逍遙散抗抑郁藥理研究進展

周盼盼

逍遙散首見宋代《太平惠民和劑局方·卷九·論婦人諸疾》中第13篇方劑，脫胎于東漢張仲景的四逆散、當歸芍藥散之法，全方藥味有柴胡(去苗)、當歸(去苗，銼，微炒)、白芍、茯苓(去皮)、白術各一兩，甘草(微炙赤)半兩。原方證屬“血虛勞倦”和“血弱陰虛，榮衛(wèi)不和”，故治在血在陰，專用婦人陰血虛證。經過明清充實，逍遙散首次作為和解劑是用來退熱調經，不過和解之法尚未完善，現代才明確“和法”概念，并且化裁出許多方劑，以柴胡、當歸、白芍、甘草為基礎藥，加以靈活配伍。中醫(yī)學方面的“肝郁證”，臨床上主要表現為情志不舒，使用逍遙散以及類方對此類疾病進行治療，在現代臨床，對抑郁癥、焦慮癥、失眠、強迫癥、神經衰弱、心臟神經官能癥、考前緊張綜合征、經前期緊張綜合征也有療效。中藥方劑不良作用較弱，同化學藥物共同使用，能夠降低不良反應。所以，對逍遙散進行深入研究，探究傳統(tǒng)功效與現代藥理，便于構建與現代醫(yī)學間的聯系，便于在臨床上進行推廣應用?？偨Y逍遙散抗抑郁作用及拆方研究的現狀，提出通過傳統(tǒng)功效和應用研究模式、單味藥和全組方化學成分和藥理研究模式、藥對研究模式的思路，為研究逍遙散抗抑郁作用提供新途徑。

1 傳統(tǒng)功效和應用

逍遙散由柴胡、當歸、白芍、白術、茯苓、炙甘草、薄荷、生姜這8味藥材構成，全方具有疏肝解郁、養(yǎng)血健脾之功效，主治肝郁氣滯，脾弱血虛證。逍遙散其證為肝郁血虛導致肝體失養(yǎng)，脾弱不運，氣血生化乏源；木不疏土，引起土壅木郁[1]，其成分具有相應多種功效，如當歸甘辛苦溫，養(yǎng)血和血，為血中之氣藥，當歸芳香以行氣，味甘得以緩急，又為肝郁血虛之要藥；薄荷少許，助柴胡疏肝而散郁熱；燒生姜溫胃和中，二者亦為佐藥；柴胡為肝經引經藥，又兼使藥之用，諸藥合用，氣血生化有源，氣機調暢。本方肝脾同調，以疏肝為主，氣血兼顧，以理氣為重。既補肝體，又助肝用，肝脾并治，立法全面，用藥周到，為調和肝脾之名方，是治療肝郁血虛脾弱之要方，也是婦科調經之常用方。

2 單味藥抗抑郁作用化學成分和藥理研究

逍遙散中對應各種成分在抗抑郁方面發(fā)揮不同作用，能夠有效實現中醫(yī)跟現代醫(yī)學的有機結合，表現其功效具有較好的抗抑郁作用。多種成分在抗抑郁方面存在強弱的差異，在探討全方抗抑郁作用之前，分析各組分作用于中樞神經系統(tǒng)的化學成分、藥理活性和作用機制十分必要[2]。君藥兼使藥的柴胡抗抑郁的主要有效成分是柴胡皂苷A，柴胡皂苷是柴胡質量控制的主要指標之一，也是被研究最多的活性化合物。柴胡對應抗抑郁效應跟拮抗皮質酮誘導神經毒細胞保護和實現腦內單胺類神經遞質改變及BDNF含量有關[3]；臣藥白芍的抗抑郁作用與芍藥苷和芍藥內酯苷有關[4]；當歸的抗抑郁物質基礎是當歸多糖[5]和阿魏酸[6]；佐藥白術水煎液和白術多糖能提高小鼠學習記憶能力[7]；薄荷中的薄荷酮有鎮(zhèn)靜作用；炙甘草中的甘草苷有抗抑郁作用[8]。見表1。

