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    一種強(qiáng)效造血干細(xì)胞動(dòng)員劑
    ——普樂(lè)沙福

    2022-06-07 14:23:38楊華朱知梅
    關(guān)鍵詞:藥代安慰劑動(dòng)員

    楊華 朱知梅

    NHL 及MM 是常見(jiàn)的兩種惡性血液病,治療方案包括化療、自體造血干細(xì)胞移植以及移植后維持治療等[1]。近年來(lái)這兩種疾病的發(fā)病率逐年增高,而自體造血干細(xì)胞移植能夠延長(zhǎng)患者的生存期。但這些患者在自體造血干細(xì)胞移植前,往往需要經(jīng)歷多周期的化療,有的患者還需要放療,從而造成造血干細(xì)胞受損,無(wú)法完成造血干細(xì)胞動(dòng)員,導(dǎo)致采集失敗。普通G-CSF動(dòng)員不能成功后,化療聯(lián)合G-CSF 有可能動(dòng)員成功,但是化療后容易發(fā)生粒缺發(fā)熱,導(dǎo)致感染,或者錯(cuò)過(guò)動(dòng)員采集時(shí)機(jī),而造成采集失敗。據(jù)報(bào)道全球每年動(dòng)員失敗的患者達(dá)5000~10000 例,這些患者都失去了自體造血干細(xì)胞移植的機(jī)會(huì)[2]。文獻(xiàn)報(bào)道,在MM 患者中動(dòng)員出造血干細(xì)胞 < 4.0×106個(gè)/kg 自體造血干細(xì)胞移植后總生存(OS)及無(wú)進(jìn)展生存(PFS)明顯縮短[3]。因此臨床上迫切需要一種強(qiáng)而有效且安全性高的造血干細(xì)胞動(dòng)員劑,以確保動(dòng)員出足夠數(shù)量的CD34+造血干細(xì)胞,保證自體造血干細(xì)胞移植順利進(jìn)行。普樂(lè)沙福是一種小分子趨化因子受體CXCR4 阻斷劑,中文化學(xué)名稱為1,1'-[1,4-亞苯基雙(亞甲基)]-雙-1,4,8,11-四氮環(huán)十四烷[4],分子式:C28H54N8?;瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式:見(jiàn)圖1。2008 年在歐盟獲準(zhǔn)上市,2009 年由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,2018 年12 月在中國(guó)上市,用于NHL 和MM 動(dòng)員失敗患者的造血干細(xì)胞動(dòng)員。

    圖1 普樂(lè)沙福的結(jié)構(gòu)式

    1 作用機(jī)制

    普樂(lè)沙福是一種小分子趨化因子受體CXCR4阻斷劑,并阻斷其同源配體基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(SDF-1α)的結(jié)合[1-5]。SDF-1α 和CXCR4 被認(rèn)為在人造血干細(xì)胞(HSCs)的移植和歸巢到骨髓腔中起作用。一旦進(jìn)入骨髓,造血干細(xì)胞通過(guò)CXCR4 分子可以錨定這些細(xì)胞到骨髓基質(zhì),直接通過(guò)SDF-1α 或誘導(dǎo)其他粘附分子,將造血干細(xì)胞定植在骨髓龕中。普樂(lè)沙福阻斷CXCR4 與SDF-1α 結(jié)合后,驅(qū)動(dòng)CD34+細(xì)胞向外周血中釋放,造成循環(huán)中含有造血祖細(xì)胞的白細(xì)胞增多和升高。多項(xiàng)早期研究顯示可快速有效地增加NHL 和MM 患者血液循環(huán)中的造血干細(xì)胞數(shù)。普樂(lè)沙福動(dòng)員的CD34+細(xì)胞具有很強(qiáng)的植入能力和再生能力[5]。

    2 藥效學(xué)

    2000 年,普樂(lè)沙福作為用于艾滋病(AIDS)治療的候選抗人類免疫缺陷病毒(HIV)藥物進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn),與給藥前相比較,受試者白細(xì)胞比給藥前提升1.5~3.1 倍,峰值出現(xiàn)在給藥后6 h,24 h 后恢復(fù)基線值,提示普樂(lè)沙??赡苡懈杉?xì)胞動(dòng)員作用[6]。

