老年2型糖尿病大血管病變患者頸動脈IMT與血漿Hcy、IL-17、NGAL表達(dá)的關(guān)系

周海俠,方開峰,朱 軍

(皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院超聲科,安徽 宿州 234000)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是嚴(yán)重危害健康的代謝紊亂性疾病，大血管病變是患者致死、致殘主要原因，占糖尿病相關(guān)死因的70%～80%[1]。因此，尋找T2DM大血管病變的危險因素具有重要臨床意義。動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是動脈血管病變主要病理基礎(chǔ)[2]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是公認(rèn)的AS的獨立危險因子[3]。研究證實，白細(xì)胞介素17(interleukin-17，IL-17)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)參與AS性疾病氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)過程，可能在T2DM大血管病變發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[4-5]。頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)測定作為無創(chuàng)評價早期AS的可靠指標(biāo)，可預(yù)測T2DM大血管病變風(fēng)險[6]。本研究首次嘗試分析老年T2DM大血管病變患者頸動脈IMT與血漿Hcy、IL-17、NGAL表達(dá)的關(guān)系，為臨床診治提供新思路。報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年7月—2021年2月我院收治的老年T2DM大血管病變患者92例作為觀察組，不伴有大血管病變老年T2DM患者92例作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；觀察組合并大血管病變，至少應(yīng)符合以下任1條標(biāo)準(zhǔn)：①心絞痛或心肌梗死病史，經(jīng)冠狀動脈造影、超聲心動圖、動態(tài)心電圖確診為冠心病，②多普勒超聲提示頸或雙下肢動脈不規(guī)則狹窄或血管壁硬化斑塊或閉塞，③腦血管意外病史，頭顱CT或MRI提示缺血病灶，④下肢缺血性表現(xiàn)(缺血性疼痛、間歇性跛行、壞疽等)；患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：急慢性感染；合并可引起糖代謝紊亂的內(nèi)分泌疾病；6個月內(nèi)有血管成形術(shù)、急性心肌梗死、應(yīng)激史(手術(shù)、外傷等)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2方法 ①資料收集：入院時詢問病史，詳細(xì)體格檢查并記錄，取患者治療前接受的血糖、血脂檢查結(jié)果。②頸動脈IMT檢查：采用西門子S2000彩色超聲顯像儀，探頭頻率4～9 MHz，檢查雙側(cè)頸總動脈、頸內(nèi)動脈、頸動脈分叉處IMT，找出IMT最大處，在此及前后1 cm處測量3次，左右兩側(cè)共6點的平均值作為最終IMT。③Hcy、IL-17、NGAL：治療前采集晨起空腹外周靜脈血4 mL，離心(半徑8 cm，3 500 r/min，9 min)，分離血漿，采用酶聯(lián)免疫法檢測NGAL、IL-17水平，武漢華美生物工程有限公司試劑盒；采用日本日立公司全自動生化分析儀7600檢測Hcy水平。

1.3觀察指標(biāo) ①比較2組收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2 h plasma glucose，2 hPG)、糖化血紅蛋白(glucated haemoglobin A1c，HbA1c)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、總膽固醇(cholesterol total，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高度脂蛋白膽固醇(high-level level of lipoprotein cholesterol，HDL-C)、頸動脈IMT、Hcy、IL-17、NGAL水平；②分析老年T2DM大血管病變發(fā)病影響因素；③分析頸動脈IMT與Hcy、IL-17、NGAL水平相關(guān)性；④評價頸動脈IMT、Hcy、IL-17、NGAL水平對老年T2DM大血管病變的診斷價值；⑤比較聯(lián)合診斷陽性、陰性患者預(yù)后情況。采用SF-36生活質(zhì)量量表評價預(yù)后情況，評分越高，生活質(zhì)量越好。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料比較采用t檢驗；影響因素確定采用Logistic回歸分析；相關(guān)性采用Pearson分析；診斷價值采用受試者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC)曲線，獲取AUC、置信區(qū)間、敏感度、特異度及cut-off值，聯(lián)合預(yù)測實施Logistic二元回歸擬合，返回預(yù)測概率logit(p)，將其作為獨立檢驗變量；Kaplan-Meier生存曲線分析生存率，采用Log-Rank檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組臨床資料、頸動脈IMT、Hcy、IL-17、NGAL水平比較 觀察組TG、LDL-C、頸動脈IMT、Hcy、IL-17、NGAL水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組性別、年齡、體重指數(shù)、SBP、DBP、FPG、2 hPG、HbAlc、TC、HDL-C差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組臨床資料、頸動脈IMT、Hcy、IL-17、NGAL水平比較

