慢性腎臟病患者腎小球濾過率與甲狀腺素指標(biāo)的相關(guān)性及并發(fā)甲狀腺功能異常的危險因素分析

王 潔，楊 勇，余 君

(1.浙江省湖州市第一人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科 313000；2.湖北科技學(xué)院醫(yī)學(xué)部健康醫(yī)學(xué)院，湖北咸寧 437100)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是指由多種原因(如高血壓、糖尿病、腎小球腎炎等)導(dǎo)致的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙[1]，其腎臟損害病史一般大于3個月[2]。CKD的全球患病率約14.3%，我國患病率約10.8%，且每年以8%的速度上升，該病預(yù)后差，治療成本高，是一個全球性的公共衛(wèi)生問題[3]。甲狀腺激素是一組由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成的碘甲腺原氨酸，主要包括三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyroxine，T3)和四碘甲狀腺原氨酸(tetraiodothyroxine，T4)，具有促進(jìn)生長發(fā)育、維持正常新陳代謝和神經(jīng)系統(tǒng)功能等作用[4]。研究認(rèn)為甲狀腺激素水平異?？赡芘cCKD的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，腎功能障礙可能改變甲狀腺激素合成、代謝和調(diào)節(jié)，降低機(jī)體甲狀腺激素水平[5]。而甲狀腺功能減退又會降低腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)，增加CKD發(fā)生和發(fā)展的風(fēng)險[6]。本研究通過檢測不同CKD分期患者血清甲狀腺功能指標(biāo)水平，分析GFR與甲狀腺功能指標(biāo)之間的關(guān)系，探討CKD并發(fā)甲狀腺功能障礙的危險因素，為促進(jìn)CKD的預(yù)防和治療，改善預(yù)后，提供科學(xué)依據(jù)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年5月至2021年5月在湖州市第一人民醫(yī)院住院治療的CKD患者152例。患者均符合美國腎臟基金會的CKD臨床實踐(K/DOQI)指南[7]中關(guān)于CKD的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，均無甲狀腺疾病史。其中男91例，女61例；年齡27～89歲，平均(63.13±14.39)歲；病程0～41年，平均(14.08±5.27)年。患者簽署知情同意書，本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

患者入院時，收集臨床基本資料，包括年齡、性別、身高、體重、血壓(收縮壓和舒張壓)、吸煙史、飲酒史以及最早確診時間(計算病程)等指標(biāo)，同時采集患者空腹靜脈血，分離血清，使用雅培CIL6200全自動生化分析儀檢測血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)和血尿酸(SUA)；使用美國雅培i2000全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清中總?cè)饧谞钕僭彼?total triiodothyroxine，TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyroxine，F(xiàn)T3)、總甲狀腺素(total tetraiodothyroxine，TT4)、血清游離甲狀腺素(free tetraiodothyroxine，F(xiàn)T4)及促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)的水平。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

采用改良MDRD公式[8-10]估算腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)，并參照GFR值將慢性腎臟病分為5期[2]，G1期：GFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2，腎功能正?；蛟龈?；G2期：GFR 60～<90 mL·min-1·1.73 m-2，腎功能輕度降低；G3期：GFR 30～<60 mL·min-1·1.73 m-2，腎功能中度降低；G4期：GFR 15～<30 mL·min-1·1.73 m-2，腎功能重度降低；G5期：GFR<15 mL·min-1·1.73 m-2，腎衰竭。甲狀腺功能的判定[11-13]：TT3、FT3、TT4、FT4和TSH 5項指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)則為甲狀腺功能正常，有1項或1項以上指標(biāo)不在正常范圍內(nèi)則為甲狀腺功能異常。TT3的正常范圍0.83～2.45 nmol/mL，F(xiàn)T3的正常范圍2.63～5.70 pmol/L，TT4的正常范圍62.68～150.80 nmol/L，F(xiàn)T4的正常范圍9.01～19.05 pmol/L，TSH的正常范圍0.35～4.94 mIU/L。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

不同CKD分期患者性別、年齡、病程、體重指數(shù)(BMI)和SUA差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而Scr、BUN和GFR差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，Scr和BUN水平呈遞增趨勢，GFR呈遞減趨勢，見表1。

