心率變異性參數(shù)對接受胰島素治療的2型糖尿病患者發(fā)生夜間無癥狀低血糖的預(yù)測價(jià)值

蔣榮莉，殷安康，徐禮科

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是臨床常見疾病，以血糖升高、胰島素抵抗為主要癥狀［1］。近年來因人們飲食結(jié)構(gòu)及習(xí)慣的改變，T2DM發(fā)病率一直處于上升趨勢［2］。低血糖是T2DM患者接受降糖治療過程中常見的并發(fā)癥，尤其是無癥狀低血糖［3］。使用胰島素治療的T2DM患者嚴(yán)重低血糖發(fā)生率約為21%［4］。研究顯示，隨著T2DM患者胰島功能不斷衰退，糖尿病病程延長，患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)也不斷增加［5］。低血糖與T2DM患者心血管事件的發(fā)生息息相關(guān)，特別是夜間無癥狀低血糖，有研究認(rèn)為低血糖可能導(dǎo)致患者心臟自主神經(jīng)功能障礙，從而引發(fā)心肌梗死等心血管事件［6］。目前研究發(fā)現(xiàn)，心率變異性（heart rate variability，HRV）在低血糖時(shí)明顯降低［7］。動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（continuous glucose monitoring system，CGMS）可連續(xù)監(jiān)測組織間液中葡萄糖，故可監(jiān)測到無癥狀低血糖，其已廣泛用于接受胰島素治療的低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高的患者［8］。因此，本研究擬基于CGMS，探究HRV參數(shù)對接受胰島素治療的T2DM患者發(fā)生夜間無癥狀低血糖的預(yù)測價(jià)值，以期為臨床預(yù)測該類患者發(fā)生夜間無癥狀低血糖提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年3月至2021年11月于揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院接受胰島素治療的T2DM患者207例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》［9］中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）＜8.0%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有先天性心臟病、持續(xù)性心房顫動、家族性常QT綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯患者；（2）使用影響QT間期及HRV的藥物、抗心律失常藥物患者；（3）伴有血鉀異?；颊撸唬?）常規(guī)心電圖V2或V3導(dǎo)聯(lián)T波低平患者；（5）伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎病及周圍神經(jīng)病變患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：夜間有癥狀低血糖患者。本研究經(jīng)揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 動態(tài)血糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring，CGM） 采用MiniMed ipro2微型CGMS（美國美敦力公司）監(jiān)測患者皮下組織間液的葡萄糖濃度，將血糖監(jiān)測探頭植入腹部皮下組織，啟動ipro2，連續(xù)監(jiān)測72 h以上，72 h后將ipro2數(shù)據(jù)傳入軟件中，自動生成T2DM患者動態(tài)血糖分析報(bào)告。從分析報(bào)告中選取低血糖（血糖≤3.9 mmol/L）時(shí)間超過20 min的數(shù)據(jù)及正常血糖（血糖為5.0～10.0 mmol/L）數(shù)據(jù)［10］，并記錄低血糖的持續(xù)時(shí)間。無癥狀低血糖為血糖≤3.9 mmol/L且未出現(xiàn)低血糖癥狀。剔除夜間有癥狀低血糖患者19例，根據(jù)夜間無癥狀低血糖發(fā)生情況將剩余患者分為夜間無癥狀低血糖組（51例）和夜間血糖正常組（137例）。

1.3 基線資料及生化指標(biāo)收集 收集患者年齡、性別、BMI、高血壓史、藥物治療史（包括單純口服降糖藥史、單純胰島素治療史、口服降糖藥+胰島素治療史）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、HbA1c、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇。

