作次數(shù)減少，偏頭痛完全停止的患者百分比增加，由上述實(shí)驗(yàn)得知，很小一部分偏頭痛患者在PFO封堵后能達(dá)到首要臨床終點(diǎn)，即偏頭痛完全停止。大部分偏頭痛患者達(dá)到次要臨床終點(diǎn)，但仍有部分偏頭痛患者未達(dá)到緩解，所以偏頭痛合并PFO首選PFO封堵術(shù)治療時(shí)，仍然存在較大爭(zhēng)議。Shi等[19]篩選315份文獻(xiàn)的原始數(shù)據(jù)后，分析了包括546例患者的8項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)81%的先兆偏頭痛患者PFO封堵后偏頭痛有顯著改善，而無(wú)先兆偏頭痛患者PFO封堵后偏頭痛改善的只有63%，總優(yōu)勢(shì)比為2.5（95%CI為1.09～5.73），與無(wú)先兆的偏頭痛患者相比，先兆性偏頭痛患者PFO封堵后的益處更大（P=0.01）。

PFO是成人心房?jī)?nèi)血液由RLS最常見(jiàn)的原因，約占所有右向左分流的95%。雖然經(jīng)PFO封堵術(shù)是減輕偏頭痛的一種方法，并且也改善了RLS，然而在少數(shù)患者中存在持續(xù)性的殘余右至左分流（rRLS）。由于可能存在肺分流，PFO封堵術(shù)并不能完全消除RLS，三大隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled study，RCT）可能低估殘余分流的影響，這可能仍然會(huì)引起偏頭痛的復(fù)發(fā)。PFO封堵后仍有部分患者偏頭痛未緩解，這表明需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)研究PFO封堵術(shù)與偏頭痛緩解的關(guān)系。PFO封堵后是否存在術(shù)后殘余分流及分流程度與偏頭痛的關(guān)系存在很大爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步研究探索。

4 術(shù)后殘余分流與偏頭痛的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)，大量RLS與偏頭痛之間存在密切相關(guān)，而偏頭痛患者中輕度和中度RLS的比例與健康人沒(méi)有差異，大多數(shù)輕中度受試者表現(xiàn)出一定程度的RLS，小量和中量RLS似乎與偏頭痛沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)，同時(shí)，存在RLS的偏頭痛患者在增加分流量時(shí)可引起偏頭痛，增加分流的程度可能是偏頭痛發(fā)作的觸發(fā)因素，較大的RLS可能會(huì)增加偏頭痛的可能性，這表明超過(guò)這個(gè)“神經(jīng)元閾值”將觸發(fā)偏頭痛[20-23]。與小RLS的PFO患者相比，大RLS的PFO患者與偏頭痛的相關(guān)性更高[24]，這一發(fā)現(xiàn)指出RLS與偏頭痛之間可能存在劑量效應(yīng)關(guān)系，rRLS及其分流量是否與偏頭痛相關(guān)，仍存在很大爭(zhēng)議。2002年，Braun等[25]發(fā)現(xiàn)，PFO封堵術(shù)是安全有效的，可以消除90%以上RLS。根據(jù)Rovera等[26]2014年Meta分析，PFO封堵后rRLS率為12.1%。這些殘余分流的臨床重要性毋庸置疑，中大量rRLS患者復(fù)發(fā)神經(jīng)栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍[27]。目前只有一些研究報(bào)道了它的發(fā)生率，很少有研究分析了rRLS對(duì)偏頭痛緩解的影響。根據(jù)He等[28]的一項(xiàng)前瞻性研究，PFO封堵后6個(gè)月，約有26.36%患者出現(xiàn)rRLS，未出現(xiàn)殘余分流的患者偏頭痛發(fā)作頻次減少≥50%，約為出現(xiàn)殘留分流患者的4.6倍，這表明術(shù)后的殘余分流與偏頭痛之間有著顯著關(guān)系。同年，Ben-Assa等[29]研究發(fā)現(xiàn)87.0%的患者偏頭痛負(fù)擔(dān)減輕至少50%以上，48%的患者偏頭痛癥狀完全消除，PFO封堵術(shù)后6個(gè)月時(shí)沒(méi)有rRLS的患者可以減少50%以上的偏頭痛，無(wú)殘余分流是偏頭痛顯著降低相關(guān)影響因子。但是經(jīng)驗(yàn)和試驗(yàn)表明，一些偏頭痛患者沒(méi)有獲益，他們可能是存在與RLS無(wú)關(guān)的偏頭痛，并且可能有不同于RLS的病理生理學(xué)機(jī)制或觸發(fā)因素。盡管PFO封堵后仍有rRLS，但偏頭痛可能得到緩解，這可能表明rRLS降低到觸發(fā)的神經(jīng)元閾值以下[30]。