表1 不同CKD分期患者基本資料比較

2.2 各組患者甲狀腺功能異常率和甲狀腺素水平比較

不同CKD分期患者的甲狀腺功能異常率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，G5期最高，為39.1%，G1期最低，為8.3%；不同CKD分期患者血清TSH水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而血清TT3、FT3、TT4和FT4水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中TT3隨G1～G5期呈遞減趨勢，TT4和FT4呈先增后減趨勢，見表2。

表2 不同CKD分期患者的甲狀腺功能和甲狀腺素水平比較

2.3 CKD患者甲狀腺功能正常組與異常組的甲狀腺素水平比較

與甲狀腺功能正常組比較，甲狀腺功能異常組的TT3、FT3、TT4和FT4水平下降，而TSH水平上升(P<0.05)，見表3。

表3 CKD患者甲狀腺功能正常組與異常組的甲狀腺素水平比較分析

2.4 CKD患者GFR與甲狀腺激素水平的相關(guān)性分析

使用Spearman秩相關(guān)檢驗分析患者GFR與甲狀腺激素水平之間的相關(guān)性。CKD患者GFR與血清TT3、FT3水平呈正相關(guān)(P<0.05)，其線性散點圖見圖1、2；與血清TSH水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，其線性散點圖見圖3；與血清TT4、FT4水平無直線相關(guān)關(guān)系(P>0.05)，其線性散點圖見圖4、5。

圖1 CKD患者GFR與TT3的相關(guān)性散點圖

圖2 CKD患者GFR與FT3的相關(guān)性散點圖

圖3 CKD患者GFR與TSH的相關(guān)性散點圖

圖4 CKD患者GFR與TT4的相關(guān)性散點圖

圖5 CKD患者GFR與FT4的相關(guān)性散點圖

2.5 CKD患者甲狀腺功能異常的單因素分析

不同性別CKD患者甲狀腺功能異常率有統(tǒng)計學(xué)差異，女性高于男性(P<0.05)；不同CKD分期患者甲狀腺功能異常率有統(tǒng)計學(xué)差異，G3、G4和G5期顯著高于G1和G2期(P<0.05)；而不同年齡、病程、體重、吸煙、飲酒和高血壓特征的CKD患者甲狀腺功能異常率無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表4。

表4 CKD患者甲狀腺功能異常的單因素分析

續(xù)表4 CKD患者甲狀腺功能異常的單因素分析

2.6 CKD患者甲狀腺功能異常的多因素logistic回歸分析

經(jīng)二元logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)CKD分期為G3～G5期和女性是CKD患者出現(xiàn)甲狀腺功能異常的危險因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而年齡、病程、體重、是否吸煙、是否飲酒以及是否為高血壓等特征不是導(dǎo)致CKD患者甲狀腺功能異常的因素，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 CKD患者甲狀腺功能異常的多因素logistic回歸分析

