微生物藥物生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)質(zhì)量管理方面存在的主要問題及建議

劉小瓊，錢利武,薛正蓮

(1.安徽省藥品審評查驗(yàn)中心，安徽 合肥230051；2.安徽工程大學(xué)，安徽 蕪湖 241000)

在后新冠疫情時代，如何阻遏病毒的傳播，成了全世界的難題。“人類最終戰(zhàn)勝新冠病毒，只能靠疫苗”[1]，說明疫苗對于遏制疫情至關(guān)重要。目前我國已上市批準(zhǔn)使用的新冠疫苗，無論是滅活疫苗還是腺病毒載體疫苗都需要通過微生物獲取。微生物藥物是發(fā)酵來源的藥物，獲得藥物產(chǎn)品過程不同于一般的“化學(xué)反應(yīng)”過程，微生物是具有生命的，所以微生物藥物的質(zhì)量一般難以把控。本文結(jié)合微生物藥物的特殊性，分析總結(jié)安徽省微生物藥物生產(chǎn)企業(yè)在檢查中存在的共性問題，剖析缺陷產(chǎn)生的原因，便于生產(chǎn)企業(yè)改進(jìn)管理提升藥品質(zhì)量[2]。

1 微生物藥物概述

1.1 微生物藥物的定義、分類及生產(chǎn)工藝 微生物藥物是一種用微生物制作的藥物，是一類結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，生物活性顯著的小分子化合物[3]。微生物藥物的來源大體分為三類：微生物的整體或部分實(shí)體、微生物的初級代謝產(chǎn)物、微生物的次級代謝產(chǎn)物。微生物藥物的工藝過程大體相同，一般的工藝流程為：菌株→種子制備(搖瓶、發(fā)酵罐)→發(fā)酵→發(fā)酵液預(yù)處理、過濾→提取、精制→藥品。抗生素為微生物的次級代謝產(chǎn)物，是一種具有代表性的微生物藥物。

1.2 微生物藥物的歷史背景、發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢 自17世紀(jì)荷蘭科學(xué)家虎克發(fā)現(xiàn)細(xì)菌后，人類就開啟了認(rèn)識微生物世界的大門。1929年英國微生物學(xué)家費(fèi)來明無意中發(fā)現(xiàn)的青霉素，拉開了人類探究微生物藥物的序幕。以抗生素為例，微生物藥物經(jīng)歷了從被發(fā)現(xiàn)到發(fā)現(xiàn)的黃金時期、衰退期、瓶頸期以及現(xiàn)在的新時期[4]。21世紀(jì)以來，細(xì)菌的耐藥性不斷顯現(xiàn)，如何獲取新型抗生素成了人們的關(guān)注焦點(diǎn)。據(jù)信，人們已經(jīng)著手通過研究新型發(fā)酵工藝提升微生物藥物產(chǎn)能、利用基因工程及組學(xué)技術(shù)系統(tǒng)性改造微生物、運(yùn)用生物信息學(xué)對生物反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測發(fā)掘新結(jié)構(gòu)代謝產(chǎn)物、運(yùn)用合成生物學(xué)助力復(fù)雜化合物微生物合成、采用基因編輯推動微生物代謝途徑的精準(zhǔn)改造等方法獲取微生物藥物[5]。

2 安徽省微生物藥物生產(chǎn)企業(yè)存在的問題

2.1 生產(chǎn)企業(yè)情況 安徽省現(xiàn)有8家生產(chǎn)微生物藥物生產(chǎn)企業(yè)，分布地點(diǎn)分別為合肥4家，蕪湖、阜陽、宿州、亳州各1家，涉及的產(chǎn)品劑型有疫苗、注射劑、中藥制劑、原料藥和中藥飲片等。

2.2 缺陷項(xiàng)匯總 通過對8家企業(yè)近年來接受監(jiān)管部門、客戶審計(jì)和企業(yè)內(nèi)審報(bào)告進(jìn)行收集、匯總審核，共發(fā)現(xiàn)227項(xiàng)缺陷。依照風(fēng)險等級劃分：嚴(yán)重缺陷0項(xiàng)；主要缺陷14項(xiàng)，占比6.17%；一般缺陷213項(xiàng)，占比93.83%，具體情況見表1。