PFO封堵后有無(wú)殘余分流是偏頭痛負(fù)擔(dān)減輕的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，PFO封堵后的rRLS的持續(xù)性評(píng)估是值得的，此外，應(yīng)進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪(fǎng)，以觀(guān)察可能的臨床復(fù)發(fā)偏頭痛是否與持續(xù)的rRLS有關(guān)。這對(duì)PFO封堵術(shù)治療偏頭痛有很大的臨床意義。

5 問(wèn)題和展望

綜上所述，迄今為止，目前的研究顯示，PFO可增加偏頭痛的發(fā)生率，PFO和偏頭痛之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，PFO與偏頭痛的機(jī)制仍需探索，PFO封堵術(shù)對(duì)偏頭痛的影響，PFO封堵后的rRLS對(duì)偏頭痛的影響都值得未來(lái)更進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)。目前PFO合并偏頭痛患者的主要治療方法是藥物治療，由于目前研究尚未證實(shí)PFO封堵術(shù)對(duì)于偏頭痛治療有確切的療效，仍需進(jìn)一步探索，所以需要從PFO封堵術(shù)治療PFO合并偏頭痛緩解的患者中找到他們之間相似的臨床特征，在未來(lái)我們?nèi)匀贿€需要更多的探索，為了取得更多PFO封堵治療后更多明確數(shù)據(jù)，才能將PFO封堵術(shù)作為偏頭痛治療的合理選擇。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? ?Qi Y，Zhang Y，Luo X，et al. Efficacy of patent foramen ovale closure for treating migraine：A prospective? follow-up study[J].J Investig Med，2021，69（1）：7-12.

[2]? Tariq N，Tepper SJ，Kriegler JS.Patent foramen ovale and Migraine：Closing the debate-A review[J].Headache，2016， 56（3）：462-478.

[3]? ?GBD 2016 Neurology collaborators （Mini GK， Sylaja P）.Global，regional，and national burden of neurological disorders，1990-2016：A? systematic analysis for the global burden of disease study 2016[J].Lancet Neurol，2019，18（5）：459-480.

[4]? ?Yu S，Liu R，Zhao G，et al. The prevalence and burden of primary headaches in China：A population-based? door-to-door survey[J].Headache，2012，52（4）：582-591.

[5]? ?Del SM，Angeli S，Leandri M，et al. Migraine with aura and right-to-left shunt on transcranial Doppler：A case-control study[J].Cerebrovasc Dis，1998，8（6）：327-330.

[6]? ?Sztajzel R，Genoud D，Roth S，et al. Patent foramen ovale，a possible cause of symptomatic migraine：A study of 74? patients with acute ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis，2002，13（2）：102-106.

[7]? ?Schwedt TJ，Demaerschalk BM，Dodick DW.Patent foramen ovale and migraine： a quantitative systematic review[J].Cephalalgia，2008，28（5）：531-540.

[8]? ?Finocchi C，Del SM. Migraine with aura and patent foramen ovale： Myth or reality？[J].Neurol Sci，2015，36 Suppl 1：61-66.

[9]? ?Pristipino C，Germonpré P，Toni D，et al. European position paper on the management of patients with patent foramen ovale. Part II-Decompression sickness， migraine，arterial deoxygenation syndromes and select high-risk clinical conditions[J].EuroIntervention，2021，17（5）：e367-e375.

[10]? Bongsebandhu-Phubhakdi S，Phisonkulkasem T，Srikiatk- hachorn A. Nociceptin/orphanin FQ modulates cortical activity and trigeminal nociception[J].Headache 2011，51（8）：1245-1253.

