中藥湯劑治療惡性腹水臨床療效的Meta分析*

楊靜怡 夏黎明 祝永福 蘇 雅

惡性腹水(Malignant ascites,MA)是指與腫瘤相關的腹腔內(nèi)液體的異常積聚，約占所有腹水成因的10%[1,2]。其發(fā)病率及病死率與日俱增，已嚴重威脅中國人群健康[3]。中醫(yī)學多將惡性腹水描述為“鼓脹”或“水脹”，一般將其發(fā)病病機概述為在本虛的基礎上，以氣、血、水三者互相膠結而為病，治療多以攻補兼施為主[4]。目前關于MA的治療除了利尿、腹腔穿刺引流、腹腔內(nèi)化療等傳統(tǒng)方法，免疫及靶向治療也相繼興起，然而各種治療手段各有局限，總體療效尚不能讓人滿意[5]。因此有效控制腹水的發(fā)生、緩解患者的不適癥狀、改善患者的生存質(zhì)量已成為惡性腹水治療的主要攻堅方向。中醫(yī)藥作為輔助治療此病的一個重要手段，能夠協(xié)同西醫(yī)治療增效減毒，提高抗腫瘤效率，提高MA患者生存質(zhì)量，穩(wěn)定病情。為此，本研究采用Meta分析方法，系統(tǒng)評價中藥湯劑治療惡性腹水的臨床療效，以期能夠為惡性腹水的中西醫(yī)結合治療提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識平臺、維普數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2020年10月，收集運用中藥湯劑治療惡性腹水的RCT研究，并追溯納入文獻的參考文獻。中文檢索詞：①惡性腹水、②癌性腹水、③惡性腹腔積液、④癌性腹腔積液、⑤中醫(yī)、⑥中藥。檢索方式為：①+⑤、①+⑥、②+⑤、②+⑥、③+⑤、③+⑥、④+⑤、④+⑥。

1.2 文獻篩查

1.2.1 納入標準試驗類型：臨床隨機對照試驗。試驗對象：①惡性腫瘤病理學診斷明確，并且影像學檢查提示存在腹腔積液，腹水細胞學發(fā)現(xiàn)癌細胞；②組間均衡性好；③無嚴重并發(fā)癥；④預計生存期超過1個月。干預措施：治療組為中藥湯劑配合對照組所用方法治療，對照組為腹腔灌注或西醫(yī)常規(guī)治療。結局指標：①腹水控制有效率：以常規(guī)的實體瘤療效評價標準作為參照,有效率取完全緩解及部分緩解例數(shù)總和占全部例數(shù)中的占比；②生活質(zhì)量提高率：采用Karnofsky評分法，規(guī)定生活質(zhì)量提高的評判標準為治療后KPS評分較治療前增加10分。

1.2.2 排除標準①非RCT類型的研究；②實驗研究非臨床治療性，研究結果未報道療效指標或療效評價標準缺乏規(guī)范性；③重復發(fā)表或者抄襲的文獻；④不符合納入標準的文獻。

1.3 文獻質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取由2名研究者按照相關的納入與排除標準，進行文獻的初篩、復篩，并對最終納入的文獻提取有效的指標數(shù)據(jù)。并對最終納入的RCT研究以Cochrane手冊建議的標準為參照[6]，進行相關的方法質(zhì)量學評價，要點如下：①具體的隨機分配方法；②是否隱匿分組；③是否實施盲法；④結果數(shù)據(jù)是否完整；⑤有無存在選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。最后一步是進行交叉核對，如若存在結論不統(tǒng)一，可由雙方討論解決問題或協(xié)同第三方共同進行質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學方法本次系統(tǒng)分析選用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行。效應分析統(tǒng)計指標選擇相對危險度(RR)，以95%置信區(qū)間(CI)作為區(qū)間估計。各研究的異質(zhì)性檢驗采用I2檢驗，一般I2檢驗值低于50%，采用固定效應模型合并效應量進行分析；反之，則采用隨機效應模型分析。使用漏斗圖來評估最終納入的RCT研究有無發(fā)表偏倚性的存在。

2 結果

2.1 文獻檢索結果統(tǒng)計初次檢索到相關文獻共2249篇，剔除1716篇重復文獻后，再通過粗略閱讀文獻題目及摘要，經(jīng)過初次篩選獲得文獻274篇，進一步詳細閱讀全文后，剔除不符納入標準的文獻236篇，并排除結局指標不符合要求的文獻22篇，最后共計收入16篇[7-22]，16項RCT試驗的基本資料詳見表1。

表1 納入研究的基本資料特征

2.2 納入研究的質(zhì)量評價納入的16個研究均有描述隨機分組，其中13個研究[7，8，10-12，14-18，20-22]采用隨機數(shù)字表法分組，1個研究[13]采用區(qū)組隨機化分組，1個[19]采用分層隨機化分組，1個[9]運用拋硬幣法分組,其余研究未具體描述分組方法；關于盲法，僅有1個研究[15]提及單盲分組，其余研究均未描述是否進行隱匿分組及實施盲法；另有3個研究[8,15,19]報道了病例脫落情況，是否選擇性報告結果及其他偏倚來源，所有研究均未提及。見圖1。