    一項(xiàng)Ⅰ期、單中心、隨機(jī)開(kāi)放臨床試驗(yàn),入組31 例健康志愿者,其中10 例隨機(jī)給予G-CSF 10 μg/(kg·d),連用5 d;普樂(lè)沙福0.24 mg/kg,使用1 d。或給予G-CSF 10 μg/(kg·d),連用4 d,第5 天加用普樂(lè)沙福0.16 mg/kg,記錄其外周血CD34+細(xì)胞數(shù)。普樂(lè)沙福聯(lián)合G-CSF 使受試者外周血中CD34+造血干細(xì)胞數(shù)增加3.8 倍,明顯高于單獨(dú)應(yīng)用普樂(lè)沙福及G-CSF 組[7]。

    加拿大一項(xiàng)多中心、開(kāi)放、單組的Ⅱ期臨床研究,共入組NHL 和MM 成年患者22 例,連續(xù)4 d 晨間給予G-CSF 10 μg/(kg·d),普樂(lè)沙福晚間給予0.24 mg/kg,旨在獲得普樂(lè)沙福的藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(PD)以及其在MM或NHL患者中的療效及安全性。MM 或NHL 患者首次接受0.24 mg/kg 后10~11 h,外周血CD34+細(xì)胞平均增加2.9 倍,其中NHL 患者中增加2.7 倍,MM 患者中增加3.1 倍[8]。

    以色列一項(xiàng)單中心、開(kāi)放的ⅡB 期臨床研究,共入組標(biāo)準(zhǔn)干細(xì)胞動(dòng)員困難的患者20 例,每日早晨給予G-CSF 10 μg/kg,連續(xù)4 d,隨后加用普樂(lè)沙福0.24 mg/kg,皮下注射,主要終點(diǎn)事件為動(dòng)員成功率,旨在評(píng)估普樂(lè)沙福在存在動(dòng)員困難的NHL 患者中的作用。16 例患者 (80%)單次注射普樂(lè)沙福達(dá)到最低采集CD34+細(xì)胞數(shù)2×106個(gè)/kg,14 例患者采 集(70%)≥5×106個(gè)/kg,18 例患者(90%)兩次注射后達(dá)到采集2×106個(gè)/kg,僅2 例患者3 次注射后仍無(wú)法達(dá)到最低細(xì)胞數(shù)[9]。

    一項(xiàng)Ⅲ期普樂(lè)沙福聯(lián)合G-CSF 動(dòng)員NHL 患者,不良反應(yīng)可耐受,普樂(lè)沙福聯(lián)合G-CSF 使90%的NHL 患者通過(guò)更少的天數(shù)達(dá)到目標(biāo)CD34+細(xì)胞的采集,高于G-CSF 單藥動(dòng)員的55.4%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)[10]。

    3 藥代動(dòng)力學(xué)

    在NHL 和MM 患者中預(yù)先給予G-CSF (10 μg/kg,1 次/d,連續(xù)4 d) 后評(píng)估普樂(lè)沙福0.24 mg/kg 單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)。在0.04~0.24 mg/kg 劑量范圍內(nèi)普樂(lè)沙福表現(xiàn)為線性藥代動(dòng)力學(xué)。在接受普樂(lè)沙福單藥給藥的健康受試者和接受普樂(lè)沙福與G-CSF 聯(lián)用的NHL與 MM 患者的臨床研究中普樂(lè)沙福的藥代動(dòng)力學(xué)相似。根據(jù)有限的數(shù)據(jù),高于推薦劑量0.24 mg/kg 皮下注射時(shí),胃腸道疾病、血管迷走神經(jīng)反應(yīng)、直立性低血壓或暈厥的發(fā)生率可能增高[8]。