3 討 論

甲狀腺激素與人體代謝密切相關(guān)，可調(diào)節(jié)細(xì)胞糖類、脂類和蛋白質(zhì)的合成與分解，具有促進(jìn)細(xì)胞生長、組織形態(tài)分化等重要作用[14]。甲狀腺激素T3和T4由甲狀腺上皮細(xì)胞合成。生理狀態(tài)下，進(jìn)入血液循環(huán)的TT3和TT4大部分(99%以上)會與血漿蛋白(甲狀腺素結(jié)合球蛋白)結(jié)合，而少部分以FT3和FT4的形式發(fā)揮激素作用，到達(dá)體細(xì)胞與特定受體結(jié)合(如甲狀腺素運載蛋白)發(fā)揮生理作用[15]。甲狀腺激素和腎臟二者之間相互作用并相互影響：一方面，甲狀腺激素可調(diào)節(jié)腎臟早期的生長發(fā)育、腎小球和腎小管重要功能；另一方面，腎臟又可調(diào)節(jié)甲狀腺激素的新陳代謝及消除[16]。當(dāng)腎功能正常時，與血漿蛋白結(jié)合的甲狀腺激素不會被腎小球濾過，當(dāng)發(fā)展為CKD時，腎小球濾過膜受損，血漿清蛋白濾過腎小球，機(jī)體大量丟失清蛋白，不僅影響甲狀腺激素的合成，還會降低原本合成的甲狀腺激素，最終導(dǎo)致血液甲狀腺激素水平下降[5,17]。本研究結(jié)果顯示，隨著GFR的下降，TT3和FT3呈逐漸下降的趨勢，且GFR與TT3、FT3均呈負(fù)相關(guān)，甲狀腺功能異常組的TT3、FT3、TT4和FT3均顯著降低。原因是CKD會影響甲狀腺功能，持續(xù)性腎功能不全可能導(dǎo)致甲狀腺功能減退[18]。在CKD的特殊類型中，如微小變異性腎病綜合征、局灶性節(jié)段性腎小球腎炎和膜性腎病，由于患者腎小球濾過膜受損，通常會出現(xiàn)大量蛋白尿，以至于甲狀腺激素可能會漏入尿液丟失[19]；同時大量的血漿蛋白丟失會影響甲狀腺激素的合成和儲存；CKD患者腎臟排泄功能出現(xiàn)障礙，會降低無機(jī)碘的清除率，過量的碘可經(jīng)Wolff-Chaikoff效應(yīng)降低甲狀腺激素的合成[18]。本研究結(jié)果與胡蓉等[20]、REINHARDT等[21]和LI等[22]的結(jié)果很相似。

TSH被認(rèn)為是一般人群中最敏感和最特異的甲狀腺功能減退的一項指標(biāo)[18]。TSH由垂體腺分泌，可調(diào)節(jié)甲狀腺激素T3、T4的合成和分泌。當(dāng)血中T3、T4水平降低時，通過反饋作用垂體細(xì)胞合成和分泌TSH，進(jìn)而促進(jìn)T3、T4的合成[15]。研究表明，即使在正常甲狀腺激素水平下，F(xiàn)T3和FT4水平下降及TSH水平上升可能增加腎病發(fā)生的風(fēng)險[23]。本研究各CKD分期組患者TSH與GFR呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，且TSH水平隨GFR的降低而呈升高趨勢，甲狀腺功能異常組的TSH水平顯著上升。TSH水平原因可能是患者腎小球濾過膜受損，體內(nèi)TT3、FT3漏入尿液丟失、水平下降，進(jìn)而反饋促進(jìn)垂體細(xì)胞合成TSH；另外患者TSH糖基化不良，失去晝夜節(jié)律，生物活性受損也是原因之一；此外，TSH濃度增加還可能和TSH對促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)的反應(yīng)遲鈍，TSH和TRH清除率下降有關(guān)[24-25]。本研究結(jié)果與胡愛娥[26]、LI等[22]的研究結(jié)果相似。雖然本研究患者CKD各分期TSH水平無統(tǒng)計學(xué)差異，但是TSH隨CKD進(jìn)展呈增加趨勢，無統(tǒng)計學(xué)差異原因是本次觀察的樣本含量較少，加上個體間TSH值波動性大，采用正態(tài)性檢驗發(fā)現(xiàn)TSH值呈偏態(tài)分布，只能采用非參數(shù)秩和檢驗，導(dǎo)致檢驗效能不如參數(shù)檢驗，因此在今后的研究中要進(jìn)一步增加樣本量，提高檢驗效能。