1.4 HRV參數(shù)及心率 采用24 h動態(tài)心電圖（南京恒騰電子科技有限公司生產(chǎn)）檢測HRV參數(shù)及心率，其中HRV參數(shù)包括短時(shí)程頻域指標(biāo)和時(shí)域指標(biāo)。頻域指標(biāo)包括低頻功率（low frequency power，LF）（0.04～0.15 Hz）和高頻功率（high frequency power，HF）（0.15～0.40 Hz）。在短時(shí)程分析時(shí)，不同狀態(tài)下LF、HF各不相同，故對LF、HF進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，即低頻功率歸一化值（low frequency power normalize units，LFnu）和高頻功率歸一化值（high frequency power normalize units，HFnu），并計(jì)算LF/HF。時(shí)域指標(biāo)包括正常R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of normal R-R intervals，SDNN）、SDNN中每5 min R-R間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of 5-min average of normal R-R intervals，SDANN）、相鄰R-R間期之差的均方根（root mean square of the difference of successive R-R intervals，RMSSD）、相鄰R-R間期差值＞50 ms的個數(shù)占總R-R間期個數(shù)的百分比（percentage of successive R-R intervals differing from more than 50 ms，PNN50）。

1.5 胰島素治療 采用胰島素泵持續(xù)皮下泵入短效胰島素，4次/d，胰島素用量控制在30～60 U/d。血糖穩(wěn)定（FBG為5.0～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖為7.0～10.0 mmol/L）后出院。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析探討接受胰島素治療的T2DM患者發(fā)生夜間無癥狀低血糖的影響因素。采用ROC曲線評價(jià)HRV參數(shù)對接受胰島素治療的T2DM患者發(fā)生夜間無癥狀低血糖的預(yù)測價(jià)值，AUC比較采用Z檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CGM結(jié)果 發(fā)生夜間無癥狀低血糖患者的最低血糖值為2.3 mmol/L，持續(xù)時(shí)間為（74.2±32.7）min。

2.2 兩組患者基線資料及生化指標(biāo)比較 兩組患者年齡、性別、BMI、有高血壓史者占比、藥物治療史、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。夜間無癥狀低血糖組患者FBG、HbA1c低于夜間血糖正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料及生化指標(biāo)比較Table 1 Comparison of baseline data and biochemical indicators between the two groups of patients

2.3 兩組患者HRV參數(shù)及心率比較 兩組患者LFnu、SDNN、心率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。夜間無癥狀低血糖組患者HFnu、SDANN、RMSSD、PNN50低于夜間血糖正常組，LF/HF高于夜間血糖正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者HRV參數(shù)及心率比較（±s）Table 2 Comparison of HRV parameters and heart rate between the two groups of patients

表2 兩組患者HRV參數(shù)及心率比較（±s）Table 2 Comparison of HRV parameters and heart rate between the two groups of patients

注：LFnu=低頻功率歸一化值，HFnu=高頻功率歸一化值，LF/HF=低頻功率/高頻功率，SDNN=正常R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差，SDANN=SDNN中每5 min R-R間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差，RMSSD=相鄰R-R間期之差的均方根，PNN50=相鄰R-R間期差值＞50 ms的個數(shù)占總R-R間期個數(shù)的百分比

LFnu（Hz） 51.4±15.8 54.7±16.1 1.243 0.216 HFnu（Hz） 37.0±9.8 49.15±10.6 7.125 ＜0.001 LF/HF 2.28±0.61 1.61±0.42 8.535 ＜0.001 SDNN（ms） 76.2±12.2 80.5±14.7 1.866 0.064 SDANN（ms） 46.1±8.6 63.7±15.0 7.952 ＜0.001 RMSSD（ms） 19.5±5.9 28.7±9.2 6.609 ＜0.001 PNN50（ms） 4.91±1.19 7.75±2.43 7.988 ＜0.001心率（次/min） 66.9±10.1 70.2±12.6 1.673 0.096項(xiàng)目 夜間無癥狀低血糖組（n=51）夜間血糖正常組（n=137） t值 P值

2.4 接受胰島素治療的T2DM患者發(fā)生夜間無癥狀低血糖影響因素的多因素Logistic回歸分析 以接受胰島素治療的T2DM患者是否發(fā)生夜間無癥狀低血糖為因變量（賦值：否=0，是=1），以表1～2中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，HFnu、LF/HF、SDANN、RMSSD、PNN50是接受胰島素治療的T2DM患者發(fā)生夜間無癥狀低血糖的影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 接受胰島素治療的T2DM患者發(fā)生夜間無癥狀低血糖影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of nocturnal asymptomatic hypoglycemia in T2DM patients treated with insulin

