打敗結(jié)核病的新武器

李亮，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院副院長，中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會前任主任委員，中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治臨床中心副主任。2018年組建全國結(jié)核病樣本庫。2020年建立全國第一家結(jié)核病歷史網(wǎng)上博物館。

世界上大約1/4的人口有結(jié)核分枝桿菌感染。中國是結(jié)核病負(fù)擔(dān)最重的國家之一，我國學(xué)者一直在積極關(guān)注和探索結(jié)核病防控的新理念、新技術(shù)、新藥物，近年來取得的一些新成果令人振奮。

“如何診斷”曾經(jīng)是結(jié)核病防控面臨的巨大難題，人們對于結(jié)核病診斷技術(shù)的探索也從未停止。和艾滋病、肝炎等其他傳染病不同，結(jié)核分枝桿菌的特異抗原和抗體至今未被找到，因此結(jié)核病無法通過“一管血”就明確診斷。

對于結(jié)核病，古老而經(jīng)典的診斷方法是結(jié)核菌痰涂片和痰培養(yǎng)檢測。痰涂片比較便宜、方便，但陽性率僅為30%～40%。痰培養(yǎng)陽性率高一些，但由于結(jié)核菌的生長速度很慢，檢測需要1～2個(gè)月的時(shí)間，如果還想檢測結(jié)核菌的耐藥情況，檢測時(shí)間甚至要3個(gè)月。幾個(gè)月的診斷時(shí)間，對于憂心忡忡的患者和醫(yī)生而言，太漫長了。因此，如何讓結(jié)核病的診斷更快、更準(zhǔn)，10多年前就成為很多醫(yī)學(xué)科學(xué)家努力的研究方向。

分子生物學(xué)技術(shù)，聽名字就很高大上。的確，正是借助這類技術(shù)，科學(xué)家們能夠從核酸和蛋白質(zhì)的分子水平觀察生物體，從更微觀的角度區(qū)分不同的生物、不同的病原體。在結(jié)核菌的檢測方面，醫(yī)學(xué)科學(xué)家通過結(jié)核病患者標(biāo)本中極其微量的結(jié)核菌線索，就能夠判斷患者是否感染了結(jié)核菌。這個(gè)新方法大幅提升了診斷的準(zhǔn)確性和敏感度，不僅讓診斷時(shí)間壓縮到2個(gè)小時(shí)，還能快速判斷患者感染的結(jié)核菌對常用抗結(jié)核藥物的耐藥情況，進(jìn)而幫助醫(yī)生為患者選擇合適的藥物。目前，這些新型檢測技術(shù)正在逐步推廣應(yīng)用，每次檢測費(fèi)用約幾百元。

很多人都聽說過“呼氣試驗(yàn)檢測幽門螺旋桿菌”，未來類似的方法或許也會出現(xiàn)在結(jié)核病的診斷中。人體內(nèi)正?；虍惓＝M織細(xì)胞，以及感染機(jī)體的病毒和微生物并不是靜止不動的，它們都會不斷產(chǎn)生揮發(fā)性代謝產(chǎn)物。在肺臟以及氣管、支氣管內(nèi)，病毒、細(xì)菌等微生物產(chǎn)生的揮發(fā)性代謝產(chǎn)物，會經(jīng)過肺循環(huán)進(jìn)入肺泡，連同肺內(nèi)的代謝產(chǎn)物，通過呼吸排出體外。這就構(gòu)成了人體呼出氣體中內(nèi)源性可揮發(fā)有機(jī)化合物（VOC）的主要來源。

健康報(bào)社在20世紀(jì)50年代制作的抗結(jié)核病宣傳畫，現(xiàn)已被結(jié)核病歷史網(wǎng)上博物館收藏。

根據(jù)這個(gè)原理，我國學(xué)者開發(fā)了肺結(jié)核呼氣檢測系統(tǒng)，是基于呼出氣中VOC檢測及分析技術(shù)的肺結(jié)核檢測平臺，具有操作簡易、安全無創(chuàng)、準(zhǔn)確度高、通量高和成本低等突出優(yōu)勢，適用于對肺結(jié)核的快速篩查以及療效跟蹤檢測。未來隨著研究深入，這個(gè)檢測系統(tǒng)還有望用于肺癌、食管癌、乳腺癌，以及新冠肺炎的診斷中。

人工智能技術(shù)與影像檢查的結(jié)合，也是頗具前景的結(jié)核病初篩手段。X線、CT等影像檢查是醫(yī)院里很普遍的檢查手段，提起它們大家會第一時(shí)間想到先進(jìn)的影像檢查設(shè)備，其實(shí)更關(guān)鍵的是出報(bào)告的影像科醫(yī)生。調(diào)查顯示，我們國家大部分患者會首選綜合醫(yī)院而非傳染病醫(yī)院就診，而綜合醫(yī)院的影像科醫(yī)生往往并不擅長肺結(jié)核的影像判斷。為此，醫(yī)學(xué)專家們嘗試借助人工智能技術(shù)幫影像科醫(yī)生篩查肺結(jié)核患者，期望能提升檢測效率。

