五味消毒飲聯(lián)合抗生素治療導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染的臨床觀察

羅燕，關(guān)欣，陸霞，徐利，張?jiān)姾?，劉斯瑀

導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染（Catheter-associated urinary tract infection,CAUTI）是當(dāng)今臨床中一種常見的尿路感染性疾病，自上個世紀(jì)30年代Foley導(dǎo)管應(yīng)用于臨床后，CAUTI的發(fā)生與發(fā)展始終與此相伴。隨著我國醫(yī)療水平的發(fā)展，當(dāng)前醫(yī)療機(jī)構(gòu)對于導(dǎo)管的使用頻率也日趨增多，使得CAUTI的發(fā)病率也不斷攀升。相關(guān)研究表明醫(yī)院感染中尿路感染占比高達(dá)36%，居院內(nèi)感染第二位，并且院內(nèi)獲得性尿路感染病例中80%與留置導(dǎo)尿管有關(guān)[1]，在重癥監(jiān)護(hù)病房的患者發(fā)生CAUTI危險度是普通病房患者的2.5倍[2]。同時在國外的相關(guān)研究中探討了CAUTI帶來的嚴(yán)重的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，澳大利亞公立醫(yī)院每年需額外增加380600個床位天數(shù)[3]；Jackson[4]等人評估，診斷為CAUTI的患者的費(fèi)用是未診斷CAUTI的患者的兩倍?？梢奀AUTI的發(fā)生不但對國家醫(yī)療資源及社會經(jīng)濟(jì)造成負(fù)擔(dān)，而且嚴(yán)重增加患者的病痛。因此如何有效緩解CAUTI是當(dāng)前臨床亟待解決的問題。

同時近些年由于發(fā)現(xiàn)細(xì)菌生物膜（Bacterial biofilm,BBF）的過度形成與感染性疾病關(guān)聯(lián)密切，生物膜的研究也成為了研究熱點(diǎn)。在穩(wěn)定的情況下，病原體聚集形成微菌落群進(jìn)而形成生物膜，其為植入物相關(guān)感染持續(xù)存在的重要原因[5]。生物膜是指微生物為了適應(yīng)環(huán)境，菌體外圍被其自身分泌大量的蛋白質(zhì)、多糖和核酸等不均一的胞外基質(zhì)所包裹并粘附于生物或非生物表面形成的膜樣聚合物，作為一種常規(guī)的生存狀態(tài)。而在CAUTI的發(fā)生發(fā)展中細(xì)菌生物膜的形成可以增強(qiáng)病原菌對抗菌藥物、消毒劑、洗滌劑、外界環(huán)境變化和宿主免疫系統(tǒng)的抵抗力[6]，造成細(xì)菌難以被殺滅與清除，形成持續(xù)性的感染或反復(fù)感染導(dǎo)致CAUTI難以控制。因此本研究將重點(diǎn)以細(xì)菌生物膜為突破點(diǎn)，探討如何防治CAUTI，擬通過采用五味消毒飲加減聯(lián)合抗生素治療CAUTI，觀察其對CAUTI的臨床療效以及抑制關(guān)鍵性致病因素細(xì)菌生物膜的情況，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本研究納入的病例來自2019年1月至2021年1月在成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的CAUTI患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組42例。對照組平均年齡65.08±10.46歲，觀察組平均年齡61.98±11.72歲；對照組男性26人，女性24人，觀察組男性28人，女性22人；治療前對照組尿常規(guī)白細(xì)胞數(shù)340.56±101.00，觀察組334.60±99.18；治療前對照組IL-6為112.119 pg/mL，觀察組為112.89 pg/mL；治療前對照組C反應(yīng)蛋白為47.99±15.94，觀察組為43.62±17.55。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《成人導(dǎo)管相關(guān)尿路感染的診斷、預(yù)防和治療——2009年美國感染病學(xué)會國際臨床實(shí)踐指南》、《2018歐洲泌尿外科學(xué)會EAU指南：泌尿系感染》：

①留置導(dǎo)尿管患者，新近出現(xiàn)的尿路刺激癥狀。②或有尿道灼熱、排尿困難、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、無誘因昏睡、腰痛、肋脊角叩痛、急性血尿、盆腔不適、出現(xiàn)恥骨上方疼痛或者壓痛，腎區(qū)叩痛，伴有或不伴有發(fā)熱，且無其他原因可以解釋。③男性尿液分析中白細(xì)胞>5個/HP，女性尿液分析中白細(xì)胞>10個/HP，患者CAUTI導(dǎo)管尿培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)≥103CFU/mL。