表1 逍遙散單味藥作用于中樞神經系統(tǒng)的部分化學成分和藥理作用

3 全方抗抑郁現代藥理研究

逍遙散做為組方的體內代謝還沒有見到報道，但是其化學成分及相應藥理方面的研究較多，當前已有研究表明逍遙散單體具有的抗抑郁作用，其活性成分方面也進行了相關總結。在組方中對應的3大類抗抑郁成分的抗抑郁機制可能屬于調節(jié)單胺類神經遞質系統(tǒng)[21]、調節(jié)神經內分泌系統(tǒng)[22]、影響神經可塑性與神經營養(yǎng)[23]、影響細胞因子水平[24]、抗氧化應激[25]等。其中，通過調節(jié)單胺類神經遞質系統(tǒng)發(fā)揮抗抑郁的成分有山柰酚、芍藥苷、姜黃素、甘草苷和異甘草苷；通過調節(jié)神經內分泌系統(tǒng)發(fā)揮抗抑郁的成分有槲皮素、姜黃素和芍藥內酯苷；通過影響神經可塑性與神經營養(yǎng)發(fā)揮抗抑郁的成分有柴胡皂苷A、柴胡皂苷D、阿魏酸、姜黃素和芍藥苷；通過影響細胞分子機制發(fā)揮抗抑郁的成分有柴胡皂苷A、柴胡皂苷D和芍藥苷；通過影響細胞因子水平發(fā)揮抗抑郁的成分有柴胡皂苷A和姜黃素；通過抗氧化應激發(fā)揮抗抑郁的成分有甘草苷和芍藥苷。

近10年來國內外研究逍遙散及類方治療抑郁癥證實逍遙散及類方通過干預9個系統(tǒng)來發(fā)揮抗抑郁作用：調節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸、下丘腦-垂體-甲狀腺軸和下丘腦-垂體-性腺軸；影響海馬5-羥色胺；去甲腎上腺素神經遞質；干預炎癥反應過程；調節(jié)腦源性神經營養(yǎng)因子/環(huán)磷酸腺苷反應元件結合蛋白信號通路；調節(jié)腸道菌群及胃腸功能；調節(jié)肝竇內皮窗孔；修復慢性應激所致血腦屏障的通透性；影響自噬減輕神經元凋亡；對藍斑核-去甲腎上腺系統(tǒng)的調節(jié)作用[26]。

4 逍遙散中藥對應用研究

4.1 疏肝藥對傳統(tǒng)功效和現代藥理研究疏肝藥對(柴胡與白芍)中柴胡味苦、性微寒，味苦能泄，入肝膽二經，可解表，退熱，疏散少陽半表半里之邪；白芍味苦酸、性微寒，歸肝脾二經，有養(yǎng)血以斂陰、柔肝以止痛、平抑肝陽之功。情志不暢之人病多位于肝，肝藏血，性主疏泄，郁則逆，氣血不調，在疏肝藥對中，柴胡升清降濁，條達肝氣，推陳致新而泄肝氣解肝郁；白芍養(yǎng)肝血，柔肝體。柴胡和白芍相伍，疏肝，和解少陽，緩急止痛，既能疏解肝氣透邪外出，又能夠顧護胃陰滋養(yǎng)津液，一剛一柔，一散一收，一升一降，達到疏肝又無辛燥之弊[27]。柴胡和白芍對有黃酮類和萜類化學成分，合用后化學成分發(fā)生了變化，白芍中的有效成分芍藥苷含量升高，柴胡中的皂苷類含量下降，柴胡皂苷A和柴胡皂苷D促進芍藥苷在人體腸道內的吸收，并且能夠減少有害成分苯甲酸的煎出[28]。柴胡-白芍對作用在鈉依賴性的去甲腎上腺素轉運蛋白、鈉依賴性5-羥色胺轉運蛋白以及多巴胺D1受體等，經過相應神經營養(yǎng)因子信號通路實現抗抑郁作用的發(fā)揮，還能作用在長時程增強(LTP)信號通路，其作用的改變與學習記憶密切相關[29]。