年齡、性別和CKD進(jìn)展被認(rèn)為是患者出現(xiàn)甲狀腺功能異常重要因素[18]。YUASA等[19]的研究顯示，CKD患者的年齡、GFR與甲狀腺功能減退相關(guān)，甲狀腺功能減退組患者的年齡顯著大于對照組，而GFR則顯著低于對照組；多因素分析結(jié)果顯示，高年齡(OR=1.04,95%CI:1.01～1.07)是CKD患者并發(fā)甲狀腺功能減退的危險因素，但是較高的GFR(OR=0.96，95%CI:0.95～0.99)是保護(hù)因素。HUANG等[27]的研究表明，55歲及以上的人群中，患有甲狀腺功能減退癥的人更容易患CKD，甲狀腺功能低下(OR=1.59，95%CI:1.52～1.66)和甲狀腺功能減弱(OR=1.12，95%CI:1.08～1.16)是CKD的危險因素。本研究未發(fā)現(xiàn)55歲及以上CKD患者甲狀腺功能異常率顯著高于55歲以下，原因可能是55歲以下患者人數(shù)偏少(44例)，存在一定的選擇偏倚。一般認(rèn)為，女性甲狀腺功能減退的發(fā)病率高于男性[28]。CHUANG等[29]的回顧性隊列研究表明，女性亞臨床甲狀腺功能減退與CKD風(fēng)險增加相關(guān)(HR=1.22，95%CI:1.08～1.39)。本研究女性CKD患者甲狀腺功能異常率高于男性，與相關(guān)研究報道一致。CKD的進(jìn)展與甲狀腺功能障礙有關(guān)。KHATIWADA等[30]的橫斷面研究結(jié)果表明，CKD 4期和5期CKD患者發(fā)生甲狀腺功能障礙的風(fēng)險明顯高于3期患者，多因素分析結(jié)果顯示4期(OR=2.1，95%CI:1.28～3.42)和5期(OR=3.64，95%CI:1.94～6.85)CKD患者是甲狀腺功能障礙的危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)CKD 3～5期是甲狀腺功能障礙的危險因素，與KHATIWADA等[30]的結(jié)果很相似。

多項臨床流行病學(xué)研究結(jié)果提示，不同程度甲狀腺功能異常與腎功能異常的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[31-33]。甲狀腺功能的下降可能會對CKD患者的腎臟造成進(jìn)一步的損害。甲狀腺激素不足會影響蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞發(fā)育，導(dǎo)致腎臟變小[6]。另外，甲狀腺激素不足還可能降低腎臟血流量，進(jìn)而誘發(fā)一系列并發(fā)癥，例如腎小球出現(xiàn)基底膜增厚、毛細(xì)血管壓增高和濾過膜損傷，以及腎小管排泄功能受損等問題[17]。甲狀腺功能異常在不需要長期透析治療的CKD患者中比較普遍，在不需要腎臟替代治療的CKD患者中，亞臨床甲狀腺功能減退和臨床甲狀腺功能減退的發(fā)生率約為18%～20%[18,34]。本研究CKD患者的甲狀腺功能總異常率為23.7%，其中G5期患者高達(dá)39.1%，甲狀腺功能異常發(fā)生率較高，說明CKD患者的甲狀腺功能異常是臨床常見并發(fā)癥，提示臨床醫(yī)生和護(hù)士應(yīng)及時關(guān)注患者的甲狀腺功能，觀察甲狀腺激素水平波動對觀察患者病情進(jìn)展的影響，結(jié)合患者游離T3和TSH情況進(jìn)行干預(yù)，必要時進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)，再考慮甲狀腺素補(bǔ)充治療。

本研究有一定的局限性，首先，這是一項橫斷面研究，因此無法確定因果關(guān)系；其次，研究數(shù)據(jù)不是全面篩查所得，因此可能高估了CKD患者中甲狀腺功能異常的真實患病率；最后，本研究缺乏關(guān)于CKD患者甲狀腺功能異?？赡懿∫虻脑敿?xì)信息(如抗甲狀腺抗體、尿蛋白等)的測量，在解釋具體的發(fā)生機(jī)制方面缺乏證據(jù)。因此，今后可開展前瞻性隊列研究，闡明甲狀腺素與腎小球濾過率之間的作用關(guān)系，并更好地了解CKD患者中甲狀腺功能異常的真實患病率。

綜上所述，不同分期CKD患者血清甲狀腺功能指標(biāo)可出現(xiàn)不同程度改變，CKD女性患者更易出現(xiàn)甲狀腺功能異常。建議臨床醫(yī)生密切監(jiān)測CKD患者血清甲狀腺功能指標(biāo)的水平，研究患者腎功能與甲狀腺功能之間的相互關(guān)系，未來使用更多明確的證據(jù)證實甲狀腺激素替代治療甲狀腺功能減退能否改善CKD預(yù)后。