中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)常見病臨床診療指南》（2008年）淋證、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》（第八版）對“熱淋”的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

主癥：尿頻，尿道燒灼感，刺痛感，尿色黃赤，小腹拘急疼痛。次癥：可見發(fā)熱惡寒寒熱，口干口苦，惡心嘔吐，或有腰痛拒按，或有大便秘結(jié)。舌脈：舌紅，舌苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①簽署知情同意書；②符合CAUTI診斷標(biāo)準(zhǔn)，并仍需繼續(xù)留置尿管的患者；③入選年齡18-80歲；

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①診斷不成立或尚未構(gòu)成診斷的患者；②年齡不符合本研究范圍的患者；③女性患者妊娠期和哺乳期的患者；④已知對本研究所使用的中藥及受試驗(yàn)藥物過敏的患者；⑤伴有重大疾病致使器官功能不全的患者；⑥嚴(yán)重心腦血管疾病風(fēng)險患者，如嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重的冠脈疾病等；⑦患有精神類疾病患者，如癲癇、精神病、偏執(zhí)狂等；

2 治療方法

（1）對照組：方案根據(jù)《2009年美國感染病學(xué)會國際臨床實(shí)踐指南-成人導(dǎo)管相關(guān)尿路感染的診斷、預(yù)防和治療》及《2014年英國預(yù)防醫(yī)院感染循證指南-預(yù)防留置導(dǎo)尿管相關(guān)感染的指南》進(jìn)行擬定。

①積極治療原發(fā)疾病，避免和消除誘發(fā)因素；

②一般治療：囑患者多飲水增加出入量，常規(guī)護(hù)理是在早晨和晚上對外陰和尿道口周圍區(qū)域進(jìn)行一次消毒，并在每次排便后清潔肛門和外陰和尿道口，盡可能的保證導(dǎo)尿管區(qū)域及周圍皮膚干潔。

③抗感染：若無明顯抗感染指征則不使用抗菌藥物，具體抗菌藥物應(yīng)根據(jù)尿培養(yǎng)結(jié)果和細(xì)菌耐藥情況選擇，在尿培養(yǎng)結(jié)果未回之前，若有抗菌藥物使用指征，則根據(jù)指南首選鹽酸左氧氟沙星注射液（制造商：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：0.3 g用法：0.3 g 靜脈注射 qd。

（2）治療組 ：采用臨床常規(guī)治療方案聯(lián)合中醫(yī)藥五味消毒飲加減方進(jìn)行治療，療程7天。

野菊花15 g 紫花地丁15 g 紫背天葵15 g 金銀花30 g

蒲公英10 g 龍膽草10 g 金錢草30 g 車前草30 g 生甘草10g

用法：溫?zé)岷罂诜?每次一瓶，日3次，餐后半小時后服用。

①血糖控制情況：在入院、出院及出院3個月時比較兩組患者空腹及餐后2 h血糖，記錄3 d同一時段血糖取平均值。②治療依從性：在出院3個月時對比兩組患兒治療依從性，從藥物治療，飲食治療和運(yùn)動治療3個方面進(jìn)行評價，每個方面均包括完全依從、部分依從和不依從，依從率=（完全依從+部分依從）/總例數(shù)×100.00%。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

①觀察兩組患者治療治療后臨床療效。②觀察兩組患者中醫(yī)證候評分。③觀察兩組患者炎癥等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。④掃描電鏡觀察患者經(jīng)治療后的導(dǎo)尿管尖端片段細(xì)菌生物膜情況。

3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照2016年頒布的《中華人民共和國中醫(yī)藥業(yè)標(biāo)準(zhǔn)—中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》擬定：①臨床痊愈：所有不適癥狀均消失，化尿常規(guī)檢查無問題，三次尿培養(yǎng)都是陰性。②顯效：不適癥狀都得到緩解，化驗(yàn)?zāi)虺Ｒ?guī)相對無問題，尿培養(yǎng)都能轉(zhuǎn)陰。③有效：部分不適癥狀有改善，化驗(yàn)?zāi)虺Ｒ?guī)有變化，尿培養(yǎng)還有陽性出現(xiàn)，但菌數(shù)變少?？傆行?（治愈例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 結(jié)果