2.5 HRV參數(shù)對接受胰島素治療的T2DM患者發(fā)生夜間無癥狀低血糖的預(yù)測價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，HFnu、LF/HF、SDANN、RMSSD、PNN50預(yù)測接受胰島素治療T2DM患者發(fā)生夜間無癥狀低血糖的AUC分別為0.768〔95%CI（0.680，0.856）〕、0.776〔95%CI（0.693，0.859）〕、0.769〔95%CI（0.693，0.845）〕、0.767〔95%CI（0.698，0.836）〕、0.770〔95%CI（0.695，0.844）〕，最佳截?cái)嘀捣謩e為38.38 Hz、1.91、52.31 ms、22.23 ms、6.14 ms，靈敏度分別為81.80%、74.50%、74.50%、70.80%、73.70%；特異度分別為66.70%、72.30%、72.50%、72.50%、74.50%。HFnu、LF/HF、SDANN、RMSSD、PNN50聯(lián)合預(yù)測接受胰島素治療的T2DM患者發(fā)生夜間無癥狀低血糖的AUC為0.936〔95%CI（0.892，0.980）〕，靈敏度為70.60%，特異度為98.50%。HRV參數(shù)聯(lián)合預(yù)測接受胰島素治療的T2DM患者發(fā)生夜間無癥狀低血糖的AUC分別大于HFnu、LF/HF、SDANN、RMSSD、PNN50單獨(dú)預(yù)測接受胰島素治療的T2DM患者發(fā)生夜間無癥狀低血糖的AUC，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z值分別為3.324、3.341、3.688、4.035、3.737，P值均＜0.05），見圖1。

圖1 HRV參數(shù)預(yù)測接受胰島素治療的T2DM患者發(fā)生夜間無癥狀低血糖的ROC曲線Figure 1 ROC curve of HRV parameters for predicting nocturnal asymptomatic hypoglycemia in T2DM patients treated with insulin

3 討論

T2DM是臨床常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，其發(fā)病率為6.5%～8.5%［10］。據(jù)報(bào)道，T2DM發(fā)病率升高是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果［11］。嚴(yán)格控制血糖可延緩或預(yù)防T2DM并發(fā)癥的發(fā)生，但T2DM患者在接受胰島素治療時(shí)，發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)卻在增加［12］。低血糖是T2DM患者胰島素治療中的主要并發(fā)癥，其可增加心血管事件、認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅患者生命安全［13］。本研究通過CGM發(fā)現(xiàn)，T2DM患者夜間無癥狀低血糖發(fā)生率為27.1%（51/188），與牛奔等［14］報(bào)道結(jié)果相似。血糖監(jiān)測是糖尿病管理中的重要一環(huán)，CGM可觀察T2DM患者血糖波動過程，可減少血糖波動對測定結(jié)果的影響，且能及時(shí)發(fā)現(xiàn)夜間無癥狀低血糖的發(fā)生［15］。了解T2DM患者夜間無癥狀低血糖特點(diǎn)，分析其危險(xiǎn)因素，及時(shí)調(diào)整患者治療措施是防止夜間無癥狀低血糖發(fā)生的重要方式。SILVER等［16］認(rèn)為，易發(fā)生夜間無癥狀低血糖的T2DM患者血糖波動較大，而HbA1c是反映血糖控制狀況的重要指標(biāo)，其水平降低表示低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。本研究結(jié)果顯示，夜間無癥狀低血糖組患者HbA1c低于夜間血糖正常組，提示應(yīng)加強(qiáng)對此類T2DM患者的夜間血糖監(jiān)測。

