明膠乙?；揎椆に嚰捌鋵?duì)中藥軟膠囊囊殼的性能影響

王 姣，陳 艷#，劉像龍，張雪桃，何小雨，余英華，王雨琪，史亞軍，趙 鵬，賈曉斌，李 瑾*

明膠乙酰化修飾工藝及其對(duì)中藥軟膠囊囊殼的性能影響

王 姣1，陳 艷1#，劉像龍1，張雪桃1，何小雨1，余英華1，王雨琪1，史亞軍1，趙 鵬1，賈曉斌2，李 瑾1*

1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，陜西中藥基礎(chǔ)與新藥研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 712046 2. 中國(guó)藥科大學(xué)中藥學(xué)院，江蘇 南京 211198

為了改善中藥軟膠囊保質(zhì)期內(nèi)的崩解遲緩現(xiàn)象，對(duì)囊殼材料明膠進(jìn)行改性?xún)?yōu)化及性能評(píng)估。以乙二胺四乙酸二酐（EDTAD）為酰化劑對(duì)明膠進(jìn)行?；男?，以復(fù)配明膠制備膠皮，并以崩解時(shí)限為評(píng)價(jià)指標(biāo)比較?；髂z膠皮與純明膠膠皮的性能、復(fù)配明膠膠皮和純?；髂z膠皮的性能；在單因素實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)之上，以?；〈茸鳛樵u(píng)價(jià)指標(biāo)，采用響應(yīng)曲面法對(duì)工藝進(jìn)行優(yōu)化。利用紅外光譜（infrared spectrum，IR）和掃描電子顯微鏡（SEM）分析?；髂z的結(jié)構(gòu)特征；并分析了膠皮的力學(xué)性能。IR和SEM結(jié)果表明，分子側(cè)鏈上的氨基與EDTAD發(fā)生了乙?；磻?yīng)，當(dāng)EDTAD/明膠＝1∶15、溫度為43 ℃、pH為9.3時(shí)，其取代度為65.4%。采用復(fù)配明膠制備膠皮，當(dāng)明膠/?；髂z＝10∶1時(shí)，崩解時(shí)限為18.36 min，機(jī)械性能良好。通過(guò)優(yōu)化得到的?；z皮較好的改善了軟膠囊囊殼的崩解遲緩現(xiàn)象。

明膠；?；?；崩解遲緩；膠皮；軟膠囊囊殼

中藥軟膠囊與傳統(tǒng)劑型相比，具有生物利用度高、掩味性強(qiáng)、溶出度快等優(yōu)點(diǎn)[1-3]。然而構(gòu)成囊殼的主要材料明膠存在的交聯(lián)反應(yīng)使軟膠囊在有效貯存期間易發(fā)生崩解遲緩現(xiàn)象[4-5]。因此，新型囊殼材料的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用已經(jīng)成為研究中藥軟膠囊的一個(gè)重要方向。明膠有生物相容性、生物可降解性、凝膠性[6-7]等，其分子側(cè)鏈上帶有氨基、羧基和羥基等多種基團(tuán)[8]，對(duì)這些功能基團(tuán)進(jìn)行化學(xué)修飾可有效地改善崩解遲緩現(xiàn)象[9-10]。為了防止明膠作為囊殼材料在使用中發(fā)生崩解遲緩，在眾多化學(xué)修飾方法中發(fā)現(xiàn)采用乙二胺四乙酸二酐（ethylenediamine tetraacetic anhydride，EDTAD）對(duì)明膠進(jìn)行改性，既可以改善崩解遲緩現(xiàn)象，也能提高生物相容性[11]?；诖耍狙芯恐饕捎肊DTAD對(duì)明膠進(jìn)行?；男裕瑸橹兴庈浤z囊囊殼新型材料提供思路。

1 儀器與材料

1.1 試劑與試藥

明膠（凍力＝240×）、EDTAD、透析袋（截留相對(duì)分子質(zhì)量3500），上海源葉生物科技有限公司；碳酸氫鈉、無(wú)水乙醇、氫氧化鈉，天津市天力化學(xué)試劑有限公司；甲醛，天津市津東天正精細(xì)化學(xué)試劑廠；甘油，山東瑞生藥用輔料有限公司；以上試劑均為分析純；溴化鉀，上海麥克林生化科技有限公司，為光譜級(jí)。