2017年，我們曾組織過一次肺結(jié)核影像診斷的“人機(jī)大戰(zhàn)”，由多家醫(yī)院的資深影像科專家對戰(zhàn)人工智能系統(tǒng)。從檢測時(shí)間看，機(jī)器組2～3秒的判斷時(shí)間完勝專家組2～3分鐘的用時(shí)，但在判斷準(zhǔn)確率上，人工智能組為75%，低于專家組的85%。結(jié)果雖然尚不完美，但方向已經(jīng)明確。未來，我們需要快速整合全國患者的影像資源，為人工智能系統(tǒng)提供“教材”，待它“成長”到能夠精準(zhǔn)鑒別肺癌、肺結(jié)核、肺炎等常見異常影像后，便可推廣到綜合醫(yī)院，提高肺結(jié)核的篩查能力。

20世紀(jì)80年代，結(jié)核病在全球死灰復(fù)燃。更令人擔(dān)憂的是，當(dāng)時(shí)臨床上用了幾十年的幾種抗結(jié)核藥物，面對耐多藥結(jié)核病時(shí)均療效不佳。嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)使得人們重新燃起研發(fā)抗結(jié)核新藥的熱情。

2012年美國食品與藥品監(jiān)督管理局加速批準(zhǔn)了貝達(dá)喹啉用于成人耐多藥結(jié)核病的治療。隨后，德拉馬尼、普托馬尼等抗結(jié)核新藥也陸續(xù)問世。

這些新藥對我國患者是否同樣有效且安全呢？2017年，“抗結(jié)核新藥引入和保護(hù)機(jī)制項(xiàng)目”（NDIP）正式啟動，該項(xiàng)目覆蓋了全國98家醫(yī)院的1500余名耐多藥結(jié)核病患者。最終的應(yīng)用效果顯示，含貝達(dá)喹啉方案治療期內(nèi)，我國耐多藥結(jié)核病患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為85.3%，陰轉(zhuǎn)中位時(shí)間為4周。借助這個(gè)項(xiàng)目，我們建成了首個(gè)大規(guī)模耐多藥結(jié)核病患者臨床—樣本—數(shù)據(jù)隊(duì)列，同時(shí)發(fā)現(xiàn)我國耐多藥結(jié)核病患者中90.6%對貝達(dá)喹啉耐藥水平較低，也就是說，耐藥人群可由此方案獲得理想療效。

以貝達(dá)喹啉為代表的新藥，與傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物作用機(jī)制有很大差別。這類藥物對敏感菌株、多藥耐藥菌株和休眠菌的抗菌活性較高。這不僅讓它們對于耐多藥結(jié)核病有更好的治療效果，而且可以讓耐多藥結(jié)核病的治療周期明顯縮短。

據(jù)世界衛(wèi)生組織估算，2017年，全球新發(fā)耐多藥結(jié)核病46萬例，患者的治療時(shí)間約為20個(gè)月或更長，治療成功率僅為54%，病死率達(dá)16%。世界衛(wèi)生組織更新了耐多藥結(jié)核病治療指南，推出了耐多藥結(jié)核病短程化療方案，建議療程縮短為9～12個(gè)月，這樣可以在獲得良好治療效果的同時(shí)，減少不良反應(yīng)，提高治療依從性，降低治療費(fèi)用。

如果您想更進(jìn)一步了解這些治療新理念和方案，可以查找中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會制定的《耐多藥結(jié)核病短程治療中國專家共識》《中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識》等。這些是針對我國患者情況制定的共識，也是我國結(jié)核病防治工作者治療時(shí)的參考書。

（本刊記者鄭穎璠整理）

2017年，在中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會成立80周年之際，我萌生了創(chuàng)建結(jié)核病歷史博物館的念頭。在漫長而艱辛的資料收集過程中，李登瑞、吳妹英等眾多專家給予了大力支持，這也讓我深刻感受到結(jié)核病防控人的情懷，看到了大家對結(jié)核病的復(fù)雜感情。恨，結(jié)核病綿綿不休，危害百姓;愛，打敗結(jié)核病已成為他們畢生的追求與信念。

網(wǎng)上博物館中的資料時(shí)間跨度長達(dá)256年。漫長的歷史、豐富的資料讓我們堅(jiān)信，終結(jié)結(jié)核病，需要醫(yī)務(wù)人員在一線不懈奮戰(zhàn)，需要科研人員在實(shí)驗(yàn)室默默鉆研，更需要大眾搖旗吶喊、鼓舞士氣。希望結(jié)核病歷史博物館能夠讓歷史的燈塔照亮未來的路。希望結(jié)核病歷史博物館能夠讓結(jié)核病防治領(lǐng)域的同道與更多朋友聯(lián)合起來，共同為終結(jié)結(jié)核病貢獻(xiàn)力量。

結(jié)核病歷史網(wǎng)上博物館收藏的不同時(shí)期結(jié)核病防治宣傳畫。