多潘立酮，其實(shí)不宜“家庭常備”

“消化不良，找嗎丁啉幫忙”，這是很多人耳熟能詳?shù)囊痪鋸V告語(yǔ)。嗎丁啉是非處方藥，在藥店無(wú)需處方就能買(mǎi)到，所以很多人腹痛、腹脹、惡心、嘔吐的時(shí)候就會(huì)自行購(gòu)買(mǎi)服用，由此也存在不少過(guò)度濫用的情況。嗎丁啉的通用名是多潘立酮，它禁用人群廣，聯(lián)用時(shí)又會(huì)引起多種藥物反應(yīng)，因此本期專(zhuān)家評(píng)藥提醒您——

多潘立酮片是比利時(shí)Janssen公司1978年研發(fā)，1980年在法國(guó)上市。1989年合資企業(yè)西安楊森制藥生產(chǎn)的多潘立酮片在中國(guó)獲批上市，商品名“嗎丁啉”。

作為一個(gè)經(jīng)典的促胃腸動(dòng)力藥，多潘立酮適用于消化不良、腹脹、噯氣、惡心、嘔吐等。就其作用機(jī)制而言，多潘立酮為外周性多巴胺受體拮抗藥，直接作用于胃腸壁上的多巴胺二型（D2）受體而起到促胃腸運(yùn)動(dòng)的作用。它不僅能促進(jìn)上胃腸道的蠕動(dòng)，使其張力恢復(fù)正常，還能促進(jìn)胃排空，增加胃竇和十二指腸運(yùn)動(dòng)，并能協(xié)調(diào)幽門(mén)的收縮，抑制惡心和嘔吐，并有效防止膽汁反流，同時(shí)也能增強(qiáng)食道蠕動(dòng)和食管下端括約肌的張力。

主治消化不良，兼治惡心嘔吐

多潘立酮主治中度以上功能性消化不良，此類(lèi)患者用藥后，其餐后上腹脹、上腹痛、噯氣、早飽、惡心、嘔吐等癥狀可明顯減輕，甚至完全消失。本藥對(duì)非潰瘍性消化不良也有效。

對(duì)胃輕癱，尤其是糖尿病性胃輕癱或特發(fā)性胃輕癱，多潘立酮可使胃潴留的癥狀消失，并縮短胃排空時(shí)間。此外，它對(duì)膽汁反流性胃炎也有效，但對(duì)胃食管反流病的療效尚需進(jìn)一步證實(shí)。并且，它也可作為消化性潰瘍（主要是胃潰瘍）的輔助治療藥物，用以消除胃竇部潴留。極少數(shù)時(shí)候，它還可用于促進(jìn)產(chǎn)后泌乳。

除了治療消化不良和胃竇部潴留等問(wèn)題，多潘立酮也用于兼治各種原因引起的惡心、嘔吐，且療效不錯(cuò)。具體有：

1.手術(shù)后的惡心、嘔吐，比如抗帕金森病藥物如苯海索等引起的胃腸道癥狀；

2.多巴胺受體激動(dòng)藥如左旋多巴、溴隱亭所導(dǎo)致的惡性、嘔吐不良反應(yīng)；

3.細(xì)胞毒性藥物如抗腫瘤藥引起的嘔吐，但它對(duì)氮芥等強(qiáng)效致吐藥引起的嘔吐和對(duì)嚴(yán)重的嘔吐效果較差；

4.胃炎、肝炎、胰腺炎等消化系統(tǒng)疾病所引起的嘔吐；

5.因偏頭痛、痛經(jīng)、顱腦外傷、尿毒癥、血液透析、胃鏡檢查和放射治療等疾病和檢查治療引起的惡心、嘔吐；

6.兒童因各種原因引起的急性和持續(xù)性嘔吐，如感染、餐后反流和嘔吐等。

多次修改說(shuō)明書(shū)，限制使用條件

在我國(guó)，多潘立酮制劑包括非處方藥和處方藥兩種，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）于2016年發(fā)布《關(guān)于修訂多潘立酮制劑說(shuō)明書(shū)的公告》以來(lái)，先后對(duì)多潘立酮非處方藥和處方藥說(shuō)明書(shū)的禁忌癥和注意事項(xiàng)等內(nèi)容進(jìn)行了重新修訂。

多潘立酮被反復(fù)修改說(shuō)明書(shū)的原因就是在臨床應(yīng)用過(guò)程中，其新的不良反應(yīng)不斷被發(fā)現(xiàn)，為了維護(hù)大眾用藥安全而進(jìn)行藥品說(shuō)明書(shū)修改。這也警醒人們?cè)谑褂枚嗯肆⑼^(guò)程中注意不良反應(yīng)、規(guī)避禁忌癥。

