微血管阻塞形態(tài)與急性心肌梗死臨床預(yù)后相關(guān)性

高光仁， 馮連榮， 李 毅， 張 軍

天津醫(yī)科大學(xué)滄州市中心醫(yī)院1.心內(nèi)科，河北 滄州 061000；2.神經(jīng)內(nèi)科，河北 滄州 061000；3.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心血管內(nèi)科，遼寧 沈陽 110016

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)及時再灌注治療能夠減少梗死面積、改善預(yù)后。然而，恢復(fù)冠狀動脈血流并不總能使微循環(huán)得到充分灌注，這被稱為微循環(huán)阻塞(microvascular obstruction，MVO)。多項研究報道，AMI患者發(fā)生MVO強(qiáng)預(yù)示出現(xiàn)不良左室重構(gòu)和早期死亡[1-3]。目前，有研究報道，通過心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)探查MVO等心肌損傷指標(biāo)能夠優(yōu)化危險分層，降低合并MVO的AMI患者出現(xiàn)不良心血管事件的風(fēng)險[4]。對MVO的研究多為定性研究，觀察有無MVO，定量分析多以MVO與左室容積(left ventricular volume，LV)比值(%LV)或與梗死面積(infarct size，IS)比值(%IS)來表示，且MVO定量分析指標(biāo)對于MACE預(yù)測價值，MVO(%IS)優(yōu)于MVO(%LV)[5]，但是MVO的形態(tài)特點(diǎn)與預(yù)后的相關(guān)性尚不清楚。本研究擬通過分析合并MVO的AMI患者的MVO形態(tài)特點(diǎn)與預(yù)后的相關(guān)性，進(jìn)一步優(yōu)化危險分層?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性隊列研究，連續(xù)納入自2018年10月至2020年12月于天津醫(yī)科大學(xué)滄州市中心醫(yī)院首次診斷為AMI的患者[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：入院接受冠狀動脈造影檢查；發(fā)病14 d內(nèi)接受CMR檢查；CMR檢查存在MVO。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲；既往有陳舊性心肌梗死或心臟外科手術(shù)史；有CMR禁忌證。共篩選AMI患者551例。排除149例生命體征不穩(wěn)定，無法配合完成CMR檢查者；63例發(fā)病至入院已過14 d者；43例合并陳舊性心肌梗死者；17例有冠狀動脈搭橋病史者；2例患幽閉恐懼癥者。發(fā)病14 d內(nèi)接受CMR檢查的AMI患者共277例，排除2例CMR圖像質(zhì)量不佳，183例無MVO，最終納入分析的MVO患者共92例。其中，男性77例(83.7%)，女性15例(16.3%)，平均年齡(59.8±11.7)歲。。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》中涉及醫(yī)學(xué)研究倫理的要求，經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)免知情同意。

1.2 研究方法 從電子病歷系統(tǒng)中收集患者的一般臨床資料(主要包括年齡、性別、既往史等)、實驗室和輔助檢查結(jié)果、治療情況、介入情況。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)按常規(guī)方法置入支架[7]。

CMR方案及測量方法：所有患者均以3.0 T磁共振(GE Discovery MR750w；GEHealthcare，Milwaukee，WI，USA)行CMR檢查。在釓注射10 min后采用延遲釓增強(qiáng)影像序列評價IS(%LV)、MVO。各指標(biāo)定義及測量方法參考文獻(xiàn)[8]。測量選用商業(yè)測量軟件(cmr42 version 5.11.3，Circle Cardiovascular Imaging，Calgary，Alberta，Canada)。所有CMR影像分析均在對患者編號及臨床信息不知情的前提下進(jìn)行。