1.2 儀器

DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，河南予華儀器有限公司；pHS-3E型pH計(jì)，上海雷磁傳感器科技有限公司；Labconco Freezone 4.5L型冷凍干燥機(jī)，美國(guó)Labconco公司；T-27型傅里葉變換紅外光譜儀，德國(guó)布魯克分析儀器有限公司；ZBS-6E型智能崩解試驗(yàn)儀，天津市天大天發(fā)科技有限公司；Zeiss Sigma 300掃描電子顯微鏡（SEM），德國(guó)卡爾·蔡司股份公司；CMT6103萬(wàn)能力學(xué)試驗(yàn)機(jī)，美國(guó)MTS系統(tǒng)公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 明膠的?；男苑磻?yīng)

參考文獻(xiàn)方法[12]加以微調(diào)，取適量明膠，加蒸餾水配制成明膠溶液；放入恒溫加熱磁力攪拌器中使其溶解；待溶解完全，取出冷卻至室溫；用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至一定范圍；取EDTAD少量多次加入溶液中，滴加NaOH使pH保持穩(wěn)定；并升溫?cái)嚢?，反?yīng)一定時(shí)間后裝入透析袋在流動(dòng)水中透析3 d；透析完成取出并冷凍干燥，即得產(chǎn)品。

2.2 取代度的測(cè)定及膠皮的制備

2.2.1 甲醛滴定法 采用甲醛法滴定法[13]測(cè)定取代度。稱(chēng)取適量未?；髂z，加蒸餾水室溫溶脹后45 ℃水浴溶解，取出冷卻至室溫，用pH計(jì)調(diào)節(jié)pH至9.0，加入25 mL 10%甲醛溶液攪拌均勻，用0.02 mol/L NaOH滴定液滴定至pH為9.0，記錄NaOH滴定液消耗量。酰化明膠操作同上。

取蒸餾水于錐形瓶中，其余步驟同上，記錄NaOH滴定液消耗量。取代度的計(jì)算見(jiàn)式（1）。

取代度＝[(p－w)－(m－w)]/(p－w) （1）

p、m、w分別為未?；髂z、?；髂z、空白NaOH滴定液消耗量

2.2.2 膠皮的制備 參考文獻(xiàn)中的方法[14]，分別取“2.1”項(xiàng)不同取代度的?；髂z和明膠混合，加蒸餾水使其充分溶脹，置于水浴鍋中；待溶解后，加入一定量的甘油，充分?jǐn)嚢杈鶆?，待溶液澄清，趁熱倒在預(yù)熱好的鋁板上，制成1 mm厚的正方形膠片。冷卻稱(chēng)定質(zhì)量，40 ℃條件下控制膠皮水分至10%左右[15]，放進(jìn)鋁塑包裝里密封，再將密封膠皮放進(jìn)溫度（40±2）℃、濕度（75±5）%的恒溫恒濕干燥箱進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)[16]。明膠膠皮制備方法同?；髂z膠皮的制備方法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖1所示。酰化明膠膠皮和明膠膠皮分別經(jīng)150 d加速實(shí)驗(yàn)，明膠膠皮在加速30 d后出現(xiàn)明顯的崩解遲緩現(xiàn)象，加速150 d崩解時(shí)限為58.19 min。而?；髂z膠皮未發(fā)生崩解遲緩現(xiàn)象，且高取代度的膠皮隨著加速時(shí)間的延長(zhǎng)未出現(xiàn)崩解遲緩現(xiàn)象，低取代度的膠皮加速150 d后崩解時(shí)限增加了13.39 min，經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，不同取代度的膠皮與純明膠膠皮的崩解時(shí)限相比有顯著性差異（＜0.05、0.01）。因此，高取代度的膠皮崩解時(shí)限略小。

a-高取代度膠皮 b-中取代度膠皮 c-低取代度膠皮 d-純明膠膠皮，與純明膠膠皮的崩解時(shí)限比較：*P＜0.05 **P＜0.01

2.3 單因素實(shí)驗(yàn)

