認(rèn)識(shí)腎纖維化

陳瑋鴻

腎臟纖維化概念

人體器官由實(shí)質(zhì)和間質(zhì)組成。腎實(shí)質(zhì)由器官的主要結(jié)構(gòu)和功能細(xì)胞組成，是可以承擔(dān)器官功能的細(xì)胞組織。腎間質(zhì)由間質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)，如膠原蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖、糖蛋白和彈性蛋白構(gòu)成，存在于器官內(nèi)，分布在實(shí)質(zhì)細(xì)胞之間，起著機(jī)械支撐和連接的作用，對(duì)實(shí)質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行輔助從而完成器官功能。人體器官的實(shí)質(zhì)和間質(zhì)在本質(zhì)上不一樣，但兩者的作用相輔相成。

腎臟是人體內(nèi)重要的代謝及內(nèi)分泌器官，通過排尿，腎臟起到了排泄體內(nèi)代謝產(chǎn)物，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡的作用。同時(shí)還分泌包括促紅細(xì)胞生成素、腎素、Klotho、1，25（OH）D3等在內(nèi)的許多激素及生物活性物質(zhì)。腎臟結(jié)構(gòu)和功能的基本單位為腎單位，包括腎小體（腎小球和腎小囊）和腎小管。除卻腎單位，腎臟還包含了集合管、腎間質(zhì)、腎盞、腎盂、輸尿管。

腎臟纖維化是腎臟受到創(chuàng)傷、感染、炎癥、血循環(huán)障礙，以及免疫反應(yīng)等多種致病因素刺激后，腎臟固有細(xì)胞在致纖維化因子、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子作用下，細(xì)胞表型發(fā)生轉(zhuǎn)化，正常腎單位丟失，代之以大量成纖維細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞的增生，細(xì)胞外基質(zhì)如膠原纖維和纖粘連蛋白的產(chǎn)生和堆積，從而導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致腎臟功能喪失。在高血壓和糖尿病腎病中，腎臟纖維化常伴隨有小血管硬化。以上所說的腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化和腎小血管硬化即腎臟纖維化。

腎纖維化與慢性腎臟疾?。–KD）的關(guān)系

由各種致病原因?qū)е履I臟固有細(xì)胞受損，并釋放一系列炎性介質(zhì)，出現(xiàn)炎性反應(yīng)，細(xì)胞活性增加，即腎臟發(fā)病的初始階段，同時(shí)也是CKD的早期階段。隨著細(xì)胞受損程度的加重，細(xì)胞開始出現(xiàn)硬化，功能逐漸喪失。當(dāng)喪失的程度不足50%時(shí)，由于腎的代償能力強(qiáng)，沒有臨床指標(biāo)變化，血肌酐和尿素氮都沒有超出正常范圍，很多患者沒有明顯癥狀。但隨著腎臟纖維化的不斷發(fā)展，硬化細(xì)胞逐漸增多，殘存有功能的腎單位越來越少，血肌酐和尿素氮逐漸升高，此時(shí)貧血、酸中毒、鈣磷異常等一些腎衰竭的癥狀開始出現(xiàn)，就進(jìn)入了腎衰竭期。當(dāng)90%及以上的腎臟細(xì)胞都已經(jīng)纖維化，殘存的腎單位都進(jìn)入了硬化期，這時(shí)的細(xì)胞外基質(zhì)合成不依靠外因促成，而是自主生成和自我增殖，患者就會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的尿毒癥癥狀，如肺水腫、電解質(zhì)紊亂、重度貧血、重度酸中毒等，這時(shí)就是終末期腎臟病，即尿毒癥期。

CKD如果得不到有效控制，會(huì)導(dǎo)致腎臟纖維化的啟動(dòng);腎臟纖維化的進(jìn)程如果不能被阻斷，會(huì)導(dǎo)致腎功能逐漸喪失，最后進(jìn)入到尿毒癥階段。所以，尿毒癥是腎臟纖維化擴(kuò)大化的最終表現(xiàn)，無論是預(yù)防尿毒癥還是治療尿毒癥，都必須從阻斷腎臟纖維化進(jìn)程開始。

腎臟纖維化分期及預(yù)后

腎臟纖維化有不同的分期，目前國(guó)際和國(guó)內(nèi)腎病學(xué)界缺乏腎纖維化分期的共識(shí)或標(biāo)準(zhǔn)。但是眾多的研究表明腎臟纖維化程度與CKD的腎小球?yàn)V過率（GFR）水平相應(yīng)，因此我們可以借鑒CKD的分期來評(píng)估腎臟纖維化程度及其臨床表現(xiàn)及預(yù)后。目前國(guó)際通用的慢性腎臟病分期標(biāo)準(zhǔn)為5期。

CKD1期 腎損傷指標(biāo)（+），CFR正?；蛏?，CFR≥90毫升/分鐘/1.73平方米，治療以病因診斷和治療及時(shí)使疾病獲得完全緩解為目標(biāo)。