圖1 納入研究的方法學質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 腹水控制有效率16個研究[7-22]均有報道腹水控制有效率，統(tǒng)計學異質(zhì)性在各研究間不存在(P=0.72，I2=0)，該項系統(tǒng)評價選擇固定效應模型。結果表明，2組腹水控制有效率差異存在統(tǒng)計學意義[RR=1.47,95%CI(1.35,1.61),P<0.00001]，中藥的參與有利于腹水的控制。見圖2。

圖2 治療后腹水控制有效率比較

2.3.2 生存質(zhì)量改善率8個研究[9,11,14-19]報告了生活質(zhì)量改善率，無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.56，I2=0)。結果顯示，相比單純西醫(yī)組，中藥湯劑參與組更能提高患者的生活質(zhì)量[RR=2.08，95%CI(1.67,2.58)，P<0.00001]。見圖3。

圖3 治療后生存質(zhì)量改善率比較

2.3.3 納入研究發(fā)表偏倚漏斗圖的制作運用Revman 5.3軟件完成，關于納入研究發(fā)表性偏倚的檢測，選取腹水控制有效率作為衡量指標。結果表明，納入研究的散點大多集中分布在漏斗中上段，個別散落在下段，提示納入文獻的發(fā)表偏倚性不大。見圖4。

圖4 漏斗圖分析

3 討論

惡性腹水是惡性腫瘤患者晚期的常見并發(fā)癥之一，因其增長迅速、出現(xiàn)反復、難以控制的特點，可致患者出現(xiàn)呼吸困難、尿少、腹脹、雙下肢浮腫、食欲不振、納差、電解質(zhì)紊亂、焦慮抑郁及失眠等呼吸、循環(huán)、消化系統(tǒng)功能的癥狀及心理情況方面的變化，嚴重影響患者的生活質(zhì)量及精神狀態(tài)，后期逐漸發(fā)展為惡病質(zhì)更不能耐受腫瘤治療，阻礙了疾病的進一步治療，同時也加速了疾病的進展[23-25]。惡性腹水一旦出現(xiàn)，腫瘤患者的半數(shù)生存期平均為5.7個月，且病死率高，有相關研究提示腹水患者超過6個月的病死率甚至高達84%[1，26]。當前的現(xiàn)代醫(yī)學治療手段如利尿、腹腔引流、腹腔內(nèi)化療及熱灌注化療以及免疫、靶向治療等[25,27-30]，有療效但是癥狀易反復，且不良作用較明顯，經(jīng)濟成本亦較大，于大多MA患者而言亟需簡便廉效的治療方法。

惡性腹水在中醫(yī)學中被認為是“鼓脹”或“水脹”，綜合歷代醫(yī)者觀點通常將其基本病機概括為本虛標實。夏黎明教授將惡性腹水之所以難以治療的關鍵病理要素歸因于瘤邪[31]。夏教授認為腫瘤患者因放化療等腫瘤常規(guī)治療傷及臟腑元氣，尤以脾失運化、肝失疏泄、腎氣衰敗為要，臟腑功能不能正常調(diào)節(jié)，以致元氣不能化生，瘤邪產(chǎn)生。反之瘤邪繼續(xù)損傷臟腑，阻塞脈絡，使得氣、血、水不能暢行，致患者身體漸衰，進而氣血水飲停于腹中，發(fā)為腹水，而腹水又可作為新的病理因素加重氣機紊亂、滯停不前，使得疾病進入一個惡性循環(huán)的過程。因此在治療惡性腹水時應審證求因，辨證論治，攻補兼施。夏教授提出扶正亦是祛邪，祛邪即為扶正，不復正氣，則難以御邪，難除實邪，而邪不除正氣亦不能復。中藥湯劑符合辨證論治的中醫(yī)治則，李政等[14]運用葶藶甘遂逐水飲聯(lián)合化療可明顯提升癌性腹水患者生存質(zhì)量及免疫功能，也說明了中醫(yī)藥介入腹水治療有一定減毒抗癌作用。

本文使用Meta分析對16項中藥湯劑治療惡性腹水的RCT臨床數(shù)據(jù)進行合并分析，結果表明，相比單純西醫(yī)治療，中藥湯劑的參與能夠提高腹水控制有效率及生活質(zhì)量評分。提示中醫(yī)藥干預惡性腹水療效確切，中西醫(yī)結合治療值得重視與推廣。

本研究中可能影響結果論證的局限性如下:①納入研究均未提及是否進行隱匿分組，關于是否實施盲法，亦僅有1項研究提及單盲，因而并不能完全保證所納入RCT研究的真實性和可靠性，從而不可避免地導致實施偏倚以及測量偏倚的存在；②納入研究均為中文文獻，質(zhì)量一般，且存在種族偏倚，降低了本研究的論證強度和普適性；③多數(shù)研究治療療程為2～4周，療程時間較短，且未進行隨訪，可能會影響療效的判斷；④對于療效指標多是采用腹水控制有效率及生存質(zhì)量改善率，尚缺乏中醫(yī)的衡量標準來評估中醫(yī)學對于惡性腹水的療效；⑤各個研究中使用的中藥湯劑的方藥組成、服用劑量、西醫(yī)治療方案以及各研究人群的原發(fā)腫瘤、腫瘤分期及病程等不盡相同，增加了臨床的異質(zhì)性。此次系統(tǒng)評價對今后的研究工作有了重要的提示，為了評價中藥湯劑治療惡性腹水療效的精確性及有效性，仍需要設計更加合理、操作更加規(guī)范的隨機雙盲臨床試驗來進一步驗證結果。