表1 缺陷等級分類

從表1可以看出，自新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》(簡稱GMP)實(shí)施以來，微生物藥物生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理有所提高，在檢查中沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重偏離藥品GMP的行為，但是檢查中發(fā)現(xiàn)多項(xiàng)主要缺陷，也表明企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系尚不健全，亟須完善和改進(jìn)。

依據(jù)GMP及其附錄，將企業(yè)在各類檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷歸屬到GMP相關(guān)章節(jié)，缺陷在每個章節(jié)的占比情況如表2。

表2 缺陷分布情況

從表2中可以看出，質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、設(shè)備和生產(chǎn)管理方面占比較大，分別為22.91%、22.47%、12.33%和8.81%，占缺陷項(xiàng)目總數(shù)的66.52%。

2.3 缺陷分析

2.3.1 主要缺陷存在的問題 主要缺陷存在的問題：①確認(rèn)與驗(yàn)證方面：凈化空調(diào)系統(tǒng)再驗(yàn)證方案中未明確各監(jiān)測房間面積，未明確沉降菌、塵埃粒子監(jiān)測位置；產(chǎn)品工藝驗(yàn)證方案中未將成品含量、微生物限度內(nèi)容納入分析；滅菌柜驗(yàn)證未進(jìn)行滿載驗(yàn)證；生產(chǎn)中配制的胰蛋白酶溶液規(guī)定有效期為一年，但無穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持等。②廠房設(shè)施方面：物料稱量、配料、混合同在一室，無專用稱量設(shè)施；制粒間產(chǎn)塵量較大，不能有效捕塵，致使直排管道有白色積塵；吹掃藥液的壓縮空氣未安裝過濾器；更衣室互鎖設(shè)置位置不對；洗瓶間對普通區(qū)缺一個壓差指示計(jì)等。③質(zhì)量保證措施方面：持續(xù)穩(wěn)定性考察檢測項(xiàng)目未包含生物活性檢測；灌裝過程中，人員身體依靠著RABS門上；灌裝操作人員裝配工作完成后未對隔離門內(nèi)側(cè)和手套進(jìn)行消毒等。

2.3.2 一般缺陷存在的問題 一般缺陷主要表現(xiàn)為：①質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面：批檢驗(yàn)記錄不規(guī)范，不能有效追溯；易制毒試劑未按要求雙人雙鎖；用于檢驗(yàn)工作的枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌等陽性菌種傳代后未進(jìn)行活性、純度等的確認(rèn)；水系統(tǒng)趨勢分析中未設(shè)置不良趨勢的標(biāo)準(zhǔn)；偏差處理記錄中，缺少偏差原因調(diào)查的過程記錄；丙酮?dú)埩魴z驗(yàn)超標(biāo)，企業(yè)進(jìn)行了偏差調(diào)查，但沒有查出超標(biāo)的真正原因且偏差處理未結(jié)束就對成品放行等。②文件管理方面：新版批生產(chǎn)記錄已生效，但已失效文件仍在使用；僅規(guī)定灌裝操作人員“雙手勤消毒”，未對消毒部位、步驟和方法等進(jìn)行具體規(guī)定；清潔過程的描述不夠詳細(xì)，缺少注射用水水量、水壓等；工藝規(guī)程中凍干工序描述不具體等。③設(shè)備管理方面：生產(chǎn)過程中離心機(jī)溫度轉(zhuǎn)速數(shù)字顯示器出現(xiàn)故障；精制結(jié)晶間抽濾袋未清洗干凈；熔點(diǎn)儀溫度示值只用磺胺熔點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)品校準(zhǔn)166 ℃，不能有效覆蓋所測樣品十八醇(熔點(diǎn):57～60 ℃)和山梨酸(熔點(diǎn):132～136 ℃)的溫度值，且相關(guān)樣品檢測結(jié)果均未對溫度值進(jìn)行校正；細(xì)胞規(guī)?；囵B(yǎng)室內(nèi)部分物料管道無內(nèi)容物和流向標(biāo)識等。④生產(chǎn)管理方面：未制定動態(tài)沉降菌詳細(xì)監(jiān)測計(jì)劃；液體灌裝軋蓋間、片劑壓片間有毛刷；擦拭設(shè)備用絲光毛巾易產(chǎn)生脫落物；容器具存放間部分已清潔容器無清潔標(biāo)識等。