有研究認(rèn)為，T2DM患者發(fā)生自主神經(jīng)病變與夜間低血糖密切相關(guān)，而心臟自主神經(jīng)病變?yōu)門2DM患者自主神經(jīng)病變中最嚴(yán)重的類型［14］。臨床上采用不同方式診斷心臟自主神經(jīng)病變。HRV是一種非侵入性、可定量檢測的指標(biāo)，也是研究心臟自主神經(jīng)活動隨時(shí)間變化的指標(biāo)［17］。有研究結(jié)果顯示，HRV被用于評估自主神經(jīng)功能障礙，而自主神經(jīng)功能障礙與無癥狀低血糖發(fā)生、心肌梗死后死亡率增加也有密切關(guān)系［18］。此外，低血糖期間自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的改變可能導(dǎo)致不良心臟事件［19］。心臟自主神經(jīng)包括迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)，二者共同調(diào)節(jié)心臟生理功能，健康人在靜息狀態(tài)下，迷走神經(jīng)占主導(dǎo)地位，而HRV降低表示交感神經(jīng)張力增高或迷走神經(jīng)張力降低［20］。HRV參數(shù)中的HF可提示迷走神經(jīng)活性，LF可反映交感、副交感神經(jīng)活性，SDNN受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的調(diào)節(jié)，RMSDD、PNN50也可提示迷走神經(jīng)的活性［21］。尤巧英等［7］研究顯示，T2DM患者在無癥狀低血糖時(shí)段，HRV參數(shù)發(fā)生了明顯的異常變化，表現(xiàn)為HFnu、RMSDD、PNN50明顯低于正常血糖時(shí)段，LF/HF明顯高于正常血糖時(shí)段。本研究結(jié)果顯示，夜間無癥狀低血糖組患者HFnu、SDANN、RMSSD、PNN50低于夜間血糖正常組，LF/HF高于夜間血糖正常組，提示發(fā)生夜間無癥狀低血糖的T2DM患者存在HRV變化，患者可能存在自主神經(jīng)功能障礙。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，HFnu、LF/HF、SDANN、RMSSD、PNN50是接受胰島素治療的T2DM患者發(fā)生夜間無癥狀低血糖的影響因素。ROC曲線分析結(jié)果顯示，HFnu、LF/HF、SDANN、RMSSD、PNN50聯(lián)合預(yù)測接受胰島素治療的T2DM患者發(fā)生夜間無癥狀低血糖的AUC分別大于HFnu、LF/HF、SDANN、RMSSD、PNN50單獨(dú)預(yù)測接受胰島素治療的T2DM患者發(fā)生夜間無癥狀低血糖的AUC，提示HRV參數(shù)對接受胰島素治療的T2DM患者發(fā)生夜間無癥狀低血糖具有一定預(yù)測價(jià)值，尤其是各參數(shù)聯(lián)合的預(yù)測價(jià)值更高。因此，在患者治療過程中應(yīng)著重關(guān)注HFnu、SDANN、RMSSD、PNN50變化情況，以預(yù)防其發(fā)生夜間無癥狀低血糖。

綜上所述，HRV參數(shù)中的HFnu、LF/HF、SDANN、RMSSD、PNN50對接受胰島素治療的T2DM患者發(fā)生夜間無癥狀低血糖具有一定預(yù)測價(jià)值，而其聯(lián)合的預(yù)測價(jià)值更高，其有望成為接受胰島素治療的T2DM患者發(fā)生夜間無癥狀低血糖的新型診斷標(biāo)志物。但T2DM患者日間、夜間HRV參數(shù)存在差異，且日間HRV參數(shù)對T2DM患者發(fā)生無癥狀低血糖是否有預(yù)測價(jià)值尚不清楚，此外，本研究納入的患者中不能完全排除低血糖自主神經(jīng)功能障礙者，這對本研究結(jié)果的影響尚不清楚。

作者貢獻(xiàn)：蔣榮莉、徐禮科進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、論文修訂，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；殷安康進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；蔣榮莉進(jìn)行資料收集，撰寫論文；徐禮科進(jìn)行資料整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

本文無利益沖突。