1.多潘立酮可以引起消化道癥狀，表現(xiàn)為腹部痙攣、腹瀉、反流、惡心、胃灼熱感等，癥狀不嚴(yán)重可以耐受者不影響治療，但服用本品后出現(xiàn)劇烈嘔吐、急性腹痛患者應(yīng)到醫(yī)院就診。

2.多潘立酮可以引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，偶見(jiàn)口干、頭痛、失眠、神經(jīng)過(guò)敏、頭暈、嗜睡、倦怠等。因此，在確定本品對(duì)自身影響之前，應(yīng)建議患者不要從事駕駛、操控機(jī)器或其他需要意識(shí)清醒和協(xié)調(diào)的活動(dòng)。

3.多潘立酮偶爾引起皮疹、瘙癢、蕁麻疹、口腔炎、結(jié)膜炎等。對(duì)于服用本品后出現(xiàn)以上癥狀者，應(yīng)及時(shí)去醫(yī)院就診。

4.服用多潘立酮后，有時(shí)可導(dǎo)致血清泌乳素水平升高、溢乳、男子乳房女性化、女性月經(jīng)不調(diào)等，停藥后多可恢復(fù)正常。

5.有報(bào)道，服用多潘立酮日劑量超過(guò)30毫克和/或伴有心臟病患者、接受化療的腫瘤患者、電解質(zhì)紊亂等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病的患者、年齡大于60歲的患者中，發(fā)生嚴(yán)重室性心律失常甚至心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)可能升高。

用藥禁忌心中記，特殊人群多注意

日常生活中，多潘立酮是很多家庭的常備藥，很多人將其當(dāng)成助消化藥用。事實(shí)上，多潘立酮的使用也有諸多禁忌：

1.多潘立酮或其制劑成分過(guò)敏者禁用。本品性狀發(fā)生改變時(shí)（如顏色改變、潮解）禁止使用。

2.患有一些嚴(yán)重消化性疾病的患者如機(jī)械性消化道梗阻，消化道出血、穿孔患者禁用多潘立酮，因?yàn)楸酒返乃幚碜饔脼樵黾游竸?dòng)力，有可能加重這些疾病的癥狀而產(chǎn)生危險(xiǎn)。

3.患有分泌催乳素的垂體腫瘤（催乳素瘤）、嗜鉻細(xì)胞瘤、乳腺癌患者禁止使用多潘立酮，因?yàn)楸酒酚袝r(shí)可促使血清泌乳素水平升高、溢乳，會(huì)加重患者的病情而影響治療。

4.多潘立酮禁用于心臟傳導(dǎo)異常如QTc間期延長(zhǎng)的患者、存在明顯電解質(zhì)紊亂的患者、患有潛在心臟疾病如心衰的患者。這些患者使用本品會(huì)誘發(fā)心律失常，加重心衰患者疾病的癥狀。

5.多潘立酮主要在肝臟代謝，因此肝功能指標(biāo)異常的患者慎用；禁止中重度肝功能不全的患者使用，以避免藥物蓄積而增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

6.多潘立酮含有乳糖，乳糖不耐受、半乳糖血癥或葡萄糖/半乳糖吸收障礙者不要使用。

特殊人群的用藥更應(yīng)謹(jǐn)慎：

1.孕婦應(yīng)謹(jǐn)慎使用多潘立酮，如果必需使用，用藥前應(yīng)咨詢醫(yī)生或藥師；而哺乳期婦女使用本品期間應(yīng)停止哺乳。

2.多潘立酮不適合嬰兒、12歲以下兒童、青少年及體重小于35千克的成人使用，原因在于這類(lèi)人群服用本品容易過(guò)量。本品過(guò)量的癥狀包括激動(dòng)、意識(shí)改變、驚厥、定向力障礙、嗜睡和錐體外系反應(yīng)。

3.多潘立酮用于腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。

4.老年人由于自身生理功能衰退，請(qǐng)?jiān)卺t(yī)生指導(dǎo)下服用本品。

5.臨床發(fā)現(xiàn)，患者使用多潘立酮后曾被觀察到頭暈和嗜睡。因此，建議服用本品的患者不要從事駕駛、操控機(jī)器或其他需要意識(shí)清醒和協(xié)調(diào)的活動(dòng)。