2.3.3 微生物藥物生產(chǎn)特性問題 微生物生產(chǎn)企業(yè)有別于其他藥品生產(chǎn)企業(yè)之處，在于其生產(chǎn)過程中會一直和活性物質(zhì)打交道。檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷中發(fā)現(xiàn)除了常規(guī)缺陷項(xiàng)外，還有其特有的缺陷。如企業(yè)未制定主細(xì)胞、工作細(xì)胞的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；未制定細(xì)胞培養(yǎng)用的外購氧氣、二氧化碳質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)酵緩沖液所用容器未經(jīng)處理進(jìn)入潔凈區(qū)；工作種子搖瓶培養(yǎng)批生產(chǎn)記錄中抗生素用量未標(biāo)注；未對主代種子的變更對產(chǎn)品的影響進(jìn)行評估；未規(guī)定發(fā)酵所得菌體的儲存時限；未對菌體從儲存到純化間的轉(zhuǎn)運(yùn)方式的污染風(fēng)險進(jìn)行充分評估；補(bǔ)料罐只記錄需滅菌，未體現(xiàn)滅菌溫度和時間；低溫冷庫開門時間限制、斷電后應(yīng)急措施等不明確；接種間生物安全柜內(nèi)存在試劑無標(biāo)識，放置在顯微鏡操作臺上個別容器無接種間專用標(biāo)識；玻璃容器密封膠塞無專用標(biāo)識等。

3 原因分析

3.1 質(zhì)量管理意識有待加強(qiáng) 微生物藥物的源頭是微生物，企業(yè)需要用合適的培養(yǎng)基對菌種進(jìn)行培養(yǎng)使其復(fù)壯才能引導(dǎo)其生成所需產(chǎn)物，其在培養(yǎng)過程也容易滋生其他微生物。企業(yè)應(yīng)完善自己的質(zhì)量管理體系，規(guī)范質(zhì)量實(shí)驗(yàn)室管理，尤其是菌種管理，如菌種的鑒定、保存及傳代等，保證菌種的安全性。同時提升相關(guān)操作人員質(zhì)量管理意識、強(qiáng)化衛(wèi)生安全知識及無菌操作規(guī)范培訓(xùn)，防止生產(chǎn)過程中受雜菌污染。

3.2 文件管理體系不完善 文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素，任何與生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范有關(guān)的活動均應(yīng)當(dāng)有記錄[6]。未制定主細(xì)胞、工作細(xì)胞的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，中間產(chǎn)品控制就缺少依據(jù)；工藝規(guī)程中關(guān)鍵工序不細(xì)化就不能有效指導(dǎo)生產(chǎn)；批生產(chǎn)記錄設(shè)計(jì)不合理就不能還原整個生產(chǎn)過程，可追溯性較差；低溫冷庫開門時間限制、斷電后應(yīng)急措施等不明確，一旦出現(xiàn)斷電，人員不知如何處理，斷電時間過長可能會影響菌種的活性。企業(yè)應(yīng)該加強(qiáng)文件管理，定期修訂審核文件，確保所有活動都有據(jù)可依，有跡可循。

3.3 設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)不到位 部分微生物藥物生產(chǎn)企業(yè)重視硬件投入，弱化日常維護(hù)保養(yǎng)。設(shè)備未按照要求進(jìn)行清潔或者清潔后未按照要求存放，不能確保直接接觸物料的設(shè)備不會帶來污染的風(fēng)險。隨著人們對GMP認(rèn)識程度不斷加深，過去能被認(rèn)可的確認(rèn)或驗(yàn)證方法，現(xiàn)在可能就是問題。確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性行為，企業(yè)應(yīng)該持續(xù)進(jìn)行。