MVO形態(tài)測量方法：采用GE后處理工作站為測量工具。選擇LGE序列MVO層面，測量角度前選擇放大工具放大原圖像2倍，首先選擇工具欄中橢圓形工具，裸眼以橢圓形(或圓形)擬合心內(nèi)膜(包含乳頭肌)，標(biāo)記心腔，然后以橢圓形工具測量自動生成的中心點(diǎn)為頂點(diǎn)，以弧形MVO兩端為端點(diǎn)繪制角，得到MVO角度(MVO angle，MVOA)，選取最大MVOA(maximal MVOA，maxMVOA)，MVOA具體測量示例見圖1。測量MVO最大厚度(maximal MVO thickness，maxMVOT)，在同一張圖的原圖放大4倍，以測量工具測量maxMVOT和MVO最小深度(minimal MVO depth，minMVOD)即MVO心外膜側(cè)或室間隔右室側(cè)至心臟心外膜的最小距離。其中，厚度及深度測量均取與心外膜切線垂直角度，為盡量準(zhǔn)確，測量3次深度取最小值，厚度取最大值(如果同一截面有多個MVO瘢痕，角度取之和，深度取最小值，厚度取最大值)。測量同一層面MVO位置心肌厚度，測量3次，取平均值定義為心肌厚度(thickness of myocardium，TM)。

圖1 MVOA測量示例(a.原圖；b.1為利用GE后處理工作站中橢圓形工具擬合心內(nèi)膜并獲得中心點(diǎn)，2為以弧形微循環(huán)阻塞部位兩端為端點(diǎn)，中心點(diǎn)為頂點(diǎn)，以角度工具測量得到MVOA 79°)

MVO厚度指數(shù)(MVO thickness index，MTI)=maxMVOT/TM

1.3 隨訪、終點(diǎn)事件及定義 隨訪數(shù)據(jù)來源于天津醫(yī)科大學(xué)滄州市中心醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)、門診記錄以及患者本人或家屬的電話隨訪。發(fā)生死亡的患者以死亡時間為最后隨訪時間，其他患者記錄實際隨訪時間。研究終點(diǎn)為發(fā)生主要不良心腦血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular event，MACCE)，包括全因死亡、再發(fā)心肌梗死、再次冠狀動脈血運(yùn)重建、因心力衰竭再入院及卒中的復(fù)合終點(diǎn)。根據(jù)是否發(fā)生MACCE將患者分為MACCE組和無MACCE組。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線資料 隨訪時間534(262，775)d。隨訪期間，58例患者未發(fā)生MACCE事件(無MACCE組)；34例(37.0%)患者發(fā)生MACCE事件(MACCE組)，其中，2例(2.2%)發(fā)生全因死亡，2例(2.2%)發(fā)生再發(fā)心肌梗死，3例(3.3%)發(fā)生再次血運(yùn)重建，2例(2.2%)發(fā)生卒中，30例(32.6%)因心力衰竭再入院；無失訪。MACCE組IS(%LV)、maxMVOA及MVO(%LV)高于無MACCE組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組maxMVOT、minMVOD、MTI及MVO(%IS)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組AMI合并MVO患者一般臨床資料比較/例(百分率/%)

2.2 maxMVOA對AMI合并MVO患者終點(diǎn)事件預(yù)測價值的Cox回歸分析 單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，maxMVOA是患者M(jìn)ACCE(風(fēng)險比=1.009，95%可信區(qū)間1.002～1.015，P=0.012)和因心力衰竭再入院(風(fēng)險比=1.011，95%可信區(qū)間1.004～1.018，P=0.003)的預(yù)測因子。見表2。校正了年齡、男性、高血壓、糖尿病、臨床診斷為ST段抬高型心肌梗死、起始TIMI血流分級0/1級、梗死相關(guān)血管為前降支、梗死面積后，多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，maxMVOA是發(fā)生MACCE(風(fēng)險比=1.010，95%可信區(qū)間1.001～1.019，P=0.026)和因心力衰竭再入院(風(fēng)險比=1.011，95%可信區(qū)間1.001～1.020，P=0.029)的獨(dú)立預(yù)測因子。見表3。