藥物相互作用很復(fù)雜，合并用藥前應(yīng)問(wèn)診

多潘立酮主要經(jīng)肝臟CYP3A4酶代謝。體外和人體試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，與顯著抑制CYP3A4酶的藥物合用可導(dǎo)致多潘立酮的血藥濃度增加，而藥物濃度的增加會(huì)由于發(fā)生過(guò)量反應(yīng)加大不良反應(yīng)的發(fā)生。因此多潘立酮禁止與酮康唑口服制劑、紅霉素或其他可能會(huì)延長(zhǎng)QTc間期的CYP3A4酶強(qiáng)效抑制劑（例如氟康唑、伏立康唑、克拉霉素、胺碘酮、泰利霉素、伊曲康唑、泊沙康唑、利托那韋、沙奎那韋、特拉匹韋）合用。

多潘立酮不應(yīng)與抗酸劑或抑制胃酸分泌藥物合用，因?yàn)檫@些藥可降低本品口服的生物利用度。因此本品應(yīng)在飯前服用，抗酸劑或抑制胃酸分泌藥物應(yīng)于飯后服用。

多潘立酮與抗膽堿能藥物（例如右美沙芬、苯海拉明、痛痙平、溴丙胺太林、山莨菪堿、顛茄片）合用會(huì)拮抗本品治療消化不良的作用。

多潘立酮與對(duì)乙酰氨基酚、氨芐西林、左旋多巴、四環(huán)素等同用時(shí)，會(huì)使這些藥物的吸收率增加。而與鈣拮抗劑（如地爾硫？和維拉帕米）和阿瑞吡坦合用會(huì)導(dǎo)致多潘立酮的血藥濃度升高。

多潘立酮與氨茶堿聯(lián)用后，氨茶堿血藥濃度第一峰出現(xiàn)會(huì)提前約2小時(shí)，第二峰出現(xiàn)卻會(huì)延后2小時(shí)，之后氨茶堿的血藥濃度峰值會(huì)逐漸下降，而維持血藥濃度的時(shí)間卻會(huì)延長(zhǎng)。因此不建議二者聯(lián)用，如需聯(lián)用應(yīng)調(diào)整氨茶堿的使用劑量和服藥間隔時(shí)間。

多潘立酮具有促進(jìn)胃動(dòng)力作用，因此理論上會(huì)影響合并使用的口服藥品的吸收，尤其是緩釋或腸衣制劑。多潘立酮與地高辛聯(lián)用后會(huì)導(dǎo)致地高辛吸收減少?gòu)亩绊懼委熜Ч?，因此兩藥物?yīng)避免聯(lián)用。對(duì)于地高辛或?qū)σ阴０被友帩舛纫堰_(dá)穩(wěn)定水平的患者，多潘立酮對(duì)其血藥濃度無(wú)影響。

多潘立酮會(huì)減少多巴胺能激動(dòng)劑（如溴隱亭、左旋多巴）的外周副作用，如消化道癥狀、惡心及嘔吐，但不會(huì)拮抗其中樞作用，因此二者可同時(shí)應(yīng)用。

總之，多潘立酮與其他多種藥物同時(shí)使用可能會(huì)發(fā)生藥物相互作用，合并用藥前一定要咨詢醫(yī)師或藥師。

促胃動(dòng)力，也有其他選擇

當(dāng)然，促胃腸動(dòng)力藥可不止多潘立酮。目前，根據(jù)促胃腸動(dòng)力藥作用機(jī)制，可分為多巴胺受體拮抗藥、5-羥色胺4（5-HT4）受體激動(dòng)藥、胃動(dòng)素受體激動(dòng)藥等。前兩類(lèi)的藥物已在臨床得到比較廣泛的應(yīng)用，其中多巴胺受體又可分為多巴胺一型受體（D1）和多巴胺二型受體（D2）。到目前為止，共有3代促胃腸動(dòng)力藥先后輪動(dòng)出現(xiàn)，表現(xiàn)各異。

第一代促動(dòng)力藥：甲氧氯普胺，昔日主力，今已落寞。它除了作用于多巴胺D1和D2受體后產(chǎn)生拮抗多巴胺作用，還可激動(dòng)5-HT4受體，產(chǎn)生促胃動(dòng)力作用，曾用名“胃復(fù)安”概源于此意。甲氧氯普胺能中等程度地增強(qiáng)食管蠕動(dòng)，改善胃排空和胃竇十二指腸協(xié)調(diào)收縮，具有抗嘔吐作用，因此曾有俗名“滅吐靈”。臨床廣泛將其用于胃食管反流病、功能性消化不良以及功能性嘔吐等。但甲氧氯普胺的缺點(diǎn)也很明顯，注射用藥可引起直立性低血壓，它易透過(guò)血-腦屏障入腦，長(zhǎng)期或大劑量使用，可產(chǎn)生諸多椎體外系不良反應(yīng)，如嗜睡、倦怠、肌震顫、斜頸、共濟(jì)失調(diào)等類(lèi)帕金森病樣癥狀，如今應(yīng)用已少。

