左乙拉西坦輔助治療對(duì)腦卒中后癲癇患者病情改善效果的影響

羅輝，潘鑫，張鵬，代志遠(yuǎn)

（丹江口市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 丹江口 442700）

腦卒中由腦內(nèi)血管破裂或栓塞所致，受各種危險(xiǎn)因素影響，如高齡、高血糖、吸煙等。腦卒中及癲癇均是臨床常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，由于癲癇患者腦內(nèi)神經(jīng)元興奮性與神經(jīng)遞質(zhì)無(wú)法保持正常的平衡狀態(tài)，會(huì)導(dǎo)致不同程度的腦功能失調(diào)，以致臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣；腦卒中易并發(fā)癲癇，尤其是年齡＞60歲的患者更易發(fā)生腦卒中后癲癇[1]。研究[2]發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)，發(fā)病率僅次于神經(jīng)系統(tǒng)的頭痛病。有研究[3]認(rèn)為，腦卒中誘發(fā)癲癇的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，神經(jīng)元受損致細(xì)胞膜穩(wěn)定性下降，從而導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞內(nèi)外離子流出，使神經(jīng)元異常興奮及放電，最終誘發(fā)癲癇發(fā)作。腦卒中后癲癇可加重原有的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及腦組織受損程度，增加治療難度。近年來(lái)，臨床上多采取聯(lián)合用藥的方式治療腦卒中后癲癇，可有效減少癲癇發(fā)作頻率，降低不良發(fā)應(yīng)的發(fā)生[4]。基于此，本研究旨在探討左乙拉西坦輔助治療腦卒中后癲癇患者的臨床療效，以期為臨床用藥提供指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017 年7 月至2019 年8 月本院收治的84例腦卒中后癲癇患者作為研究對(duì)象，根據(jù)不同治療方式分為對(duì)照組和研究組，每組42 例。對(duì)照組男27例，女15例；年齡59～78歲，平均（69.22±3.02）歲；腦卒中類型：腦出血16例，腦梗死26例；癲癇發(fā)作類型：?jiǎn)渭儼l(fā)作13 例，復(fù)雜發(fā)作15 例，全身發(fā)作14 例。研究組男24 例，女18 例；年齡58～78歲，平均（68.63±2.92）歲；腦卒中類型：腦出血19例，腦梗死23 例；癲癇發(fā)作類型：?jiǎn)渭儼l(fā)作12 例，復(fù)雜發(fā)作17 例，全身發(fā)作13 例。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國(guó)各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》[4]中關(guān)于腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)MRI或CT確診；癲癇的診斷均符合《臨床癲癇學(xué)》[5]制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者均自愿參與本研究，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性癲癇者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；依從性差，無(wú)法參與全程治療者。

1.3 方法 對(duì)照組均給予抗癲癇藥物丙戊酸鈉片（北京賽爾生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020183，規(guī)格：0.2 g）口服治療，20 mg/（kg·d），連用7 d后，根據(jù)患者癥狀緩解情況及病情需求，適當(dāng)調(diào)整劑量25～30 mg/（kg·d），密切觀察患者病情。

研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合左乙拉西坦片（浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143177，規(guī)格：0.25 g）口服治療，每次0.25 g，每天2次，連用7 d后，根據(jù)患者癥狀改善情況，相應(yīng)調(diào)整劑量每次0.5 g，每天2次；若療效欠佳，可逐漸增加劑量為每次1.5 g，每天2次；密切觀察患者病情。兩組均連續(xù)治療1年。

1.4 觀察指標(biāo) ①比較兩組治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)及癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間。②比較兩組神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）及炎癥因子[腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）及白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）]水平。于治療前后，采集患者空腹外周靜脈血5.0 ml，靜置10 min并離心處理，分離血清于-60 ℃條件下保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)NSE水平，試劑盒購(gòu)自上海研域生物科技有限公司；采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)IL-2、IL-6 及TNF-α 水平，試劑盒購(gòu)自上海拜力生物科技有限公司。③比較兩組臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]：顯效，治療期間，患者癲癇未發(fā)作，且臨床癥狀完全消失；有效，治療期間，患者癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少≥75%；無(wú)效，病情無(wú)緩解。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。④比較兩組不良反應(yīng)情況，包括皮疹、嗜睡、惡心嘔吐、腹瀉。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間比較治療前，兩組癲癇發(fā)作次數(shù)、癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組癲癇發(fā)作次數(shù)少于治療前，癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于治療前，且研究組癲癇發(fā)作次數(shù)少于對(duì)照組，癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間比較（±s）Table 1 Comparison of the number and duration of epileptic seizures between the two groups before and after treatment(±s)

表1 兩組治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間比較（±s）Table 1 Comparison of the number and duration of epileptic seizures between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

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2.2 兩組治療前后NSE及炎癥因子水平比較 治療前，兩組NSE、TNF-α、IL-2及IL-6水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組NSE、TNF-α、IL-2及IL-6水平均明顯低于治療前，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后NSE及炎癥因子水平比較（±s，μg/L）Table 2 Comparison of NSE and inflammatory factor levels between the two groups before and after treatment(±s,μg/L)

