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    葉酸代謝能力基因檢測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

    2022-06-07 10:24:17羅勤
    家庭醫(yī)學(xué) 2022年6期
    關(guān)鍵詞:突變型還原酶雜合

    羅勤

    隨著生命科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,葉酸代謝能力基因檢測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,已被臨床列為應(yīng)用指南。為使讀者充分了解,現(xiàn)將有關(guān)知識(shí)簡(jiǎn)述如下。

    葉酸的生理功能

    葉酸又名維生素B9,是人體必需的一種微量營(yíng)養(yǎng)素。1931年,英國(guó)生理學(xué)家露西·威爾斯在印度做研究時(shí)發(fā)現(xiàn),當(dāng)?shù)刎毟F婦女懷孕時(shí)容易得一種惡性貧血癥,在酵母菌中有一種營(yíng)養(yǎng)因子可以預(yù)防和治療這種疾病。這種因子起初被叫作“威爾斯因子”。10年后,它首次被科學(xué)家從菠菜葉子中分離了出來(lái),因此被定名為葉酸。

    葉酸有兩大生物學(xué)作用,一是在制造核糖核酸(RNA)和脫氧核糖核酸(DNA)中,葉酸是酶的輔助因子;二是葉酸幫助蛋白質(zhì)的代謝,與維生素B12共同促進(jìn)紅細(xì)胞的生成和成熟。人體缺少葉酸可導(dǎo)致紅細(xì)胞的異常,未成熟細(xì)胞的增加,即巨幼紅細(xì)胞性貧血。

    葉酸是胎兒生長(zhǎng)發(fā)育不可缺少的營(yíng)養(yǎng)素,孕婦缺乏葉酸有可能導(dǎo)致流產(chǎn)、胎兒畸形(無(wú)腦、脊柱裂、唇腭裂)和先天性出生缺陷(唐氏綜合征、先天性心臟病等)。男性體內(nèi)缺乏葉酸,會(huì)導(dǎo)致精子質(zhì)量降低,精子攜帶的染色體數(shù)量異常,引起新生兒出生缺陷。

    成人缺乏葉酸可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。同型半胱氨酸水平升高,會(huì)增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn),發(fā)生冠心病、糖尿病、慢性腎臟疾病、老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加。

    葉酸缺乏有兩大因素

    有人不明白,服用降壓藥血壓基本控制正常,又不抽煙、不喝酒、不貪吃,沒(méi)有“三高”,體重正常,重視鍛煉,怎么會(huì)腦卒中呢?還有,大胖子比我們多得多的美國(guó),“四高”比例比我們也高得多,為何我國(guó)腦中風(fēng)的比例卻是美國(guó)人的五倍!是不是感覺(jué)很荒謬呢?血壓沒(méi)他們高,血脂沒(méi)他們高,為什么腦卒中比例要高出這么多?答案有兩點(diǎn):一是中國(guó)高血壓患者的血液中,同型半胱氨酸異常增高,源于飲食中缺乏葉酸等B族維生素;二是遺傳因素,由于遺傳(基因)因素導(dǎo)致機(jī)體對(duì)葉酸的利用能力低下(葉酸代謝通路障礙),使腦卒中更愛(ài)纏上國(guó)人。

    導(dǎo)致葉酸攝入量不足最常見(jiàn)的原因是飲食因素。人體不能合成葉酸,必須完全依賴(lài)外源性供給。水果和綠葉蔬菜是葉酸的主要來(lái)源,若飲食缺乏或在食物的制備、烹調(diào)中造成損失,尤其在煮沸時(shí)損失更大。在國(guó)外,人們吃蔬菜以生食為主,葉酸損失很少。而我國(guó),烹飪方法主要是煎、炸、烹、炒,這樣的烹飪方法會(huì)讓食物中的葉酸大量損失。

    由遺傳因素導(dǎo)致機(jī)體對(duì)葉酸的利用能力低下,與葉酸代謝的3個(gè)關(guān)鍵酶有關(guān):亞甲基四氫葉酸還原酶(MTH-FR)、蛋氨酸合成酶還原酶(MTRR)和胱硫醚B——合成酶(CBS)。之中,對(duì)MTHFR和MTRR研究相對(duì)于CBS較為透徹,當(dāng)編碼這兩個(gè)酶的基因發(fā)生突變時(shí),會(huì)引起葉酸代謝異常,見(jiàn)下圖。在臨床檢測(cè)中MTHFR和MTRR作為主要的葉酸代謝能力評(píng)估基因位點(diǎn)。

    胱硫醚β——合成酶(CBS)會(huì)影響同型半胱氨酸轉(zhuǎn)硫途徑,其CBS基因缺陷會(huì)使轉(zhuǎn)化胱硫醚及半胱氨酸過(guò)程中出現(xiàn)障礙,造成同型半胱氨酸在體內(nèi)異常堆集。目前CBS基因缺陷還沒(méi)有辦法解決,只能求助于CBS的輔助酶維生素B6了。2019年,高同型半胱氨酸血癥指南對(duì)于遺傳性高同型半胱氨酸血癥(特指CBS缺陷,又稱(chēng)經(jīng)典型同型半胱氨酸血癥),建議先應(yīng)用維生素B6治療。