3.4 生產(chǎn)管理不規(guī)范 藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，但實(shí)現(xiàn)于制造過程，企業(yè)能否達(dá)到期望，就要看生產(chǎn)管理是否規(guī)范。人員是否按照工藝參數(shù)組織生產(chǎn)，是否按照要求對中間產(chǎn)品進(jìn)行控制、對環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測，能否在生產(chǎn)過程中降低污染、交叉污染以及差錯、混淆的可能。企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)生產(chǎn)管理，規(guī)范人員操作行為、規(guī)范生產(chǎn)過程中物料狀態(tài)標(biāo)識、規(guī)范記錄的填寫等。

4 建議和意見

4.1 樹立質(zhì)量意識，提升管理水平 藥品不同于一般商品，是被用來診斷、治療、預(yù)防疾病的，藥品質(zhì)量一旦出了問題，不僅不能保證其療效還有可能引發(fā)其他健康問題的產(chǎn)生。企業(yè)是上市藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的責(zé)任主體，應(yīng)確保能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合注冊要求的產(chǎn)品。人員是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的關(guān)鍵要素，企業(yè)應(yīng)著力提升人員素質(zhì)，建立完善的培訓(xùn)和考核制度，結(jié)合人員的資歷和微生物藥物的特點(diǎn)有針對性地制定法律法規(guī)、專業(yè)知識、崗位要求、生物安全等培訓(xùn)方案并組織實(shí)施[7]，樹立全員質(zhì)量管理意識，提升生產(chǎn)質(zhì)量管理水平，降低微生物藥物生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險。

4.2 采取有效措施，確保持續(xù)改進(jìn) 企業(yè)在開展缺陷項(xiàng)目的整改時，往往存在整改思路不明確、原因分析不深入、糾正與預(yù)防措施不到位、跟蹤驗(yàn)證不及時等問題，導(dǎo)致相同或類似的問題重復(fù)出現(xiàn)。對于缺陷產(chǎn)生的原因，企業(yè)大多歸咎于人員意識不強(qiáng)、人員理解不夠、人員培訓(xùn)不到位等，整改措施基本上是采取人員培訓(xùn)，整改浮于表面，未能從根本上解決問題。企業(yè)應(yīng)將監(jiān)管部門開展的各類檢查、供應(yīng)商的外部審核及內(nèi)部的自檢和管理評審等，提出的問題、意見及建議，作為質(zhì)量管理體系持續(xù)改進(jìn)的重要因素。

4.3 開展上市后研究，實(shí)施全生命周期管理 眾所周知，野生菌株如果不在人為干預(yù)下很難在實(shí)驗(yàn)室條件下生存，而且其合成水平低，造成活性物質(zhì)分離和鑒定難。人們利用傳統(tǒng)的誘變育種的方式去改變菌株活性，雖然取得了一定的成就，但也到了瓶頸期。“唯有改革者進(jìn)，唯有創(chuàng)新者強(qiáng)”，企業(yè)應(yīng)主動開展藥品上市后研究，積極運(yùn)用現(xiàn)代技術(shù)和手段對菌種選育、培養(yǎng)方式及生產(chǎn)過程進(jìn)行改造創(chuàng)新，以提高目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)量[8]，充分發(fā)揮國內(nèi)外先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)和技術(shù)成果，對微生物藥物產(chǎn)業(yè)的促進(jìn)作用，保障人民群眾的用藥安全。

5 結(jié)語

盡管我國在微生物藥物的開發(fā)和利用上取得了可喜的成績，但隨著病原菌的耐藥性日益加重，同時新型疾病也在不斷涌現(xiàn)，人類的健康依然面臨著威脅。微生物藥物生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)充分認(rèn)識生產(chǎn)過程中存在的各種風(fēng)險，確保生產(chǎn)質(zhì)量管理持續(xù)合規(guī)。我國地大物博，微生物資源豐富，深入挖掘微生物來源的藥物，對于保障人民群眾生命安全和身體健康將具有重大而深遠(yuǎn)的意義。