4.1 兩組患者臨床療效

表1 兩組臨床療效比較

兩組患者治療后臨床療效比較采用秩和檢驗(yàn)，Z=-1.224，p>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明治療組與對照組療效相當(dāng)。

4.2 兩組患者治療后中醫(yī)證候積分比較

表2 兩組治療前后總證候積分比較（x±S）

兩組在治療前后總證候積分采用t檢驗(yàn)比較，經(jīng)治療后兩組總證候積分均有下降，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明治療組在癥狀方面緩解的功效優(yōu)于對照組。

4.3 炎癥相關(guān)指標(biāo)比較

表3 兩組治療后炎癥相關(guān)指標(biāo)比較（x±S）

兩組在治療后尿白細(xì)胞、尿細(xì)菌技術(shù)及IL-6均有一定的下降，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；C-反應(yīng)蛋白經(jīng)治療后組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.4 細(xì)菌生物膜生長能力比較

表4 兩組治療前后細(xì)菌生物膜比較

兩組患者治療后導(dǎo)管尖端，細(xì)菌生物膜形成能力比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組優(yōu)于對照組（p<0.05）。

4.5 不良反應(yīng)

5 討論

由于CAUTI的高發(fā)以及難以治愈導(dǎo)致越來越多的人在關(guān)注此類疾病。相關(guān)研究表明，長期需要導(dǎo)尿的患者每增加一天置管時間，CAUTI感染率增加5%-8%[7]，而長期導(dǎo)尿的患者CAUTI的發(fā)生率甚至達(dá)到了100%[8]。在某些患者中，細(xì)菌在尿道中沉降定植并引起尿路感染；嚴(yán)重病例可引起如導(dǎo)致男性前列腺炎、附睪炎、膀胱炎、腎盂腎炎、菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎等并發(fā)癥甚至死亡[9]?？梢奀AUTI的發(fā)生不但對國家醫(yī)療資源及社會經(jīng)濟(jì)造成負(fù)擔(dān)。而細(xì)菌生物膜的過度形成，是增強(qiáng)CAUTI病原菌抵抗力、降低抗菌藥物療效的致病關(guān)鍵因素[10]，因此本研究采用掃描電鏡技術(shù)觀察中醫(yī)藥對于該關(guān)鍵致病因素的影響，為緩解CAUTI開辟新的思路。

本研究基于CAUTI的關(guān)鍵性致病因素進(jìn)行挖掘中醫(yī)藥對于CAUTI的具體療效。然而傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)當(dāng)中并無CAUTI的論述，因此需要結(jié)合CAUTI的病因病機(jī)、致病特點(diǎn)等進(jìn)行分析。從病因病機(jī)角度分析，而疾病的發(fā)生CAUTI的發(fā)生是由于導(dǎo)尿時細(xì)菌通過尿管被帶入膀胱，或因留置尿管時細(xì)菌沿尿路逆行進(jìn)入膀胱，從而造成尿路感染，并引發(fā)尿急、尿頻、尿痛，淋漓不盡，小腹拘急，甚至痛引腰腹的一系列的臨床癥狀。從中醫(yī)角度分析可理解為由于熱毒竄入溺竅，直犯膀胱，而在朱丹溪《丹溪心法》“淋者，小便淋瀝，欲去不去，不去又來……淋有五，皆屬乎熱。”清晰的闡述了淋證的病因，與CAUTI的病因暗合，因此仍應(yīng)將其歸屬于祖國醫(yī)學(xué)的“淋證”范疇，同時辨證方面應(yīng)主以“熱”當(dāng)先。