2.2老年T2DM大血管病變發(fā)病影響因素 以老年T2DM患者是否并發(fā)大血管病變?yōu)橐蜃兞?否=0，是=1)，以TG(≤3.03 mmol/L=0，>3.03 mmol/L=1)、LDL-C(≤4.12 mmol/L=0，>4.12 mmol/L=1)及頸動脈IMT(≤1.05 mm=0，>1.05 mm=1)、Hcy(≤17.06 μmol/L=0，>17.06 μmol/L=1)、IL-17(≤36.88 ng/L=0，>36.88 ng/L=1)、NGAL(≤164.09 μg/L=0，>164.09 μg/L=1)為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，TG、LDL-C及頸動脈IMT、Hcy、IL-17、NGAL水平均為老年T2DM大血管病變發(fā)病的影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 老年T2DM大血管病變發(fā)病影響因素

2.3頸動脈IMT與Hcy、IL-17、NGAL水平相關(guān)性 老年T2DM大血管病變患者頸動脈IMT與Hcy、IL-17、NGAL水平均呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.75、0.70、0.80，P<0.05)。見圖1～3。

2.4頸動脈IMT、Hcy、IL-17、NGAL水平 對老年T2DM大血管病變的診斷價值頸動脈IMT、Hcy、IL-17、NGAL水平聯(lián)合診斷老年T2DM大血管病變的AUC最大，為0.951，具有良好診斷效能。見表3，圖4。

圖1 頸動脈IMT與Hcy水平相關(guān)性Figure 1 Correlation between carotid IMT and Hcy levels圖2 頸動脈IMT與IL-17水平相關(guān)性Figure 2 Correlation between carotid IMT and IL-17 levels圖3 頸動脈IMT與NGAL水平相關(guān)性Figure 3 Correlation between carotid IMT and NGAL levels圖4 ROC曲線Figure 4 ROC curve

表3 頸動脈IMT、Hcy、IL-17、NGAL水平對老年T2DM大血管病變的診斷價值

2.5聯(lián)合診斷陽性、陰性患者預(yù)后情況 ROC聯(lián)合診斷陽性患者軀體健康、軀體角色功能、軀體疼痛及總體健康評分均低于陰性患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 聯(lián)合診斷陽性、陰性患者預(yù)后情況比較

3 討 論

循證醫(yī)學(xué)證實，T2DM可顯著促發(fā)大血管病變，早期發(fā)現(xiàn)并控制大血管病變是改善患者預(yù)后的重要課題[8]。動脈血管造影是血管病變診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但其有創(chuàng)、可重復(fù)性差、費用昂貴，臨床應(yīng)用受限[9]。頸動脈IMT增厚是AS發(fā)生發(fā)展過程中的最早期階段，是目前較公認(rèn)的無創(chuàng)評價全身AS及T2DM大血管病變早期篩查的有效指標(biāo)[10]。基于T2DM大血管病變的嚴(yán)重危害，需不斷尋找新的AS早期預(yù)測指標(biāo)。

