鹽酸安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線治療小細胞肺癌患者的臨床應用效果評價

楊文慧（天津港口醫(yī)院呼吸內(nèi)科，天津 300456）

肺癌是一種常見的惡性腫瘤，在臨床中發(fā)病率非常高，且致死率也較高。小細胞肺癌（SCLC）在所有肺癌種類中約占據(jù)15%，它屬于高度惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，通常在早期臨床表現(xiàn)不突出，但一旦發(fā)病將會迅速擴散，為此大部分患者在確診時多以為晚期，為此增加了患者的死亡率［1-2］?，F(xiàn)階段如何提升SCLC 患者的生存率，成為臨床上最為關注的問題。既往針對SCLC 患者實施一線治療方案是以含鉑雙藥化學治療為主要手段，以改善患者的疾病癥狀以及延長其生命。該治療方法的臨床價值雖已獲得臨床認可，并且能有效控制患者的病情進一步惡化，但是極易發(fā)生耐藥性以及復發(fā)風險高［3］。鹽酸安羅替尼作為一種具有高選擇性的表皮生長因子受體洛氨酸激酶抑制劑，能在抑制腫瘤生長的同時阻滯腫瘤血管生成，伊立替康則能干擾腫瘤細胞DNA，促進癌細胞死亡［4］。隨著臨床不斷研究發(fā)現(xiàn)，針對SCLC患者實施鹽酸安羅替尼與伊立替康二線治療，能有效改善病情且安全性較高［5］。本文采用鹽酸安羅替尼聯(lián)合伊立替康對我院30例行二線治療的小細胞肺癌患者進行治療，研究其臨床效果以及安全性。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月至2021年1月我院經(jīng)一線治療后失敗的小細胞肺癌60例，采用摸球法將其分為對照組和觀察組各30例。對照組中男13例、女17例；年齡41～70（55.49±5.34）歲；病程2～5（3.47±0.46）年。觀察組中男14例、女16例；年齡42～70（57.43±7.39）歲；病程1～6（3.98±0.52）年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）確診為小細胞肺癌者；（2）經(jīng)一線治療失敗，且從未采用本文所用藥物治療者；（3）無藥物禁忌或者過敏者；（4）不合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；（5）患者自愿加入研究且已簽訂同意協(xié)議書者。排除標準：（1）存在多種腫瘤疾病者；（2）患者的心、肝、腎功能臟器嚴重受損；（3）患者的意識不清且無法正常交流；（4）曾使用過鹽酸安羅替尼與伊立替康治療者；（5）伴有精神類疾病者；（6）嚴重骨髓功能衰竭的患者；（7）處于孕期或哺乳期者。

1.3 方法 對照組給予伊立替康（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥(海南)有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20084571）治療，在第1天、第8天進行靜脈滴注，每天用量為60 mg/m2，治療4～6個周期。觀察組采用伊立替康聯(lián)合鹽酸鹽酸安羅替尼膠囊治療，伊立替康的用法用量與對照組相同，鹽酸鹽酸安羅替尼膠囊（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團，批準文號：國藥準字H20180002）口服，1次/天，12 mg/次。21天為一個療程，若患者在用藥期間出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度臨床癥狀（白細胞下降、高血壓、疲乏等），第二個周期使用的藥物可多用藥1～7天或者降低25%的藥量，鹽酸安羅替尼膠囊的藥量降低到10 mg/次。治療4～6個療程后可單純使用鹽酸安羅替尼膠囊維持治療，1次/天，12 mg/次。

1.4 臨床觀察指標 （1）臨床療效。（2）血清指標：主要包括多效生長因子（PTN）、可溶性死亡受體5（sDR5）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。血清指標的檢驗方法為：經(jīng)過臨床治療后，采集所有患者的早上空腹靜脈血5 ml，使用內(nèi)含0.109 mol/L 枸櫞酸按照1：9 進行抗凝，之后接著進行3 500 r/min 離心速度，并保持10 min將血漿分離，采用酶聯(lián)免疫吸附法對患者的相關血清指標進行檢測。（3）不良反應發(fā)生率：以美國國家癌癥研究所(NCI)毒性分級評判標準作為依據(jù)，對患者不良反應癥狀進行判斷，主要包括乏力、高血壓、白細胞下降、腹瀉、血小板減少等。不良反應發(fā)生率=各個臨床癥狀例數(shù)之和/本組總例數(shù)×100%。

1.5 療效判定標準［6］治療后，根據(jù)實體瘤療效評價標準對患者進行評價，其中影像學檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶為完全緩解（CR）；經(jīng)影像學檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶直徑縮小30%為部分緩解（PR）；影像學檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶直徑縮小程度＜30%為疾病穩(wěn)定（SD）；經(jīng)影像學檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶直徑增加，甚至出現(xiàn)新病灶為疾病進展（PD）。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總病例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學軟件進行處理。計量資料采用±s表示，行t檢驗；計數(shù)資料采用例（百分率）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組患者治療疾病控制率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組治療后血清指標比較 治療后，觀察組血清PTN、sDR5和VEGF水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療后PTN、sDR5和VEGF水平比較（±s）

表2 兩組患者治療后PTN、sDR5和VEGF水平比較（±s）

組別對照組觀察組t P n 30 30 PTN（μg/L）381.56±40.47 304.63±33.77 3.17＜0.05 sDR5（ng/L）14.49±3.42 9.85±3.05 2.26＜0.05 VEGF（ng/L）497.13±120.13 300.47±105.23 7.72＜0.05

2.3 兩組不良反應發(fā)生率比較 治療期間，兩組的不良反應發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