CKD2期腎損傷指標(biāo)（+），GFR輕度降低，60毫升/分鐘/1.73平方米≤GFR≤89毫升/分鐘/1.73平方米。此階段治療計(jì)劃以估計(jì)疾病是否會(huì)進(jìn)展和進(jìn)展速度，延緩疾病進(jìn)展為主。

CKD3期 GFR中度降低，30毫升/分鐘/1.73平方米≤CFR≤59毫升/分鐘/1.73平方米，其中根據(jù)GFR分為CKD3a和CKD3b期，CKD3a期為45毫升/分鐘/1.73平方米≤GFR≤59毫升/分鐘/1.73平方米，CKD3b期為30毫升/分鐘/1.73平方米≤GFR≤44毫升/分鐘/1.73平方米，此階段治療以評(píng)價(jià)和治療并發(fā)癥為主。

CKD4期GFR嚴(yán)重降低，15毫升/分鐘/1.73平方米≤CFR≤29毫升/分鐘/1.73平方米，此階段治療計(jì)劃以準(zhǔn)備腎臟替代治療為主。

CKD5期 GFR< 15毫升/分鐘/1.73平方米或透析，此階段進(jìn)入腎臟替代治療。

CKD1期是CKD炎癥反應(yīng)期。腎臟細(xì)胞受到創(chuàng)傷、感染、炎癥、免疫反應(yīng)等損傷，釋放一些細(xì)胞因子，如IL～1和腫瘤壞死因子（TNFa）等。這些細(xì)胞因子會(huì)吸引血液中的一系列炎癥細(xì)胞向系膜區(qū)、血管區(qū)、腎間質(zhì)區(qū)浸潤(rùn)，并釋放一系列炎性介質(zhì)，導(dǎo)致炎性反應(yīng)。臨床上可表現(xiàn)為尿檢異常，如尿中有蛋白、紅細(xì)胞或pH值的改變等。但由于腎小球?yàn)V過功能代償性強(qiáng)，腎功能可不受影響或輕度損傷，無或有較輕的水腫、少尿、高血壓等癥狀。此期的治療以病因診斷和治療，以及使疾病獲得完全緩解為目標(biāo)。

CKD進(jìn)入2期時(shí)，腎臟固有細(xì)胞的功能已經(jīng)改變，開始釋放一系列腎毒性細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子，如TGF-β1、ET-1、TXA2、VEGF等。這些因子會(huì)導(dǎo)致腎間質(zhì)中的成纖維細(xì)胞增生與分化，并向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。在細(xì)胞因子與生長(zhǎng)因子持續(xù)不斷地刺激下，成纖維細(xì)胞呈現(xiàn)持續(xù)活化增殖狀態(tài)，并合成細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分（首先合成分泌纖維粘連蛋白，形成支架結(jié)構(gòu)，然后繼續(xù)合成膠原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ成分）。此期的腎臟固有細(xì)胞，如腎小球系膜細(xì)胞和上皮細(xì)胞＼腎小管上皮細(xì)胞等也可轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞，同時(shí)伴有巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)/T細(xì)胞活化介導(dǎo)的正常腎組織凋亡。

CKD 2期從病理生理角度上講，腎臟纖維化已比較嚴(yán)重，如果完善腎穿刺活檢，可發(fā)現(xiàn)一定程度的腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化等。但是，同樣因?yàn)槟I臟的代謝功能非常強(qiáng)大，臨床表現(xiàn)可能僅為蛋白尿、小管功能異常、血肌酐的輕度升高等。此期患者如能得到及時(shí)有效的治療，或可打斷腎臟纖維化的進(jìn)展，甚至有可能逆轉(zhuǎn)腎臟的纖維化。

CKD 3期及以后階段，腎臟的固有細(xì)胞轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞;肌成纖維細(xì)胞一旦形成就不再依賴原發(fā)病中的炎性介質(zhì)以及細(xì)胞因子的刺激而發(fā)生轉(zhuǎn)化，而是自主增值、自主持續(xù)分泌并合成不易降解的I、Ⅲ型膠原蛋白，從而造成細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的合成異常加快，降解速度降低。這種合成、降解速度的失衡促使大量纖維組織生成，使細(xì)胞外基質(zhì)異常積聚與沉積，導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管腎間質(zhì)及腎血管纖維化。伴隨著纖維化程度的逐漸加重，功能腎單位數(shù)量隨之減少，腎臟的功能出現(xiàn)進(jìn)行性、不可逆性損傷，最終發(fā)展為終末期腎衰竭。臨床可表現(xiàn)為血肌酐和尿素氮進(jìn)行性升高，水腫、貧血、電解質(zhì)紊亂、酸中毒、高血壓等持續(xù)性加重。

CKD 3期及以后的治療只能是力求延緩腎臟功能惡化的進(jìn)程。已經(jīng)出現(xiàn)比較嚴(yán)重的纖維化腎臟組織是很難修復(fù)和逆轉(zhuǎn)的。因此，對(duì)CKD患者要及早篩查、及早就診、規(guī)律隨診。