    葉酸代謝能力基因檢測(cè)

    目前葉酸代謝能力基因檢測(cè),主要是測(cè)定葉酸代謝中2個(gè)關(guān)鍵酶的基因:亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)與蛋氨酸合成酶還原酶(MTRR)。前者檢測(cè)基因2個(gè)位點(diǎn):C677T與A1298C;后者檢測(cè)1個(gè)位點(diǎn),即A66G有無(wú)突變。

    MTHFR C677T位點(diǎn)的基因突變?cè)贛TH-FR 677位點(diǎn)上存在C向T突變。該位點(diǎn)可出現(xiàn)三種基因分型:未發(fā)生突變的CC型,突變的CT型與突變的TT型。若以未發(fā)生突變的CC型的酶活力定為正常(100%),則突變的CT型酶活力下降,突變的TT型酶活力下降更為明顯,風(fēng)險(xiǎn)很大。我國(guó)人群中三種基因型分布:CC型為22%,突變CT型為50%,突變TT型為28%。研究表明,H型高血壓患者若合并TT基因突變,心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加到40倍。

    MTHFR A1298C位點(diǎn)的基因突變A1298C突變與男性不育存在顯著相關(guān)性。在MTHFR1298位點(diǎn)上,存在A向C的突變,AA正常,AC與CC存在突變;表現(xiàn)在酶活力上,AC正常,CC存在風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)人群中三種基因型分布:AA 66%,AC 31%,CC 4%。

    MTRR A66G位點(diǎn)的基因突變?cè)贛TRR研究中,A66G是最主要和研究最多的突變。在其66位點(diǎn)上存在A向G的突變,AA正常,AG與GG存在突變,且風(fēng)險(xiǎn)很大。我國(guó)人群中三種基因型分布:前者為58%,后者為36%與6%。

    葉酸利用能力遺傳檢測(cè)項(xiàng)目,涉及的基因及位點(diǎn)、突變程度與出現(xiàn)的變異頻率見(jiàn)下表。

    葉酸利用能力風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

    葉酸利用能力風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分四級(jí):未有風(fēng)險(xiǎn)、低度風(fēng)險(xiǎn)、中度風(fēng)險(xiǎn)與高度風(fēng)險(xiǎn)。

    未有風(fēng)險(xiǎn)MTHFR基因檢測(cè)位點(diǎn)C677T無(wú)突變基因?yàn)镃C(野生型)、A1298C基因無(wú)突變基因?yàn)锳A(野生型)、MTRR基因檢測(cè)位點(diǎn)A66G無(wú)突變基因?yàn)锳A(野生型);或僅MTHFR基因檢測(cè)位點(diǎn)C677T突變?yōu)镃T(雜合突變型);或僅A1298C突變?yōu)锳C(雜合突變型)。

    低度風(fēng)險(xiǎn)MTHFR基因檢測(cè)位點(diǎn)C677T突變?yōu)镃T(雜合突變型),A1298C突變?yōu)锳C(雜合突變型)。盡管這兩個(gè)基因葉酸代謝能力正常,但因CT與AC易發(fā)生協(xié)同作用,故列入低度風(fēng)險(xiǎn)?;騼HMTHFR基因檢測(cè)位點(diǎn)C677T突變?yōu)門(mén)T(純合突變型);或僅A1298C突變?yōu)镃C(純合突變型);或僅MTRR基因檢測(cè)位點(diǎn)A66G突變?yōu)锳G(雜合突變型)。

    中度風(fēng)險(xiǎn)MTRR基因檢測(cè)位點(diǎn)A66G突變?yōu)锳G(雜合突變型)伴MTH-FR基因檢測(cè)位點(diǎn)C677T突變?yōu)門(mén)F(純合突變型);或A1298C突變?yōu)镃C(純合突變型);或僅MTRR基因檢測(cè)位點(diǎn)A66G突變?yōu)镚G(純合突變型)。

    高度風(fēng)險(xiǎn)MTRR基因檢測(cè)位點(diǎn)A66G突變?yōu)镚G(純合突變型)伴MTHFR基因檢測(cè)位點(diǎn)C677T突變?yōu)镮T(純合突變型);或A1298C突變?yōu)镃C(純合突變型)。

    可見(jiàn),MTRR基因A66G位點(diǎn)是否突變,是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)的關(guān)鍵因素。同時(shí)也解釋了,大胖子比我們多得多、“四高”比例也比我們高得多的美國(guó),為什么腦卒中的比例卻較少。原因一是我國(guó)高血壓患者伴有高水平同型半胱氨酸的比例高于美國(guó),二是遺傳因素,MTHFR(C677T)的IT突變型出現(xiàn)頻率,國(guó)人為28%,明顯高于美國(guó)及歐洲一些國(guó)家的12%。CB21730D-D1C8-4C1B-BDAB-9A2977C35F65

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