當前，SCLC 是肺癌中常見的一種惡性腫瘤，其最主要特性是早期癥狀不易被發(fā)現(xiàn)、擴散速度快、化療耐藥性高等，從而增加了治療的難度以及死亡率［7］。目前治療SCLC 通常使用系統(tǒng)性化學治療，但是經(jīng)過臨床實踐證實，單純對患者采用化學藥物進行治療易使其產(chǎn)生耐藥性且停藥后易復發(fā)，臨床效果并不理想。

有學者提出［8］，對小細胞肺癌病人使用鹽酸安羅替尼與伊立替康行二線治療，能夠有效改善其病情，治療過程中不良反應發(fā)生率有較好的可控性。鹽酸安羅替尼是我國自主研制的新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能抑制多種腫瘤增殖的相關激酶，有效控制腫瘤的進展，而伊立替康屬于異構酶抑制劑，是喜樹堿的半合成衍生物，可干擾腫瘤細胞DNA合成，阻止斷裂單鏈的再連接，阻止組織因子和基質(zhì)膠原酶的表達，促進癌細胞凋亡，被推薦為小細胞肺癌的二線治療方案［9］。對此，本研究旨在探討鹽酸安羅替尼與伊立替康二線治療小細胞肺癌患者的臨床應用效果及安全性。

根據(jù)本文研究結果顯示，治療后，觀察組的疾病控制率為96.67%，高于對照組的76.67%（P＜0.05），由此可見，鹽酸安羅替尼配合伊立替康能有效控制SCLC患者腫瘤細胞發(fā)展，提高臨床療效。這是因為鹽酸安羅替尼能阻滯纖溶酶原的激活，減少內(nèi)皮細胞有絲分裂與增殖，抑制腫瘤血管生成，疾病得到有效控制。而且，鹽酸安羅替尼通過免疫細胞調(diào)控對機體免疫應答進行調(diào)節(jié)，可抑制腫瘤細胞增殖，減少實體瘤擴散，阻滯淋巴管增生。伊立替康能通過其活性代謝產(chǎn)物發(fā)揮抗腫瘤作用，聯(lián)合鹽酸安羅替尼可促進療效的進一步提升，有效控制腫瘤發(fā)展進程，對患者后續(xù)康復進程有積極意義。根據(jù)本文研究結果顯示，治療后觀察組的各項血清指標水平均低于對照組（P＜0.05），由此可見，鹽酸安羅替尼配合伊立替康可有助于使SCLC 患者的血清PTN、sDR5 和VEGF水平下降，對患者的腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生抑制作用，提高臨床治療效果。因為腫瘤主要依賴于血管生成，VEGF 屬于血管生成因子，是腫瘤新生血管中重要的細胞因子，在與其受體進行結合后可以對下有信號通路轉(zhuǎn)導進行刺激，從而使小細胞肺癌生長、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移，增加血管通透性，對細胞外基質(zhì)造成影響，促進內(nèi)皮細胞有絲分裂；PTN作為一種對肝素親和力較高的分泌性生長因子，可對骨髓干細胞、神經(jīng)干細胞產(chǎn)生刺激，在腫瘤血管生成及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，甚至有研究指出［10］，高水平PTN患者總生存率較低；sDR5 屬于Ⅰ型跨膜蛋白，在腫瘤細胞中高度表達，是腫瘤壞死因子受體。采用鹽酸安羅替尼聯(lián)合伊立替康對患者進行治療能夠有效抑制VEGF 生長，另外該治療方法還能有效抑制PTN、sDR5 生成，從而降低對患者血管的損壞，腫瘤組織血管形成受到限制，有效抑制組織腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移，腫瘤體積縮小，改善患者病情［11-12］。不良反應是影響SCLC患者治療依從性的重要因素，根據(jù)本文研究結果顯示，治療期間，觀察組的不良反應發(fā)生率為23.33%，與對照組的26.67%對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。采用鹽酸安羅替尼聯(lián)合伊立替康治療SCLC患者過程中僅出現(xiàn)血壓異常、白細胞有所下降、機體乏力等三級事件，其它只是2級事件，無患者死亡，說明鹽酸安羅替尼配合伊立替康治療不會出現(xiàn)較為嚴重的不良事件，主要是因為鹽酸安羅替尼屬于酪氨酸激酶和表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑，其具有較高的選擇性，聯(lián)合伊立替康治療能夠在肝細胞色素P450（CYP）3A4 和3A5 酶的相互作用下達到轉(zhuǎn)化目的，從而能控制住該藥物對患者機體的不良影響，減少不良反應發(fā)生，因此在SCLC 患者的二線治療中采用該聯(lián)合方案進行治療的安全性較高［13］。此外，伊立替康經(jīng)靜脈滴注給藥后，可在1h內(nèi)達到血藥峰值，消除半衰期為6～12 h，可經(jīng)尿代謝，體內(nèi)蓄積量較少，鹽酸安羅替尼使用后可經(jīng)肝臟代謝，不會對患者機體造成額外損傷，用藥安全性得到較好保障。值得注意的是，在治療過程中應密切監(jiān)測患者的不良反應，并根據(jù)不良反應情況對藥物使用劑量進行調(diào)整以使患者能夠耐受治療，確保治療效果［14］。另外有研究指出［15］，鹽酸安羅替尼配合伊立替康能降低患者疾病復發(fā)率，延長患者生存時間，對患者預后的改善有積極意義。

綜上所述，對小細胞肺癌患者開展二線治療時使用鹽酸安羅替尼配合伊立替康進行干預，安全性良好，對改善患者的血清指標水平具有積極意義，且安全性良好，值得在臨床上加大推廣應用力度。