2.3.1 EDTAD與明膠質(zhì)量比（EDTAD/明膠）對(duì)EDTAD酰化明膠取代度的影響 在溫度為40 ℃，pH值為9.5時(shí)，分別測(cè)定產(chǎn)物在EDTAD/明膠為1∶5、1∶10、1∶15、1∶20、1∶25條件下的取代度，考察EDTAD/明膠對(duì)取代度的影響，結(jié)果取代度分別為（32.61±1.14）%、（52.78±1.05）%、（62.70±1.35）%、（41.41±1.11）%、（22.73±1.26）%（＝4），當(dāng)EDTAD/明膠為1∶15時(shí)，樣品的取代度最高。

注射日期或繳費(fèi)日期通知錯(cuò)誤對(duì)患者和/或患者家長(zhǎng)心理造成不利影響：本研究中5個(gè)選項(xiàng)及總量表的分值與Cronbach’s a系數(shù)見(jiàn)表2。各項(xiàng)的首次問(wèn)卷結(jié)果與第二次問(wèn)卷結(jié)果均無(wú)顯著差異；Cronbach’s a系數(shù)采用第二次問(wèn)卷結(jié)果進(jìn)行計(jì)算，均在0.7以上，提示量表具有較好的內(nèi)部一致性，即能夠穩(wěn)定地測(cè)量到管理失誤對(duì)患者和/或患者家長(zhǎng)心理造成不利影響的表現(xiàn)；增加的“由患者自己記住治療日及繳費(fèi)日”項(xiàng)提示：患者為之可能造成的失誤感到很擔(dān)心。

2.3.2 溫度對(duì)EDTAD?；髂z取代度的影響 在EDTAD/明膠為1∶15，pH值為9.5時(shí)，分別測(cè)定溫度在30、40、50、60、70 ℃條件下的取代度，考察溫度對(duì)取代度的影響，結(jié)果取代度分別為（33.60±1.44）%、（65.81±1.35）%、（53.09±1.26）%、 （42.22±1.41）%、（36.90±1.32）%（＝4），當(dāng)溫度為40 ℃時(shí)，樣品的取代度最高。

2.3.3 pH值對(duì)EDTAD?；髂z取代度的影響 在EDTAD/明膠為1∶15，溫度為40 ℃時(shí)，分別測(cè)定pH值在8.5、9.0、9.5、10.0、10.5條件下的取代度，考察pH值對(duì)取代度的影響，結(jié)果取代度分別為（28.51±1.26）%、（44.89±1.23）%、（55.42±1.26）%、（41.81±1.32）%、（33.10±1.29）%（＝4），當(dāng)pH為9.5時(shí)，樣品的取代度最高。

2.4 響應(yīng)面優(yōu)化明膠的?；に?/h3>

2.4.1 響應(yīng)面優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果 對(duì)上述單因素實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行分析，確定選擇EDTAD/明膠（1）、溫度（2）、pH值（3）這3個(gè)因素為考察因素，取代度為考察指標(biāo)，進(jìn)行響應(yīng)面優(yōu)化實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

2.4.2 方差分析和回歸方程 根據(jù)響應(yīng)面優(yōu)化做出的方差分析結(jié)果見(jiàn)表2所示。通過(guò)Design-Expert v 10.0.3軟件擬合得到的模型顯著水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于0.05（＝0.000 1），得到的響應(yīng)面模型高度顯著，失擬誤差是不顯著（＝0.085 1），可知未知因素對(duì)于試驗(yàn)結(jié)果影響很小，預(yù)測(cè)模型的2＝0.999 6，變異系數(shù)RSD＝0.31%＜5%，校正系數(shù)（adj2）＝0.999 1，由此可知預(yù)測(cè)的模型能夠用于預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。EDTAD/明膠及溫度對(duì)明膠取代度的影響顯著；EDTAD/明膠與pH值之間的交互影響和溫度與pH值之間的交互影響對(duì)膠皮取代度的影響顯著。