第二代促動(dòng)力藥：多潘立酮，是作用于多巴胺D2受體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥，臨床用于功能性消化不良、功能性嘔吐以及胃食管反流病伴有胃排空減慢的患者。與甲氧氯普胺相比，多潘立酮的優(yōu)點(diǎn)是不影響胃酸分泌，也無(wú)明顯椎體外系不良反應(yīng)。近年來(lái)，根據(jù)臨床研究結(jié)果其說(shuō)明書(shū)幾度修改，限制了它在老年人、12歲以下兒童和哺乳婦女中的使用，以及對(duì)其增加心臟病患者心律失常風(fēng)險(xiǎn)的憂慮。如今，“嗎丁啉”已是光環(huán)褪去，市場(chǎng)呈現(xiàn)停滯不前之勢(shì)。而隨著仿制藥一致性評(píng)價(jià)的推進(jìn)，多個(gè)國(guó)產(chǎn)品牌質(zhì)量和形象得以提升，在集采市場(chǎng)中國(guó)產(chǎn)多潘立酮片占據(jù)主流市場(chǎng)的趨勢(shì)已然形成。

第三代促動(dòng)力藥：莫沙必利，是當(dāng)前主流的促胃腸動(dòng)力藥，屬于后起之秀。與多潘立酮相似，莫沙必利在腦內(nèi)沒(méi)有分布，神經(jīng)和精神方面的不良反應(yīng)很少，部分患者有腹瀉、腹痛、口干、皮疹、頭暈等反應(yīng)，偶見(jiàn)有嗜酸粒細(xì)胞增多、甘油三酯升高、肝功能轉(zhuǎn)移酶類(lèi)升高等表現(xiàn)。本藥禁用于過(guò)敏者，或胃腸道出血、阻塞或穿孔以及其他刺激胃腸道可能引起危險(xiǎn)的疾病，孕婦和哺乳期婦女應(yīng)避免使用。遵醫(yī)囑使用一段時(shí)間（一般為2周），消化道癥狀無(wú)改善時(shí)，應(yīng)停藥。與阿托品、丁溴東莨菪堿合用時(shí)，要注意可能有減弱莫沙必利的作用。使用本藥時(shí)，片劑一次5毫克，一日3次，飯后服用。

根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，促胃腸動(dòng)力藥又可分為3類(lèi)。

第一類(lèi)是以莫沙必利、西沙必利為代表的苯甲酰胺類(lèi)，是成藥數(shù)量最多的一組促動(dòng)力藥。其中，莫沙必利可廣泛用于胃食管反流病、功能性消化不良、胃輕癱及部分功能性便秘患者。而昔日明星藥西沙比利，曾被廣泛用于胃食管反流病、功能性消化不良、胃輕癱及部分功能性便秘患者。但隨著臨床認(rèn)識(shí)和研究的深入，諸多研究已證實(shí)，大劑量西沙必利可延長(zhǎng)心臟QTc間期而出現(xiàn)罕見(jiàn)但可危及生命的室性心律失?；蜮?，尤其是用于伴有嚴(yán)重心臟病、肺心病、腎功能衰竭等癥時(shí)風(fēng)險(xiǎn)更大；此外，它也有不少合用藥物上的配伍禁忌，或可引起嚴(yán)重的心律失常并發(fā)癥，致使西沙必利已很少在臨床中使用。英國(guó)、美國(guó)在2000年撤銷(xiāo)其上市許可，我國(guó)也于2018年10月停止其國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售。

第二類(lèi)是以多潘立酮代表的苯并咪唑類(lèi)，前文已有敘述，此處不多言。

第三類(lèi)是以替加色羅為代表的吲哚烷基胺類(lèi)，是高選擇性和特異性的5-HT4受體的部分激動(dòng)劑，通過(guò)觸發(fā)腸道黏膜生理反射，刺激腸道嗜鉻細(xì)胞釋放鈣基因相關(guān)蛋白、血管活性腸肽和P物質(zhì)的釋放，調(diào)節(jié)環(huán)肌的松弛和收縮，增快結(jié)腸內(nèi)容物的通過(guò)，提高進(jìn)餐前后結(jié)腸張力和動(dòng)力指數(shù)，改善內(nèi)臟高敏感性，能顯著改善便秘型腸易激綜合征、功能性便秘患者的臨床癥狀，偶爾可引起腹瀉腸鳴等不良反應(yīng)。此藥還能增加食管下端括約肌壓力和促進(jìn)胃排空，也有用于胃食管反流病、功能性消化不良的少量報(bào)道。但由于替加色羅引起心血管不良反應(yīng)較安慰劑高，我國(guó)及歐美都先后停止生產(chǎn)和使用。