[11]? Parra-Membrives P，Martínez-Baena D，Lorente-Herce J，et al. Comparative study of three bile duct closure methods following laparoscopic common? bile duct exploration for choledocholithiasis[J].J Laparoendosc Adv Surg Tech A，2018，28（2）：145-151.

[12]? Wilmshurst PT.Migraine with aura and persistent foramen ovale[J].Eye （Lond）， 2018，32（2）：184-188.

[13]? Liu K，Wang BZ，Hao Y，et al. The correlation between migraine and patent foramen ovale[J].Front Neurol，2020， 11：543 485.

[14]? Wilmshurst PT，Pearson MJ，Nightingale S，et al.Inheritance of persistent foramen ovale and atrial septal defects and the relation to familial migraine with aura[J].Heart，2004，90（11）：1315-1320.

[15]? Dowson A，Mullen MJ，Peatfield R，et al. Migraine intervention with STARFlex technology （MIST） trial：A pros-pective，? multicenter， double-blind， sham-controlled trial to evaluate the effectiveness of? patent foramen ovale closure with STARFlex septal repair implant to resolve? refractory migraine headache[J].Circulation，2008， 117（11）：1397-1404.

[16]? Mattle HP，Evers S，Hildick-Smith D，et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in migraine with aura，a randomized? controlled trial[J].Eur Heart J， 2016，37（26）：2029-2036.

[17]? Tobis JM，Charles A，Silberstein SD，et al. Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale in Patients With Migraine：The PREMIUM trial[J].J Am Coll Cardiol，2017， 70（22）：2766-2774.

[18]? Mojadidi MK，Kumar P，Mahmoud AN，et al. Pooled analysis of PFO occluder device trials in patients with PFO and migraine[J].J Am Coll Cardiol，2021，77（6）：667-676.

[19]? Shi Y J，Lv J，Han XT，et al. Migraine and percutaneous patent foramen ovale closure：A systematic review and? meta-analysis[J].BMC Cardiovasc Disord， 2017，17（1）：203.

[20]? He YD，Yan XL，Qin C，et al. Transcatheter patent foramen ovale closure is effective in alleviating migraine in a? 5-year follow-up[J].Front Neurol， 2019，10：1224.

[21]? Woods TD，Harmann L，Purath T，et al. Small- and moderate-size right-to-left shunts identified by saline contrast echocardiography are normal and unrelated to migraine headache[J].Chest，2010，138（2）：264-269.

[22]? Liu K，Wang BZ，Hao Y，et al. The correlation between migraine and patent foramen ovale[J].Front Neurol，2020， 11：543 485.

[23]? Tembl J，Lago A，Sevilla T，et al. Migraine，patent foramen ovale and migraine triggers[J].J Headache Pain，2007， 8（1）：7-12.

[24]? Ben-Assa E，Rengifo-Moreno P，Al-Bawardy R，et al. Effect of residual interatrial shunt on migraine burden after transcatheter closure of patent foramen ovale[J].JACC Cardiovasc Interv，2020，13（3）：293-302.

[25]? Braun MU，F(xiàn)assbender D，Schoen SP，et al. Transcatheter closure of patent foramen ovale in patients with cerebral ischemia[J].J Am Coll Cardiol，2002，39（12）：2019-2025.

[26]? Rovera C，Biasco L，Orzan F，et al. Percutaneous implantation of a second device in patients with residual right-to-left shunt after patent foramen ovale closure[J].J Interv Cardiol，2014，27（6）：548-554.

[27]? Overell JR，Lees KR，Bone I. Percutaneous closure of patent foramen ovale in patients with paradoxical embolism[J].Circulation，2001，103（10）：E56.

[28]? He Q，Zhang Y，Wang F，et al. Impact of right-to-left shunt and transcatheter closure on the clinical features of migraine[J].Int J Neurosci， 2020，130（3）：270-275.

[29]? Ahmed Z，Sommer RJ.Reassessing the PFO-Migraine trials：Are we closer to closure？[J].J Am Coll Cardiol，2021，77（6）：677-679.

[30]? Zhao Q，Liu R，Zhou J，et al. Prevalence and grade of RLS in migraine：A prospective study of 251 migraineurs by synchronous test of c-TTE and c-TCD[J].Medicine （Baltimore），2021，100（4）：e24 175.

（收稿日期：2021-09-17）