疏肝藥對(柴胡與薄荷)中薄荷味辛、性涼，歸肺、肝經，薄荷有疏肝解郁、芳香辟穢之功。肝郁患者肝氣不能宣達，導致焦慮、抑郁、失眠、煩躁現象普遍。在柴胡-薄荷藥對中，薄荷疏肝氣，辟穢惡，芳香辛散，安神解郁，與柴胡相須為用，柴胡辛散之力強，薄荷輕宣，發(fā)散力佳。此外，薄荷還有清熱之功效，能助柴胡以透達肝經郁熱之功。柴胡-薄荷藥對具有抗抑郁作用，該拆方藥對的含藥血清體外對谷氨酸誘導的大鼠海馬神經元毒性具有相應保護作用，能實現細胞上清液中BDNF、5-HT含量的增加，進一步發(fā)揮藥物抗抑郁作用跟影響5-HT/BDNF通路有關[30]。

4.2 養(yǎng)血藥對傳統(tǒng)功效和現代藥理研究養(yǎng)血藥對(當歸與白芍)中當歸味甘、辛，性溫，入肝、心、脾經，可補血，活血，功同四物，乃血中之氣藥，與白芍配對，辛而不過散，酸而不過收，一開一合，動靜相宜。當歸補血和血，調養(yǎng)肝體，行血又助瘀血得破；白芍養(yǎng)血斂陰柔肝，肝木得養(yǎng)而肝郁自除，疏泄正常而不逆反脾胃，又能緩急止痛，補血而不滯血，活血而不耗血。歸芍藥對藥效的發(fā)揮可能與其促進GABAA和PTGS2的表達，參與調節(jié)細胞存活、細胞生長和血管再生、代謝等多個生物工程，影響信號傳導、血液循環(huán)、脂類代謝、神經元系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、氨基酸代謝、基因表達等多個過程有關[31]。

4.3 健脾藥對傳統(tǒng)功效和現代藥理研究健脾藥對(茯苓+白術+生姜+炙甘草)中茯苓味甘淡、性平，歸心、脾、腎經，具有補脾和胃、滲濕利水之功；白術味苦、甘，性溫，苦能燥濕，甘能補氣和中，入脾胃二經，投脾所好，去脾所惡，為脾臟補氣健脾之要藥。白術配茯苓，白術甘溫，健脾祛濕，偏于守中；茯苓甘淡滲濕，偏于下行，二藥相伍，守中有通，白術健脾助運，茯苓利水，相須為用，正所謂“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。健脾藥對合其他藥味通過對腸易激綜合征模型的對應大鼠結腸5-羥色胺受體進行調整，將神經元的興奮性進行降低，進而實現內臟痛閾的提高，將腸道過敏問題消除；小鼠胃腸運動還能得到明顯提高，胃腸功能也能得到提升[32]。這些研究給逍遙散能夠在消化系統(tǒng)疾病方面進行應用較好地找到相關中醫(yī)理論以及對應的藥理研究方面的對接點。

柴胡+薄荷組代表疏肝的治法，體現逍遙散抗抑郁效應的主要治法，而當歸+白芍組則代表養(yǎng)血治法，發(fā)揮的則是輔助作用，能夠認定柴胡、白芍、當歸、薄荷這四味中草藥代表逍遙散能夠發(fā)揮抗抑郁作用的物質基礎[33]。

5 討論

逍遙法創(chuàng)方以來，經歷了歷代醫(yī)家的臨床經驗總結，不再拘泥于婦科單科領域，被歸于“和法”的范疇，加以靈活運用。當今對逍遙散臨床研究已具有數量和廣度上的優(yōu)勢，只有在精準辨證的基礎上，方能發(fā)揮逍遙散藥效。伴隨逐漸先進的現代分子生物學相關技術手段，對逍遙散有效成分以及對應藥理的深入研究變得更加豐富、廣泛，也逐漸完善其物質基礎以及作用機制。綜述了逍遙散單味藥和組方的化學成分和作用機制，利用拆方理論分析各組分與全方之間抗抑郁的關系，為逍遙散方劑抗抑郁作用的現代研究提供新思路。