新生兒高膽紅素血癥病因的研究進(jìn)展

張晶 袁嬌

【摘要】新生兒高膽紅素血癥又稱新生兒黃疸，是新生兒時(shí)期的常見疾病及出生一周內(nèi)住院率最高的疾病之一，對(duì)新生兒的健康有很大的影響。其帶給新生兒影響極大，重癥患兒預(yù)后不佳，如核黃疸等。因此我們需要全面了解該疾病，本文主要對(duì)新生兒高膽紅素血癥的診斷、病因、影響因素予以綜述。

【關(guān)鍵詞】新生兒高膽紅素血癥；病因；影響因素

Research progress on the etiology of neonatal hyperbilirubinemia

ZHANG Jing， YUAN Jiao

Department of Neonatology， Yinchuan Maternal and Child Health Hospital， Yinchuan， Ningxia 750001， China

【Abstract】Neonatal hyperbilirubinemia，also known as neonatal jaundice，is a common disease in the neonatal period and one of the diseases with the highest hospitalization rate within one week of birth，which has a great impact on the health of neonates.It has a great impact on newborns，and the prognosis of severe children is poor，such as kernicterus，etc.Therefore，we need a comprehensive understanding of the disease. This article mainly reviews the diagnosis，etiology，and influencing factors of neonatal hyperbilirubinemia.

【Key Words】Neonatal hyperbilirubinemia； Cause of disease； Influencing factors

新生兒高膽紅素血癥（neonatal hyperbilirubinemia），是新生兒時(shí)期常見癥狀之一，尤其是早期新生兒，新生兒高膽紅素血癥可以是新生兒正常發(fā)育過程中出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，也可以是某種疾病的表現(xiàn)，嚴(yán)重者可致大腦損傷。新生兒高膽紅素血癥主要因?yàn)樾律鷥旱募t細(xì)胞壽命短，較成人破壞多，其次因?yàn)樾律鷥焊髋K器發(fā)育不成熟，代謝慢，比如肝臟發(fā)育不成熟，影響整個(gè)膽紅素代謝過程。臨床表現(xiàn)首先肉眼可見全身皮膚黃染。血生化可表現(xiàn)出間接膽紅素或直接膽紅素值偏高，嚴(yán)重可影響神經(jīng)系統(tǒng)體征。因此此文章對(duì)NHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)、病因、影響因素進(jìn)行綜述。對(duì)了解NHB的診斷、病因、影響因素具有重要的臨床意義。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《實(shí)用新生兒學(xué)》（參考第五版）對(duì)的新生兒黃疸的診斷標(biāo)準(zhǔn)有了新的闡述，在過去的概念中，黃疸分為生理性和病理性黃疸，一般生理性黃疸程度輕，不需要干預(yù)，可自行消退。對(duì)病理性黃疸，我們會(huì)采取積極的干預(yù)，比如光療等，特別對(duì)重度黃疸的新生兒的干預(yù)更積極，嚴(yán)重可影響神經(jīng)系統(tǒng)。關(guān)于血清總膽紅素診斷新生兒高膽紅素血癥的標(biāo)準(zhǔn)[1]：（1）出生后24 h 內(nèi)出現(xiàn)皮膚黃染，血清總膽紅素> 102umol/L（6mg/dL）；（2）孕周大于37周以上及含37周的新生兒血里面總膽紅素>220.6umol/L（12.9 mg/ dL），早產(chǎn)兒>255umol/L（15mg/dL）；（3）血中直接膽紅素值>26 umol/L （1.5mg/dL）；（4）血清總膽紅素每1d上升的數(shù)值>85umol/L（5mg/dL）；⑸生后黃疸的值下降的慢，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，并且越來越重，如果上面五條因素中滿足其中一條，那么新生兒黃疸即新生兒高膽紅素血癥的診斷可成立。NHB是很多原因引起的，不是一種原因引起，是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過程，考慮與其胎齡、出黃疸天數(shù)，是否早產(chǎn)、是否有窒息等高危因素有關(guān)。對(duì)于胎齡≥35周的新生兒，目前采用小時(shí)膽紅素列線圖。重度高膽紅素血癥，TSB峰值超過20mg/dL（342umol/L）；極重度膽紅素血癥，TSB峰值超過25mg/dL（427umol/L）；危險(xiǎn)性膽紅素血癥，TSB峰值超過30mg/dL（510umol/L）。