表2 兩組治療前后NSE及炎癥因子水平比較（±s，μg/L）Table 2 Comparison of NSE and inflammatory factor levels between the two groups before and after treatment(±s,μg/L)

注：NSE，神經(jīng)元特異性烯醇化酶；TNF-α，腫瘤壞死因子-α；IL-2，白細(xì)胞介素-2；IL-6，白細(xì)胞介素-6。與本組治療前比較，aP＜0.05

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2.3 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率（97.62%）明顯高于對(duì)照組（80.95%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 3 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

3 討論

隨著人們生活方式的改變及工作節(jié)奏的加快，腦卒中的危險(xiǎn)因素也隨之增多，腦卒中發(fā)生率呈逐年遞增趨勢(shì)[7]。腦卒中由于腦內(nèi)血管破裂或栓塞所致，以失語(yǔ)、意識(shí)障礙及偏癱等為主要臨床表現(xiàn)，且發(fā)病率、致殘率及病死率均較高。研究[8]證實(shí)，腦卒中患者可誘發(fā)不可逆的神經(jīng)受損、癲癇發(fā)作等多種嚴(yán)重并發(fā)癥，其中較易并發(fā)癲癇，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。癲癇由于腦內(nèi)神經(jīng)元異常興奮及放電所致，以無(wú)時(shí)間規(guī)律性的反復(fù)癲癇發(fā)作為主要特點(diǎn)，造成患者無(wú)法進(jìn)行日常生活和工作。相關(guān)研究[9]顯示，腦卒中后癲癇的發(fā)生機(jī)制尚未明確，但腦卒中病灶位置與腦卒中后癲癇的病灶位置大概一致。神經(jīng)元受損后，通過(guò)免疫介導(dǎo)機(jī)制，導(dǎo)致炎癥因子大量分泌，誘發(fā)神經(jīng)元異常放電[10]。腦卒中后癲癇會(huì)通過(guò)影響腦組織及腦功能，加重患者病情加重，增加治療難度[11]。由于傳統(tǒng)的抗癲癇藥物治療效果有限，且易發(fā)生不良發(fā)應(yīng)，不能有效減少患者癲癇發(fā)作頻率[12]。因此，該病治療的關(guān)鍵在于改善患者臨床癥狀，減少癲癇發(fā)生頻率，以提高患者預(yù)后生活質(zhì)量。

近年來(lái)，臨床采用傳統(tǒng)藥物聯(lián)合左乙拉西坦輔助治療腦卒中后癲癇者，且療效確切[13]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），提示左乙拉西坦輔助治療腦卒中后癲癇效果更佳，臨床應(yīng)用更具優(yōu)勢(shì)，與凌玲[14]報(bào)道結(jié)果一致。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示左乙拉西坦輔助治療腦卒中后癲癇安全性較高。分析原因?yàn)椋孩賯鹘y(tǒng)抗癲癇藥物丙戊酸鈉可通過(guò)降低γ-氨基丁酸水平，促進(jìn)神經(jīng)突觸間傳遞，進(jìn)而有效抑制γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶活性及神經(jīng)元興奮，達(dá)到抗炎及抗細(xì)胞凋零等作用，進(jìn)而改善病情；同時(shí)丙戊酸鈉可通過(guò)拮抗鈉、鈣離子通道的離子傳遞，抑制神經(jīng)元異常興奮，控制癲癇癥狀[15]。丙戊酸鈉雖可改善部分臨床癥狀，但其療效不如聯(lián)合用藥，且聯(lián)合用藥較為安全[16]。而新型藥物左乙拉西坦可通過(guò)抑制神經(jīng)元異常放電，保護(hù)正常神經(jīng)元的活性及腦組織，從而控制癲癇癥狀發(fā)作[17]。研究[18]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)突觸囊泡中SV2A 亞基的濃度與細(xì)胞膜異常放電呈正相關(guān)。②左乙拉西坦可通過(guò)與SV2A亞基結(jié)合，抑制神經(jīng)元異常放電，從而控制癲癇發(fā)作，改善病情[19]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組癲癇發(fā)作次數(shù)少于治療前，癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于治療前，且研究組癲癇發(fā)作次數(shù)少于對(duì)照組，癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后，兩組NSE、TNF-α、IL-2及IL-6均顯著低于治療前，且研究組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），與賈真[20]等研究結(jié)果一致，提示左乙拉西坦輔助治療腦卒中后癲癇可明顯控制癲癇發(fā)作，并有效降低各項(xiàng)炎癥因子水平，改善患者預(yù)后，減輕患者生活負(fù)擔(dān)。

綜上所述，左乙拉西坦輔助治療腦卒中后癲癇的效果顯著，可有效控制癲癇發(fā)作，改善炎癥反應(yīng)及預(yù)后效果，治療安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。