    整合接受普樂(lè)沙福單次皮下注射給藥(0.04~0.24 mg/kg)的受試者(NHL 患者、MM 患者以及不同程度腎功能不全的受試者和健康受試者)的普樂(lè)沙福數(shù)據(jù),進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)分析。包括一級(jí)吸收和消除的二室處置模型,可充分描述普樂(lè)沙福的濃度-時(shí)間曲線。清除率和肌酐清除率(CLcr)之間以及中央室分布容積和體重之間可見(jiàn)顯著相關(guān)性。在腎功能正?;颊咧蟹植及胨テ?t1/2α)估算為0.3 h,終末群體半衰期(t1/2β)為5.3 h。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析可見(jiàn),基于mg/kg 的劑量導(dǎo)致普樂(lè)沙福暴露(AUC0~24h)隨體重增加而增加。為了比較0.24 mg/kg 基礎(chǔ)給藥和固定劑量(20 mg)給藥后普樂(lè)沙福的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué),對(duì)接受0.24 mg/kg或20 mg 普樂(lè)沙福給藥的NHL 患者(n=61)進(jìn)行隨訪試驗(yàn)。在體重70 kg 或以下的患者中開(kāi)展試驗(yàn)。固定劑量20 mg 的暴露(AUC0~24hh)是0.24 mg/kg 給藥暴露的1.43 倍。在達(dá)到目標(biāo)≥5×106個(gè)/kg CD34+方面,固定劑量20 mg 給藥的反應(yīng)率數(shù)值上高于以0.24 mg/kg 給藥的患者(根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)5.2% [60.0% VS 54.8%],根據(jù)中心實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)11.7% [63.3% VS 51.6%])。但是,兩個(gè)給藥組達(dá)到 ≥ 5×106個(gè)/kg CD34+的中位時(shí)間均為3 d,兩組間安全性特征相似。根據(jù)這些結(jié)果,FDA審核人員進(jìn)行進(jìn)一步分析,選擇83 kg 體重作為適用分界點(diǎn),將患者固定劑量給藥轉(zhuǎn)為基于體重給藥。83 kg以下應(yīng)用20 mg,83 kg 以上應(yīng)用0.24 mg/kg[11,12]。在腎功能不全患者中:0.24 mg/kg 普樂(lè)沙福單次皮下注射給藥后,在不同程度腎功能不全的受試者中清除率降低,并與CLcr 呈正相關(guān)。輕度(CLcr 51~80 ml/min)、中度 (CLcr 31~50 ml/min)和重度(CLcr<30 ml/min)腎功能不全的受試者中平均AUC0~24h值分別比腎功能正常的健康受試者的暴露數(shù)值高7%、32%和39%。腎功能不全對(duì)Cmax 沒(méi)有影響。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明,與CLcr >50 ml/min 的患者相比,中度和重度腎功能不全患者中藥物暴露(AUC0~24h)增加。這些結(jié)果支持中度到重度腎功能不全(CLcr<50 ml/min)患者中劑量降低1/3,以達(dá)到腎功能正?;颊叩钠ヅ渌幬锉┞丁H后w藥代動(dòng)力學(xué)分析發(fā)現(xiàn),基于mg/kg 劑量給藥導(dǎo)致普樂(lè)沙福暴露(AUC0~24h)隨體重增加而增加。因此,如果CLcr<50 ml/min,劑量不得超過(guò)27 mg/d[12]。

    4 藥物相互作用

    普樂(lè)沙福皮下注射后30~60 min 達(dá)到血漿峰濃度。普樂(lè)沙福與人血漿蛋白中度結(jié)合,結(jié)合率可達(dá)58%。普樂(lè)沙福在人體內(nèi)的表觀分布容積為0.3 L/kg,表明普樂(lè)沙福主要在血管外分布。使用體外試驗(yàn)分析普樂(lè)沙福代謝。使用人肝微粒體或人原代肝細(xì)胞未見(jiàn)普樂(lè)沙福的體外代謝,且普樂(lè)沙福對(duì)主要藥物代謝CYP450(1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1 和3A4/5)無(wú)體外抑制活性。在使用人肝細(xì)胞的體外研究中,普樂(lè)沙福對(duì)CYP1A2、CYP2B6 和CYP3A4酶無(wú)誘導(dǎo)作用。這些研究結(jié)果表明普樂(lè)沙福與P450相關(guān)的藥物發(fā)生藥物相互作用的可能性低。普樂(lè)沙福主要通過(guò)尿液消除。對(duì)腎功能正常的健康志愿者給予0.24 mg/kg 普樂(lè)沙福后,在給藥后的前24 h 內(nèi),約70%的劑量在尿液中以原型排泄。在健康受試者和患者中,普樂(lè)沙福血漿消除半衰期(t1/2)為3~5 h。在臨床相似濃度下,在MDCKⅡ和MDCKILMDR1 細(xì)胞模型的體外研究中,普樂(lè)沙福不是細(xì)胞色素P450 同工酶的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。普樂(lè)沙福不可能發(fā)生涉及細(xì)胞色素P450 的體內(nèi)藥物-藥物相互作用。在臨床相似濃度下,在體外研究中普樂(lè)沙福不是P-糖蛋白的底物或抑制劑[13-16]。