2 病因及影響因素

2.1 感染因素

姜敏等人的研究表明，引起新生兒高膽紅素血癥的病因中，最常見的就是感染因素。感染包括宮內(nèi)感染、泌尿系感染、結(jié)膜炎、新生兒腦膜炎、新生兒臍部感染、新生兒肺部感染、新生兒NEC等各部位的炎癥影響。其中以肺炎居首[2]。病原菌包括細(xì)菌、病毒、衣原體、原蟲、巨細(xì)胞病毒感染、EB病毒感染、大腸埃希菌等引起的重癥感染。感染可引起自身免疫力低下，尤其是免疫球蛋白IgA和IgG，上述兩種免疫球蛋白在生后才逐漸生成[3]，導(dǎo)致紅細(xì)胞的破壞過多，產(chǎn)生溶血。重癥感染會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的慢性消耗，影響肝臟葡萄糖醛酸酶的活性，對(duì)膽紅素的攝取減少，使得機(jī)體中，未結(jié)合膽紅素值偏高。炎癥指標(biāo)非常高的感染可引發(fā)機(jī)體的代酸，電解質(zhì)紊亂，這一系列因素均會(huì)使葡萄糖醛酸酶的活性大大降低。重癥感染時(shí)，患兒的精神反應(yīng)可，慢性機(jī)體的慢性消耗，患兒的飲食差，機(jī)體的葡萄糖總量少，加重高膽紅素血癥，大小便少，腸肝循環(huán)增加[4]，均讓血中間接膽紅素增加，導(dǎo)致重癥黃疸。

2.2 圍產(chǎn)期因素

劉風(fēng)敏[5]等研究93例患兒中，圍生期因素占27例。圍生期因素中，主要常見的有窒息缺氧，宮內(nèi)缺氧，生后有重度窒息病史。上過產(chǎn)鉗，分娩不順利的，有巨大的產(chǎn)瘤，有頭顱出血。體重偏小的有足月低出生體重兒，羊水污染引起的胎糞吸入綜合征等等病例，均會(huì)引起黃疸出現(xiàn)早，消退慢，導(dǎo)致新生兒黃疸程度的加重。新生兒母親有妊娠高血壓病，慢性心腎疾病、其母血糖升高、血紅蛋白值低、胎盤粘連，胎盤鈣化、臍帶繞頸、臍帶鈣化，臍帶假結(jié)，剖宮助娩，產(chǎn)鉗助娩，產(chǎn)前用過鎮(zhèn)靜藥等這些都會(huì)加重胎兒的宮內(nèi)缺氧，甚至生后有窒息復(fù)蘇史。研究表明，缺氧會(huì)使肝酶活性大大下降。使紅細(xì)胞膜破壞，破壞過多，引起黃疸加重。早產(chǎn)兒的體質(zhì)較足月新生兒差，早產(chǎn)兒的肝臟功能不成熟，特別極低出生體重兒喂養(yǎng)不耐受，容易出現(xiàn)低血糖等相關(guān)并發(fā)癥，低蛋白血癥、低體溫，這些因素均會(huì)引起肝酶活性下降，使得膽紅素值升高。早產(chǎn)兒或者缺氧的患兒，在宮內(nèi)造血比較旺盛，生后膽紅素生成過多，但因?yàn)槌錾w重低，孕周不滿37周的新生兒的開奶不耐受，容易出現(xiàn)腸道感染，先天發(fā)育畸形，引起腸道菌群的失調(diào)，這種情況下膽紅素就不會(huì)過早轉(zhuǎn)化成膽素原排出人體外，致膽紅素值偏高，加重黃疸。

2.3 遺傳因素

遺傳因素主要有我們經(jīng)常遇見的溶血病，其中包括新生兒ABO溶血病及新生兒RH溶血病，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、膽紅素葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 1A1（ UGT1A1 ）基因突變。（一）新生兒溶血病導(dǎo)致的高膽紅素血癥主要發(fā)生于生后不足24h，發(fā)病機(jī)制為其母與患兒的血型不一致，其母的血型抗體通過胎盤進(jìn)入到患兒的機(jī)體內(nèi)，從而引起胎兒或者患兒的紅細(xì)胞破壞，最后使胎兒或者患兒出現(xiàn)溶血病。在新生兒溶血病中以新生兒ABO溶血病最為常見，其次是新生兒Rh溶血病。使得血中膽紅素值非常高，進(jìn)展快，程度重，極易并發(fā)膽紅素腦病，尤以Rh溶血癥狀明顯且程度重，治療上除給予積極的光療外，還應(yīng)給予丙種球蛋白，如果程度重，會(huì)給予換血療法。（二）G-6-PD缺乏癥，也就是蠶豆病，這是一種遺傳性疾病，由于遺傳基因缺陷導(dǎo)致了紅細(xì)胞內(nèi)葡萄糖六磷酸脫氫酶活性下降，這樣磷酸戊糖途徑代謝受到障礙，紅細(xì)胞膜穩(wěn)定性差，容易發(fā)生溶血性貧血。（三）膽紅素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 1A1（ UGT1A1 ）基因突變：最近幾年，膽紅素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（ UGT1A1）在新生兒黃疸中的研究與突破越來越多地引起大家的重視。UGT1A1在膽紅素結(jié)合中起到關(guān)鍵酶的作用，它的突變降低了膽紅素與葡萄糖醛酸進(jìn)行結(jié)合的能力，導(dǎo)致膽紅素在機(jī)體內(nèi)大量的堆積，從而導(dǎo)致以間接膽紅素升高為主要變化的高膽紅素血癥。