表2 maxMVOA對AMI合并MVO患者終點(diǎn)事件預(yù)測價值的單因素Cox回歸分析

表3 maxMVOA對AMI合并MVO患者終點(diǎn)事件預(yù)測價值的多因素Cox回歸分析

2.3 不同maxMVOA水平預(yù)后分析 按照maxMVOA水平三分位數(shù)，將入選患者分為3組，即低三分位組(maxMVOA<56°，n=29)、中三分位組(maxMVOA為56°～101°，n=30)、高 三 分 位 組(maxMVOA>101°，n=33)。高三分位組的MACCE及因心力衰竭再入院發(fā)生率均高于低三分位組及中三分位組，組間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但3組全因死亡、再發(fā)心肌梗死、再次冠狀動脈血運(yùn)重建及卒中的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果顯示，maxMVOA高三分位組MACCE發(fā)生率最高(Log-rank檢驗，P=0.006，其中，低三分位組比中三分位組P=0.078，低三分位組比高三分位組P=0.002，中三分位組比高三分位組P=0.117)，maxMVOA高三分位組因心力衰竭再住院發(fā)生率最高(Log-rank檢驗，P=0.003，其中，低三分位組比中三分位組P=0.173，低三分位組比高三分位組P=0.002，中三分位組比高三分位組P=0.030)。見圖2。

圖2 3組AMI不同maxMVOA水平患者發(fā)生MACCE及因心力衰竭再入院的Kaplan-Meier曲線(a.MACCE；b.因心力衰竭再入院)

2.4 各MVO指標(biāo)對不良事件的預(yù)測價值 ROC曲線及曲線下面積(area under curve，AUC)顯示，maxMVOA、MVO(%LV)及MVO(%IS)對MACCE的預(yù)測價值，AUC分別為0.77、0.63和0.61。根據(jù)最大約登指數(shù)取截斷值，maxMVOA的截斷值為99°；maxMVOA、MVO(%LV)及MVO(%IS)對因心力衰竭再入院的預(yù)測價值，AUC分別為0.78、0.69和0.65，maxMVOA的截斷值為99°。

圖3 AMI發(fā)生微循環(huán)阻塞患者maxMVOA、MVO(%LV)及MVO(%IS)預(yù)測發(fā)生MACCE及因心力衰竭再入院的ROC曲線(a.MACCE；b.因心力衰竭再入院)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，maxMVOA是預(yù)測MACCE及因心力衰竭再住院的獨(dú)立危險因素，這提示MVO的角度越大，越傾向于出現(xiàn)心功能惡化，且maxMVOA對兩者的預(yù)測價值優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo)MVO(%IS)和MVO(%LV)，因此，筆者提出微循環(huán)阻塞角度的重要性大于面積。

依據(jù)一項基本的理論-缺血細(xì)胞死亡的波前現(xiàn)象，冠狀動脈閉塞后在低灌注的冠狀動脈血管床中，心肌梗死從心內(nèi)膜向心外膜方向發(fā)展[9]。有動物實驗研究報道，心肌梗死發(fā)生在缺血20 min后，而內(nèi)皮細(xì)胞損傷繼而發(fā)生MVO則在缺血至少60 min以后發(fā)生[10]。此外，MVO的超微結(jié)構(gòu)證據(jù)證實，MVO只發(fā)生在心肌細(xì)胞已經(jīng)嚴(yán)重?fù)p傷的區(qū)域，但絕不會延伸超過這些區(qū)域。這些發(fā)現(xiàn)認(rèn)為微血管損傷發(fā)生在心肌細(xì)胞損傷之后，因此認(rèn)為MVO是波前現(xiàn)象的邏輯延伸[9-10]。結(jié)合本研究的發(fā)現(xiàn)，筆者推斷，在心肌梗死波前現(xiàn)象扇形播撒擴(kuò)展的過程中，擴(kuò)展角度的大小對預(yù)后更重要。因此，兩個有相同MVO(%LV)或MVO(%IS)的患者可能因為maxMVO角度的不同而發(fā)生MACCE的可能性不同。