Hcy可通過多種機(jī)制促進(jìn)T2DM患者AS發(fā)生發(fā)展，如高水平Hcy加重葡萄糖直接毒性，產(chǎn)生過氧化物、超氧化物損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，并刺激血管平滑肌生長，加速AS進(jìn)展[11]。研究顯示，Hcy是T2DM患者AS、慢性并發(fā)癥的獨立危險因素，且與大血管病變相關(guān)性更強[12-13]。本研究結(jié)果顯示，Hcy為老年T2DM大血管病變發(fā)病的影響因素。高糖毒性、氧化應(yīng)激、糖基化終產(chǎn)物生成、脂質(zhì)異常被認(rèn)為是T2DM血管并發(fā)癥高危因素，而血管炎癥是涉及其中的主要事件[14]。研究證實，T細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞及其細(xì)胞因子如IL-6、干擾素γ、腫瘤壞死因子α等均參與炎癥信號傳導(dǎo)通路激活、AS形成致血管功能障礙，尤其T細(xì)胞免疫參與T2DM患者AS病理過程[15]。動物實驗顯示，Th17細(xì)胞參與自身免疫性糖尿病發(fā)生，減少胰島局部Th17細(xì)胞數(shù)量可減少胰島β細(xì)胞破壞[16]。潘暢等[17]研究證實，長期高血糖導(dǎo)致免疫功能異常是老年T2DM發(fā)病機(jī)制，Th17分泌的IL-17水平增高進(jìn)一步加劇免疫調(diào)節(jié)紊亂，導(dǎo)致胰島細(xì)胞破壞。本研究結(jié)果顯示，老年T2DM大血管病變患者IL-17水平高表達(dá)，且Logistic回歸分析顯示，IL-17為老年T2DM大血管病變發(fā)病的影響因素，提示IL-17可能在T2DM大血管病變發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。IL-17能上調(diào)或協(xié)同干擾素γ、基質(zhì)金屬蛋白酶9表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致AS性疾病[18]。

NGAL是一種分泌性蛋白，參與胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化與凋亡、炎癥免疫應(yīng)答、腫瘤發(fā)生發(fā)展、脂質(zhì)代謝等過程，是公認(rèn)可早期反映糖尿病腎病嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)[19]。研究發(fā)現(xiàn)，血清NGAL水平升高可促進(jìn)T2DM患者發(fā)生AS，是一種新的AS標(biāo)志物[20]。本研究結(jié)果顯示，NGAL可能參與老年T2DM大血管病變發(fā)生發(fā)展。筆者認(rèn)為，NGAL在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中可能有雙重作用：體內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激時可使NGAL轉(zhuǎn)錄及蛋白水平升高，一方面，NGAL結(jié)合基質(zhì)金屬蛋白酶9，加速血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)AS形成和發(fā)展；另一方面，NGAL可清除氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的活性氧簇，使內(nèi)皮下間隙的低密度脂蛋白氧化修飾生成氧化型低密度脂蛋白，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞大量形成，促進(jìn)AS發(fā)生發(fā)展。

本研究結(jié)果顯示，老年T2DM大血管病變患者頸動脈IMT與Hcy、IL-17、NGAL水平呈正相關(guān)(P<0.05)，提示Hcy、IL-17、NGAL在T2DM患者AS及大血管病變評價中的應(yīng)用價值。采用頸動脈IMT、Hcy、IL-17、NGAL水平對老年T2DM大血管病變進(jìn)行聯(lián)合診斷，ROC曲線顯示，頸動脈IMT>0.94 mm、Hcy>17.55 μmol/L、IL-17>35.01 ng/L、NGAL>161.46 μg/L時，均高度懷疑發(fā)生大血管病變，聯(lián)合診斷AUC達(dá)0.951，高于單獨診斷。提示臨床可同時檢測頸動脈IMT、Hcy、IL-17、NGAL，為老年T2DM大血管病變診斷提供更全面、可靠的參考信息。此外，ROC聯(lián)合診斷陽性患者軀體健康、軀體角色功能、軀體疼痛及總體健康評分均較陰性患者低，提示上述指標(biāo)對患者預(yù)后具有一定預(yù)測價值。

綜上所述，老年T2DM大血管病變患者頸動脈IMT與血漿Hcy、IL-17、NGAL表達(dá)有關(guān)，各指標(biāo)可有效診斷大血管病變，為臨床診治提供重要參考信息。