表1 Box-Behnken設(shè)計(jì)方案及響應(yīng)值

Table 1 Box-Behnken design and data of response

試驗(yàn)號(hào)X1X2/℃X3取代度/% 11∶15 (0)40 (0)9.5 (0)0.655 21∶15 (0)30 (?1)10.0 (+1)0.628 31∶10 (?1)30 (?1)9.5 (0)0.502 41∶20 (+1)50 (+1)9.5 (0)0.538 51∶10 (?1)50 (+1)9.5 (0)0.512 61∶10 (?1)40 (0)10.0 (+1)0.556 71∶15 (0)50 (+1)10.0 (+1)0.558 81∶20 (+1)40 (0)9.0 (?1)0.576 91∶15 (0)40 (0)9.5 (0)0.654 101∶15 (0)40 (0)9.5 (0)0.656 111∶20 (+1)30 (?1)9.5 (0)0.513 121∶15 (0)40 (0)9.5 (0)0.653 131∶15 (0)50 (+1)9.0 (?1)0.656 141∶15 (0)40 (0)9.5 (0)0.654 151∶10 (?1)40 (0)9.0 (?1)0.538 161∶20 (+1)40 (0)10.0 (+1)0.546 171∶15 (0)30 (?1)9.0 (?1)0.543

表2 方差分析

Table 2 Analysis of variance

方差來(lái)源平方和自由度均方F值P值 模型0.05896.412×10?31 913.99＜0.000 1 X15.281×10?415.281×10?4157.65＜0.000 1 X27.605×10?417.605×10?4227.01＜0.000 1 X37.812×10?517.812×10?523.320.001 9 X1X25.625×10?515.625×10?516.790.004 6 X1X35.760×10?415.760×10?4171.94＜0.000 1 X2X38.372×10?318.372×10?32 499.18＜0.000 1 X120.03410.03410 225.97＜0.000 1 X229.681×10?319.681×10?32 889.81＜0.000 1 X324.381×10?414.381×10?4130.77＜0.000 1 殘差2.345×10?573.350×10?6 失擬誤差1.825×10?536.083×10?64.680.085 1 純誤差5.200×10?641.300×10?6 總和0.05816

＜0.05為顯著，＜0.01為極顯著

< 0.05 was significant,< 0.01 was extremely significant

通過(guò)Design-Expert v 10.0.3軟件擬合得到的回歸方程為＝0.650＋8.125×10?31＋9.750×10?32－3.125×10?33＋3.750×10?312－0.01213－0.04623－0.09012－0.04822－0.01032。

通過(guò)Box-Behnken實(shí)驗(yàn)得到的多元回歸模型所做的響應(yīng)曲面圖如圖2所示，響應(yīng)面圖能夠直觀地反映各因素之間的交互關(guān)系，曲面越陡峭，說(shuō)明該因素對(duì)響應(yīng)值的影響越顯著，從圖中的等高線密集程度可看出對(duì)取代度的影響，越密集說(shuō)明影響越顯著，越稀疏表明影響越小。

從圖2分析可知，EDTAD/明膠所對(duì)應(yīng)的曲面最陡峭，pH值所對(duì)應(yīng)的曲面相對(duì)平滑，表明EDTAD/明膠對(duì)明膠的取代度影響最顯著，pH值的影響最小。根據(jù)回歸模型預(yù)測(cè)的膠皮最優(yōu)工藝條件為EDTAD/明膠為1∶15.402，溫度為42.93 ℃，pH為9.317，預(yù)測(cè)優(yōu)化后的明膠取代度為66%；綜合考慮預(yù)測(cè)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和實(shí)際操作工藝條件，微調(diào)合成?；髂z的工藝參數(shù)為EDTAD/明膠為1∶15，溫度為43 ℃，pH值為9.3。在此工藝條件下重復(fù)操作3次，得到的?；髂z的取代度平均值為65.4%，這說(shuō)明通過(guò)響應(yīng)面法預(yù)測(cè)的?；髂z的取代度和實(shí)際實(shí)驗(yàn)所得的值基本吻合。