    5 臨床評(píng)價(jià)

    在NHL 及MM 患者中完成了一項(xiàng)全球Ⅲ期臨床研究(3101及3102)和一項(xiàng)中國(guó)Ⅲ期臨床研究(EFC12482)。3101 研究是在一線或二線治療后出現(xiàn)CR 或PR 的NHL 患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期研究,評(píng)估普樂(lè)沙福與G-CSF 聯(lián)用治療NHL 的有效性和安全性。在采集前,每天晚上隨機(jī)給予患者本品0.24 mg/kg或安慰劑。在首次給予本品或安慰劑前連續(xù)4 d 和釆集前每天上午給予患者G-CSF 10 μg/kg。主要療效分析中包括298 例NHL 患者。本品和安慰劑組平均年齡分別為55歲(范圍為29~75歲)和58歲(范圍為22~75歲),93%受試者為白種人。在3101 研究中,經(jīng)普樂(lè)沙福和G-CSF 動(dòng)員的NHL 患者中在4 d 或更短時(shí)間內(nèi)從外周血釆集到CD34+細(xì)胞>5×106個(gè)/kg 的患者比例為59.3%;86.7%患者釆集到CD34+細(xì)胞 >2×106個(gè)/kg。經(jīng)安慰劑和G-CSF 動(dòng)員的NHL 患者中百分比僅為19.6%。在4 d 或更短時(shí)間內(nèi)采集到CD34+細(xì)胞>5×106個(gè)/kg 且移植后實(shí)現(xiàn)中性粒細(xì)胞和血小板成功植入的患者比例,普樂(lè)沙福高于安慰劑組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。其他CD34+細(xì)胞動(dòng)員結(jié)果兩組相似[17]。3102 研究是在MM 患者中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期研究,評(píng)估普樂(lè)沙福與G-CSF 聯(lián)用治療MM 的有效性和安全性。在采集前,每天晚上隨機(jī)給予患者本品0.24 mg/kg 或安慰劑。在首次給予本品或安慰劑前連續(xù)4 d 和釆集前每天上午給予患者G-CSF 10 μg/kg,主要療效分析中包括302 例MM 患者。本品和安慰劑組平均年齡(58 歲)和年齡范圍(28~75 歲)相似,81%受試者為白種人。普樂(lè)沙福組中達(dá)到CD34+>6×106個(gè)/kg 的天數(shù)中位值為1 d,安慰劑組為4 d。達(dá)到CD34+細(xì)胞 >6×106個(gè)/kg 的患者比例86.8%,而安慰劑組僅為55.9%。

    6 安全性

    在中國(guó)NHL 患者中開(kāi)展的Ⅲ期臨床研究(EFC12482)中,有51 名患者實(shí)際暴露于普樂(lè)沙福和G-CSF治療,另49名患者接受了安慰劑和G-CSF治療。其中列出了在從第4 天G-CSF 動(dòng)員到最后一次HSCs采集后24 h 內(nèi),普樂(lè)沙福組發(fā)生率高于對(duì)照組,并認(rèn)為與本品相關(guān)的不良反應(yīng)包括:失眠(2.0%)、頭暈(2.0%)、頭痛(2.0%)、惡心(7.8%)、嘔吐(2.0%)、腹脹(2.0%)和腹瀉(3.9%)。除臨床試驗(yàn)中報(bào)告的不良反應(yīng)外,在本品上市后報(bào)告了如下不良反應(yīng):①血液及淋巴系統(tǒng)疾病:脾腫大和脾破裂;②免疫系統(tǒng)疾?。哼^(guò)敏反應(yīng),包括過(guò)敏性休克;③精神病類異常:做夢(mèng)和噩夢(mèng)。

    7 小結(jié)

    自體造血干細(xì)胞移植治療NHL 及MM 應(yīng)用越來(lái)越廣泛,造血干細(xì)胞成功采集是移植的關(guān)鍵。普樂(lè)沙福為患者成功動(dòng)員造血干細(xì)胞帶來(lái)希望,使患者成功走向自體造血干細(xì)胞移植并延長(zhǎng)患者生存。普樂(lè)沙福不良反應(yīng)輕微,而且可以耐受,動(dòng)員效果明顯,具有較好的應(yīng)用前景。

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