2.4 膽紅素生成過多

NHB原因主要因?yàn)榧t細(xì)胞的破壞過多，膽紅素生成增多，引起未結(jié)合膽紅素增多。如紅細(xì)胞增多癥，如母-胎或胎-胎輸血，宮內(nèi)生長(zhǎng)受限及其母有妊娠糖尿病的新生兒，可引起新生兒的紅細(xì)胞生成過多，從而破壞升高。如肺出血，腦出血、引起溶血進(jìn)而引起膽紅素值偏高，加重黃疸。均可導(dǎo)致間接膽紅素的值升高，導(dǎo)致重癥高膽紅素血癥[6]。

2.5 膽紅素排泄異常

新生兒肝病、先天性出生缺陷、先天性遺傳性疾病，先天性膽管閉鎖、先天性膽總管囊腫、先天性幽門肥厚、先天性腸道及膽道閉塞、先天性巨結(jié)腸，胎糞性腸梗阻等疾病，以上疾病會(huì)引起肝細(xì)胞排泄障礙或膽管受阻，肝內(nèi)梗阻，肝內(nèi)膽管缺如或發(fā)育不良，肝動(dòng)脈發(fā)育不良，肝外梗阻，膽結(jié)石，膽總管結(jié)石，膽汁粘稠綜合征，膽總管穿孔，外源性膽總管受壓，半乳糖血癥，遺傳性果糖不耐受性等等疾病，均影響肝細(xì)胞排泄障礙或膽管梗阻。從而引起膽紅素值偏高，主要結(jié)合膽紅素值偏高，可發(fā)生膽汁淤積性黃疸，結(jié)合膽紅素偏高，也有可能引起間接膽紅素值偏高，而引起混合性高膽紅素血癥的可能。

2.6 其他因素

除以上因素外還有其他導(dǎo)致NHB的病因，如母乳性黃疸，母乳性黃疸是指發(fā)生在健康足月的純母乳喂養(yǎng)的新生兒中，以未結(jié)合膽紅素升高為主，早發(fā)型和晚發(fā)型。新生兒高膽紅素血癥常見生后1周的新生兒，高峰期在生后1周，如果排除了感染、圍生期因素、溶血的常見影響高膽紅素血癥的因素外，那我們可以考慮早發(fā)型母乳性黃疸。母乳性黃疸以未結(jié)合膽紅素為主，與生理性黃疸相比，它的出現(xiàn)時(shí)間和高峰期超過生理性黃疸。母乳性黃疸因?yàn)樾律鷥喝肓坎粔?，開始喂養(yǎng)的時(shí)間推遲，腸道菌群建立晚，腸道的蠕動(dòng)性弱，生后不排胎糞，或者胎糞排出的時(shí)間推遲，超過24h不排胎糞，引起肝腸循環(huán)增加，進(jìn)而導(dǎo)致間接膽紅素值升高。還有一種就是晚發(fā)型母乳性黃疸。它是因?yàn)槟溉橹写嬖诖罅康摩?葡萄糖醛酸苷酶分解直接膽紅素，而產(chǎn)生間接膽紅素，增加肝腸循環(huán)[7]。早發(fā)型黃疸多于母乳喂養(yǎng)2～3d出現(xiàn)，4～7d內(nèi)達(dá)到高峰，膽紅素峰值常在生后7～10d出現(xiàn)，持續(xù)2～3周甚至2～3月才消退，新生兒除黃疸外，不影響新生兒的生長(zhǎng)發(fā)育，包括食奶，精神反應(yīng)狀態(tài)情況，沒有感染、缺氧、溶血、貧血表現(xiàn)。一般建議患兒停用母乳，配方奶喂養(yǎng)72h或以上，從而血膽紅素值迅速下降約50%，再次喂母乳，黃疸可再次升高，但分值不超過停母乳前膽紅素值。參照王玲等[8]人的發(fā)現(xiàn)，胎膜早破、宮內(nèi)窘迫、高齡初產(chǎn)、胎齡、剖宮產(chǎn)、出生后體重下降、母乳缺乏已成為新生兒黃疸的主要影響原因。

3 總結(jié)

綜上所述，新生兒黃疸也是新生兒的常見及多發(fā)疾病中的一種，所以很有必要對(duì)該疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病因、影響因素做到深入的了解和理解，這樣對(duì)該疾病的綜合管理有很大的幫助。綜上所述，感染因素，圍生期因素、遺傳因素及其他因素，如母乳性黃疸，特別提到早產(chǎn)兒，窒息缺氧、宮內(nèi)缺氧的新生兒，及早發(fā)現(xiàn)黃疸，及時(shí)監(jiān)測(cè)黃疸，早期預(yù)測(cè)NHB，早期識(shí)別，早期干預(yù)，特別是新生兒ABO溶血病、新生兒RH溶血病，如果早期不識(shí)別，膽紅素值進(jìn)展快，程度重。對(duì)于早產(chǎn)兒或者健康的新生兒，提倡早開奶，早喂養(yǎng)，早接觸，早期建立腸道喂養(yǎng)，對(duì)預(yù)防高膽紅素血癥有很大的幫助，警惕高膽紅素血癥的發(fā)生，做到及早干預(yù)，防治膽紅素腦病的發(fā)生，避免影響神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，改善預(yù)后。

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