圖2 EDTAD與明膠質(zhì)量比、溫度、pH值對(duì)取代度的影響

2.5 紅外光譜表征

2.5.2 樣品測(cè)定及圖譜處理 實(shí)驗(yàn)室測(cè)定溫度范圍23～28 ℃，濕度范圍40%～50%；設(shè)定紅外光度計(jì)掃描次數(shù)16次，分辨率為4 cm?1，將供試片在設(shè)定好參數(shù)的紅外光度計(jì)上于波長(zhǎng)4000～400 cm?1進(jìn)行掃描測(cè)定，掃描實(shí)時(shí)扣除H2O和CO2干擾。得到各個(gè)樣品的紅外光譜圖，將譜圖進(jìn)行基線校正，平滑等處理，保存處理后的譜圖即可。

2.5.3 紅外分析結(jié)果 采用紅外光譜對(duì)?；髂z和明膠進(jìn)行了分析，結(jié)果如圖3所示，酰化改性前后的明膠蛋白分子結(jié)構(gòu)有所不同。從圖3可以看出，明膠在3 300.15 cm?1處出現(xiàn)了強(qiáng)寬峰，這是明膠對(duì)應(yīng)的N-H或O-H振動(dòng)[17]，2 937.00 cm?1處為-CH2的伸縮振動(dòng)，1 631.74 cm?1處為明膠中-CONH中-C=O的酰胺吸收帶。?；髂z在2 940.33 cm?1處的吸收峰明顯增強(qiáng)源于引入了較多的-CH2-，1 084.30 cm?1處的吸收峰是由分子鏈中C-O伸縮振動(dòng)引起的，同時(shí)，1 557.36、1 453.22 cm?1處出現(xiàn)了-COO-的伸縮振動(dòng)特征峰，說(shuō)明?；磻?yīng)成功引入了羧基。

圖3 明膠(A) 和?；髂z(B) 的紅外光譜圖

2.6 SEM分析

取適量待測(cè)的酰化明膠和明膠粉末樣品放到樣品臺(tái)上，置于真空噴鍍儀內(nèi)噴金，SEM室溫條件下進(jìn)行掃描。實(shí)驗(yàn)結(jié)果由圖4可知，未經(jīng)?；拿髂z表面相對(duì)平整光滑，而?；男院蟮拿髂z表面形狀不規(guī)則，出現(xiàn)了許多空隙且表面比較粗糙。這說(shuō)明?；男院蟮拿髂z分子結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，使其表面構(gòu)象發(fā)生了變化。

2.7 崩解時(shí)限的測(cè)定

根據(jù)《中國(guó)藥典》2020年版四部0921中軟膠囊崩解時(shí)限檢查法[1]，取加速后的明膠膠皮、不同復(fù)配比的?；髂z膠皮以及不同取代度的?；髂z膠皮，剪成同樣規(guī)格，放入崩解儀中，觀察其崩解完全所需要的時(shí)間，即崩解殘余物完全通過(guò)篩網(wǎng)所需要的時(shí)間[18]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3和圖5。

圖4 明膠(A)和?；髂z(B)的SEM圖

表3 不同配比膠皮的崩解時(shí)限(, n = 4)

Table 3 Disintegration time limit of skins with different proportions (, n = 4)

m明膠/m?；髂z崩解時(shí)限/min 0∶128.11±0.72 5∶119.06±0.78* 10∶118.36±0.75** 15∶124.56±0.69 20∶130.08±0.81

a-m明膠/m?；髂z＝5∶1 b-m明膠/m?；髂z＝10∶1

由表3可知，當(dāng)明膠與?；髂z的比例小于10∶1時(shí)，隨著明膠比例的增加膠皮的崩解時(shí)限縮短，當(dāng)明膠與酰化明膠的比例大于10∶1時(shí)，隨著明膠比例的增加膠皮的崩解時(shí)限延長(zhǎng)。明膠與?；髂z的比例為10∶1時(shí)崩解時(shí)限最短為18.36 min，且發(fā)現(xiàn)明膠與?；髂z比例在5∶1和10∶1崩解時(shí)限相差不大，經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以不同比例復(fù)配的膠皮和純明膠膠皮相比有顯著性差異（＜0.01）。但由圖5可看出后者的拉伸性能較好，因此選用10∶1為膠皮最優(yōu)復(fù)配比。