從病機(jī)角度看，細(xì)菌進(jìn)入尿路，在內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定后可以不斷的生成細(xì)菌生物膜進(jìn)行自我保護(hù)，達(dá)到細(xì)菌難以清除，疾病難以治愈的目的。同時“淋”證的病因角度分析，“毒”邪屬于內(nèi)生之毒，同時“毒”的生成無外乎包括三點(diǎn)：①邪甚成毒②邪蘊(yùn)成毒③邪聚成毒[11]。在此類淋證中“毒”主要是由于濕熱蘊(yùn)結(jié)下焦，濕熱未及時清除，熱甚勢必化毒，正如《成方便讀》言“毒者，火邪之盛也?！惫省靶吧醭啥尽保欢督饏T要略?心典》曰：“毒，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂”，《諸病源候論》云“邪氣蘊(yùn)結(jié)不解”均揭示了毒邪是由于邪氣蘊(yùn)結(jié)而成，中醫(yī)認(rèn)為“淋”證病位處于下焦?jié)竦?，而CAUTI病程纏綿蘊(yùn)結(jié)不解，故“邪蘊(yùn)成毒”；同時由于下焦熱盛發(fā)病，“濕熱”之邪聚集于此地，“毒”邪便生，故“邪聚成毒”。由此可見“毒邪”的發(fā)生始終伴隨著淋證的致病過程。綜上所述CAUTI的中醫(yī)病因病機(jī)為“熱毒蘊(yùn)結(jié)”，而通過“清熱解毒”的方法符合CAUTI的中醫(yī)致病特點(diǎn)。

此外由于CAUTI的特殊性，需要針對性的選擇方劑，在《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》當(dāng)中并無對熱毒蘊(yùn)結(jié)的辨證給出相應(yīng)的方劑，因此在方劑選擇方面仍需慎重。在CAUTI處于急性發(fā)作期或慢性感染急性發(fā)作的尿路感染患者深入分析不難發(fā)現(xiàn)上述所說“熱”與“毒”是疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，認(rèn)為本病的發(fā)生是由于“‘熱邪’侵襲下焦水濕之地，‘濕熱蘊(yùn)毒’所致膀胱氣化不利”而至CAUTI難以治愈。根據(jù)“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的原則，對此類患者提出采用以“清熱解毒”立法的五味消毒飲加減方進(jìn)行治療。主要由于CAUTI的主要病理因素為“熱”“毒”相互交雜，而五味消毒飲加減方中方中金銀花為君藥，行于諸經(jīng)，既有清熱之功，又解蘊(yùn)結(jié)之毒；銀花、野菊花入氣分，蒲公英、紫花地丁善于清熱入血能夠有效改善熱毒之表象，且菊花、地丁、公英、天葵解毒兼清熱利濕之法，可以輔助君藥清解熱邪、解除毒邪，是為臣藥。紫背天葵排蘊(yùn)結(jié)之瘀毒、且清三焦之火，同時野菊花、紫花地丁可入肝經(jīng)，肝經(jīng)繞陰器而行，可使藥力直達(dá)病位。加用的龍膽草、金錢草、車前草三藥合用加強(qiáng)該方清熱解毒之功，加強(qiáng)利濕通淋之效，對“淋證”具有較強(qiáng)的針對性，同時加用生甘草調(diào)和諸藥，瀉火解毒，防止清解之力過強(qiáng)傷及正氣。方中諸藥相合，清解之力尤強(qiáng)，使得治法與病機(jī)環(huán)環(huán)相扣，共湊清“熱”解“毒”兼祛“濕”之妙用，其不愧為“清熱解毒”現(xiàn)代百首名方劑之一，具有重要的使用與研究價值。因此在本研究中使用清熱解毒方劑五味消毒飲作為觀察組使用。

在本研究當(dāng)中發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率為90%，對照組總有效率為88%，兩組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在癥狀改善方面觀察組證候積分3.52±1.87，對照組證候積分4.60±1.53，兩組證候積分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明了在緩解患者臨床癥狀方面，加用五味消毒飲具有一定的臨床應(yīng)用價值。同時在炎癥控制方面，觀察組的在尿白細(xì)胞數(shù)、尿細(xì)菌計(jì)數(shù)及C-反應(yīng)蛋白方面與對照組治療后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而IL-6方面兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時在關(guān)鍵性致病因素方面，觀察組抑制細(xì)菌生物膜形成能力優(yōu)于對照組。

綜上所述，五味消毒飲聯(lián)合抗生素在防治CAUTI方面與常規(guī)治療療效相當(dāng)，但在改善癥狀方面優(yōu)于常規(guī)治療，同時在抑制細(xì)菌生物膜方面有一定優(yōu)勢。但本研究存在受限區(qū)域細(xì)菌譜差異、導(dǎo)管取材差異、患者尿道內(nèi)環(huán)境差異等的影響。因此今后可采取多中心，大樣本量的方法進(jìn)行深入探索，進(jìn)一步觀察該方案的臨床療效。