大部分MVO陽性患者在梗死后4個月隨訪時出現(xiàn)左室舒張末期容積擴(kuò)大，但是左心室射血分?jǐn)?shù)無明顯改善，而沒有MVO的患者出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)改善。這意味著MVO與左室重構(gòu)存在重要聯(lián)系[11]。既往研究發(fā)現(xiàn)，梗死心肌>整體厚度50%時，局部心室擴(kuò)張重構(gòu)最顯著[12]。缺血區(qū)域不斷擴(kuò)張與梗死心肌的延長一致，梗死心肌發(fā)生梗死后早期重構(gòu)。心肌梗死后早期左室重構(gòu)主要是由壞死區(qū)域纖維修復(fù)伴瘢痕形成，拉伸，梗死區(qū)域變薄。適應(yīng)性地LV增加，每搏量增加，從而保持正常的心輸出量。之后，重構(gòu)過程主要是在非梗死區(qū)域心肌細(xì)胞肥大拉伸，導(dǎo)致心室質(zhì)量增加，心室腔擴(kuò)大，心臟形狀由橢圓形轉(zhuǎn)變?yōu)榍蛐蝃13]。本研究maxMVOA與MACCE(主要包括因心力衰竭再入院)相關(guān)性解釋可能為：心肌分為3層，心內(nèi)膜下心肌走行沿著左室長軸，而中層為與心內(nèi)膜下心肌纖維正交走行，即與左室短軸平行，環(huán)形分布；在正常心肌中，心內(nèi)膜下纖維和正交取向的心外膜中/下纖維穿過完全不同的跨心肌平面，因此完全不會交叉。Sosnovik等[14]研究認(rèn)為，梗死區(qū)域殘存的正交心肌纖維網(wǎng)絡(luò)可能為心臟提供了抗拉強(qiáng)度，由于梗死區(qū)心尖部殘余心肌纖維減少尤其明顯，因此可以解釋為何該部分傾向形成室壁瘤。筆者推測MVO區(qū)域殘余心肌纖維較非MVO區(qū)域更少，因此抗?fàn)坷芰Ω酰菀讛U(kuò)張、重構(gòu)。而由于中層為心肌環(huán)形纖維，即可解釋為何MVO角度越大，區(qū)域內(nèi)殘余纖維越少，抗?fàn)坷芰υ饺?，越容易發(fā)生重構(gòu)、擴(kuò)張。同時也能解釋為何梗死心肌>整體厚度50%(即已經(jīng)累計中層)后局部心室擴(kuò)張、重構(gòu)最顯著。

雖然，本研究中MACCE組IS(%LV)顯著高于無MACCE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但在校正了IS后，maxMVOA依然與MACCE及因心力衰竭再入院相關(guān)，提示在合并MVO的AMI患者中，maxMVOA對這些不良事件的預(yù)測價值并不依賴于IS。

本研究患者在中位534 d隨訪期間僅2例(2.2%)發(fā)生全因死亡，明顯低于Montone等[15]研究隨訪28.4個月、心源性死亡為21%的發(fā)生率，但因心力衰竭再入院率較該研究基本持平(32.6%比28%)，原因可能與本研究整體隊列551例中149例(27.0%)因生命體征不穩(wěn)定未能完成CMR檢查相關(guān)，而正是這部分患者作為發(fā)生死亡高危人群未列入本研究最終入選人群。

本研究尚存在一定的局限性：研究分析僅選取一個最大角度層面，是否綜合多個層面更佳需要進(jìn)一步研究；研究例數(shù)較少；研究中心橢圓形工具只是模擬心腔，需要人工智能軟件進(jìn)一步精確測量更客觀，是今后的發(fā)展方向；因為CMR只在能夠耐受的AMI患者中完成，所以解釋本研究結(jié)果時應(yīng)該謹(jǐn)慎，注意適合人群。

綜上所述，maxMVOA對合并MVO的AMI患者發(fā)生MACCE有良好的預(yù)測價值，推薦作為常規(guī)測量MVO的指標(biāo)。本研究結(jié)論尚需要更大規(guī)模的臨床研究，特別是多中心、隨機(jī)對照試驗、前瞻性隊列研究等進(jìn)一步證實。