2.8 抗拉強(qiáng)度的測(cè)定

利用電子萬(wàn)能試驗(yàn)機(jī)測(cè)定膠皮的抗拉強(qiáng)度和柔韌性，將膠皮裁成大小為60 mm×20 mm的長(zhǎng)條。使用電子萬(wàn)能試驗(yàn)機(jī)以100 mm/min的測(cè)試速度分析樣品，斷裂拉伸強(qiáng)度評(píng)價(jià)膠皮的抗拉強(qiáng)度，楊氏模量評(píng)價(jià)柔韌性，楊氏模量表示彈性范圍內(nèi)應(yīng)力與應(yīng)變的比例，其計(jì)算公式分別見(jiàn)式（2）、（3）。

TS＝/（2）

＝TS/(Δ/) （3）

TS（tensile stress）為試樣單位面積上所受到的力（MPa），為試樣所受拉力（N），為試樣的初始橫截面積（mm2），為楊氏模量，為試樣原始標(biāo)線間距離（mm），Δ為試樣斷裂時(shí)至標(biāo)線間距離（mm）

為了測(cè)試?；髂z膠皮的性能，取已加速的明膠膠皮和不同取代度復(fù)配比為10∶1的復(fù)配明膠膠皮，利用電子萬(wàn)能試驗(yàn)機(jī)對(duì)其進(jìn)行抗拉強(qiáng)度和柔韌性分析（每組實(shí)驗(yàn)重復(fù)4次，組內(nèi)均無(wú)顯著差異），實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖6所示。

a-高取代度膠皮 b-中取代度膠皮 c-低取代度膠皮 d-純明膠膠皮

膠皮的抗拉強(qiáng)度越低，制備時(shí)越容易分裂，而且難以成型[19]。純明膠拉伸在23 mm處發(fā)生斷裂，抗拉強(qiáng)度在35 N左右，?；男院螅煌〈鹊哪z皮拉伸強(qiáng)度不同，拉伸位移最大能達(dá)到40 mm，抗拉強(qiáng)度也能達(dá)到80 N，呈現(xiàn)了比較好的柔韌性，說(shuō)明通過(guò)EDTAD?；男?，制備膠皮時(shí)加入?；髂z，能夠保持膠皮良好的機(jī)械性能。

3 討論

中藥軟膠囊囊殼材料明膠發(fā)生的交聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致其在保質(zhì)期內(nèi)產(chǎn)生一系列穩(wěn)定性問(wèn)題[20-23]，本研究通過(guò)?；磻?yīng)制備了EDTAD?；髂z。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)EDTAD/明膠、溫度、pH值對(duì)明膠的?；杏绊?，當(dāng)溫度≤40 ℃時(shí)，明膠氨基取代度出現(xiàn)了快速增加的趨勢(shì)，是由于溫度的升高有助于增強(qiáng)反應(yīng)物的反應(yīng)活性，使取代度增加；當(dāng)溫度＞40 ℃，過(guò)高的溫度可能使酸酐水解的速度超過(guò)了酰化反應(yīng)的速度，導(dǎo)致明膠酰化取代度又變小。

EDTAD/明膠對(duì)?；绊懡Y(jié)果顯示，氨基的取代度先呈上升趨勢(shì)，隨著酸酐量的增加，酸酐水解的速度超過(guò)了?；磻?yīng)的速度，使明膠?；〈认陆?，而當(dāng)EDTAD/明膠＝1∶15時(shí)，取代度達(dá)到最大。當(dāng)pH＜9.5時(shí)，取代度出現(xiàn)了快速增加的趨勢(shì)，這是由于pH升高增強(qiáng)了反應(yīng)物的反應(yīng)活性，使取代度增加，而當(dāng)pH＝9.5，取代度達(dá)到最大。

通過(guò)響應(yīng)曲面法優(yōu)化得出在EDTAD/明膠＝1∶15，反應(yīng)溫度43 ℃，反應(yīng)pH為9.3的工藝條件下，得到的EDTAD酰化明膠的取代度平均值為65.4%；當(dāng)明膠與?；髂z的復(fù)配比為10∶1時(shí)，所制得的膠皮崩解時(shí)限最短為18.36 min。通過(guò)紅外光譜和掃描電鏡等分析方法研究了EDTAD?；髂z以及復(fù)配膠皮的結(jié)構(gòu)，結(jié)果表明，本研究成功地將EDTAD引入了明膠中，可以有效改善以上缺陷，為中藥軟膠囊改善產(chǎn)品質(zhì)量提供了的技術(shù)參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 中國(guó)藥典[S].四部. 2020: 118.

[2] 只德廣, 劉彤, 岳南, 等. 藿香正氣軟膠囊治療功能性消化不良的機(jī)制研究 [J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2010, 25(4): 282-285.

[3] 張恒, 屈云蓮, 王乙鴻, 等. 中藥軟膠囊的應(yīng)用及其穩(wěn)定性研究 [J]. 中國(guó)藥房, 2015, 26(10): 1403-1406.

[4] 張淼, 梅梅, 李煜, 等. 明膠膠囊的交聯(lián)現(xiàn)象及其在體外溶出試驗(yàn)中的研究進(jìn)展 [J]. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2018, 35(2): 302-305.

[5] Farris S, Song J H, Huang Q R. Alternative reaction mechanism for the cross-linking of gelatin with glutaraldehyde [J]., 2010, 58(2): 998-1003.

[6] Gómez-Guillén M C, Giménez B, López-Caballero M E,. Functional and bioactive properties of collagen and gelatin from alternative sources: A review [J]., 2011, 25(8): 1813-1827.

[7] 張丹丹, 葉海, 平其能, 等. 明膠的改性及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用 [J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 2017, 41(8): 600-607.

[8] 王麗媛, 侯夢(mèng)奇, 李曉, 等. 4種改性方式對(duì)明膠膜性能的影響 [J]. 食品科學(xué), 2015, 36(6): 40-44.

[9] 莊辰, 陶芙蓉, 于潤(rùn)慧, 等. 明膠/膠原改性的研究進(jìn)展 [J]. 化學(xué)通報(bào), 2015, 78(3): 202-207.

[10] 李瑾, 趙鵬, 吳光明. 一種基于改性明膠的軟膠囊殼的制作方法: 中國(guó), CN 112386583 A [P]. 2021-02-23.

[11] Yang S, Mo L W, Deng M. Effects of ethylenediamine-acetic acid (EDTA) on the accelerated carbonation and properties of artificial steel slag aggregates [J]., 2021, 118: 103948.

[12] 柯晴瑾, 王飛鏑, 奚紅霞, 等. EDTAD-PEG-dial-明膠復(fù)合改性凝膠的制備與性能研究 [J]. 材料導(dǎo)報(bào), 2010, 24(4): 41-44.

[13] 章婉君, 李文紅, 張佩環(huán). 對(duì)甲醛法測(cè)定明膠中氨基取代度的探討 [J]. 明膠科學(xué)與技術(shù), 1989, 9(4): 202-205.

[14] 孫倩楠, 趙娜, 劉明菲, 等. 星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)選軟膠囊囊殼抗老化處方 [J]. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2018, 35(9): 712-718.

[15] 何志剛. 一種測(cè)定膠囊膠皮中水分的方法: 中國(guó), CN104914002 A [P]. 2018-07-17.

[16] 黃儀友, 蘇飛, 黃玲, 等. 軟膠囊干燥工藝 [J]. 食品工業(yè), 2020, 41(1): 117-119.

[17] 茹蘋(píng), 袁翠芳, 喬海霞, 等. 基于FTIR, ICP-MS的仿生Mg-Ag-HA/明膠抗菌生物涂層的制備與表征 [J]. 光譜學(xué)與光譜分析, 2019, 39(11): 3352-3358.

[18] 趙翡翠, 張成新, 高曉黎. 結(jié)合雌激素陰道軟膠囊內(nèi)容物處方的篩選 [J]. 中國(guó)新藥雜志, 2010, 19(5): 417-421.

[19] 李佳, 陳皓玉, 張文慧, 等. 響應(yīng)面法優(yōu)化植物軟膠囊囊皮制備工藝 [J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志, 2019, 54(11): 894-899.

[20] 艾佳佳, 鄧平, 胡鵬翼, 等. Box-Behnken設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化膠皮處方及膠皮的性能研究 [J]. 中國(guó)新藥雜志, 2020, 29(2): 192-198.

[21] 馬國(guó)靜, 白亞靈, 柴振平, 等. 探討軟膠囊崩解遲緩的方法 [J]. 臨床合理用藥雜志, 2011, 4(19): 42.

[22] 王晨, 杜茂波, 李?lèi)?ài)玲, 等. 軟膠囊明膠囊殼老化機(jī)理淺析 [J]. 明膠科學(xué)與技術(shù), 2012, 32(1): 1-7.

[23] 鄭文杰, 劉建平, 陳華東. 軟膠囊囊殼材料的研究概況 [J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 2007, 31(11): 491-495.

Acetylation modification of gelatin and its effect on the properties of traditional Chinese medicine soft capsule shell

WANG Jiao1, CHEN Yan1, LIU Xiang-long1, ZHANG Xue-tao1, HE Xiao-yu1, YU Ying-hua1, WANG Yu-qi1, SHI Ya-jun1, ZHAO Peng1, JIA Xiao-bin2, LI Jin1

1. College of Pharmacy, Shaanxi University of Chinese Medicine, Shaanxi Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Foundation and New Drug Research, Xi’an 712046, China 2. School of Traditional Chinese Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China

In order to improve the disintegration retardation of traditional Chinese medicine soft capsules within the shelf life, the capsule shell material gelatin was modified and its performance was evaluated.Gelatin was acylated with ethylenediamine tetraacetic anhydride (EDTAD) as acylating agent, and the skin was prepared with compound gelatin. The properties of acylated gelatin skin and pure gelatin skin, compound gelatin skin and pure acylated gelatin skin were compared with disintegration time as evaluation index. On the basis of single factor experiment, the degree of acylation substitution was used as the evaluation index, and the response surface methodology was applied to optimize the process. The structural characteristics of acylated gelatin were analyzed by infrared spectrum (IR) and scanning electron microscopy (SEM). The mechanical properties of skin were analyzed.The results of IR and SEM showed that the amino groups on the molecular side chain reacted with EDTAD. WhenEDTAD/gelatin= 1:15, the temperature was 43oC and pH was 9.5, the degree of substitution was 65.4%. Using compound gelatin to prepare gelatin skins, when the dosage ratio of gelatin to acylated gelatin was 10:1, the disintegration time was 18.36 min, the mechanical properties remained good.The acylated skin obtained by optimization can better improve the disintegration retardation of soft capsule shell.

gelatin; acylation; slow disintegration; the gelatin skins; soft capsule shell

R283.6

A

0253 - 2670(2022)11 - 3314 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.11.006

2021-10-06

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018YFC1706903）；國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018YFC1706904）；陜西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2020SF-315）；陜西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放基金項(xiàng)目（2017KF05）；陜西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室基金項(xiàng)目（19JS019）；陜西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室基金項(xiàng)目（21JS008）；陜西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)科創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)（2019-YL11）

王 姣（1998—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)樗巹W(xué)研究。Tel: (029)38185165 E-mail: wangjiao1510@163.com

李 瑾（1979—），女，博士，副教授，從事藥劑學(xué)研究。Tel: (029)38185165 E-mail: 2051014@sntcm.edu.cn

#共同第一作者：陳 艷（1994—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)樗巹W(xué)研究。Tel: (029)38185165 E-mail: chenyan004009@163.com

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]