認(rèn)識(shí)骨髓纖維化

王磊　郝永強(qiáng)

為什么要認(rèn)識(shí)骨髓纖維化

骨髓纖維化是一個(gè)比較少見(jiàn)的血液系統(tǒng)疾病，可能很多人甚至是醫(yī)護(hù)人員也都沒(méi)有聽(tīng)說(shuō)過(guò)。因此，看到這個(gè)疾病的名稱時(shí)，首先會(huì)產(chǎn)生一個(gè)困惑——該到哪個(gè)科室就診？按照通常的習(xí)慣，疾病最基本的命名方式為“病因+特點(diǎn)+位置+癥狀”，所以大多數(shù)臨床中常見(jiàn)的疾病都包含了其中的一條或者多條，為初步判斷疾病的科屬提供一定的啟示作用。而我們?cè)倩仡^來(lái)看骨髓纖維化所包含的“骨髓”“纖維化”這兩個(gè)字眼，似乎在骨科疾病的名稱中更多見(jiàn)，因此就容易給患者、導(dǎo)醫(yī)人員甚至非腫瘤專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員造成誤導(dǎo)，給患者的就醫(yī)帶來(lái)很多彎路。

另外一個(gè)方面，骨髓纖維化的嚴(yán)重后果需要引起重視。對(duì)老百姓而言，什么疾病是大病、重病？相信癌癥是首先被想到的，不管是血液學(xué)檢查、影像學(xué)檢查還是病理學(xué)檢查，只要有傾向癌癥的診斷，都會(huì)得到患者本人和家屬的足夠重視，并積極地就醫(yī)和治療。但臨床中存在這樣一些疾病，它們雖然沒(méi)有以“瘤”或者“癌”為后綴命名，但實(shí)質(zhì)上卻是腫瘤性疾病，本文中所提到的骨髓纖維化就是其中之一。在以往的醫(yī)學(xué)教材和相關(guān)的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中，將骨髓纖維化劃歸為骨髓增生性腫瘤的一種，雖然未對(duì)它的良惡性做出明確的界定，但是其在臨床癥狀、疾病進(jìn)程及轉(zhuǎn)歸中，都存在惡性疾病的表現(xiàn)，甚至有文獻(xiàn)報(bào)道，有20%～26%的骨髓纖維化患者最終會(huì)轉(zhuǎn)化為急性白血病。而據(jù)統(tǒng)計(jì)，這類患者僅有6.5年的中位生存期（存活幾個(gè)月到時(shí)間不等），同樣也提示了這是一種對(duì)患者生命健康具有嚴(yán)重威脅的疾病，一旦確診需要引起足夠重視，并建議及時(shí)前往專業(yè)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)就醫(yī)和治療。

為了能讓大家更好地了解這一疾病，以下我們將從骨髓纖維化的概念及分類、危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)防等方面進(jìn)行詳細(xì)介紹。

什么是骨髓纖維化

骨髓纖維化（MF）簡(jiǎn)稱髓纖，是血液系統(tǒng)中相對(duì)罕見(jiàn)的一種BCL-ABL1融合基因陰性的骨髓增生性腫瘤。由于骨髓造血組織中成纖維細(xì)胞異常增殖，網(wǎng)狀蛋白和膠原的異常沉積而嚴(yán)重影響骨髓造血功能，臨床中以貧血，肝脾腫大，全身癥狀（乏力、盜汗、體重減輕、發(fā)熱、骨痛等）為特征。骨髓纖維化的年發(fā)病率約為0.1/10萬(wàn)～1/10萬(wàn)，發(fā)病年齡多在50～70歲，也可見(jiàn)于嬰幼兒，男性略高于女性，發(fā)病與季節(jié)無(wú)明顯相關(guān)。根據(jù)起病緩急及病程長(zhǎng)短，分為急性骨髓纖維化和慢性骨髓纖維化;根據(jù)發(fā)病原因是否明確或是否存在明確誘因，又可將其分為原發(fā)性骨髓纖維化和繼發(fā)性骨髓纖維化。其中原發(fā)性骨髓纖維化曾被稱為“骨髓硬化癥”“骨髓纖維化伴骨髓化生”或“原因不明的髓樣化生”，起病緩慢，是一種以貧血、脾臟顯著腫大、外周血中出現(xiàn)幼粒細(xì)胞、幼紅細(xì)胞、淚滴狀細(xì)胞以及CD34+細(xì)胞增多，骨髓穿刺呈干抽現(xiàn)象，骨髓纖維化、骨硬化為特點(diǎn)的骨髓增生性疾病;繼發(fā)性骨髓纖維化往往具有明確的原發(fā)疾病，如急慢性白血病、多發(fā)性骨髓瘤或轉(zhuǎn)移癌等，在此基礎(chǔ)上導(dǎo)致骨髓受累，纖維組織增生，造血功能受損而發(fā)病。相較于原發(fā)性骨髓纖維化，繼發(fā)性骨髓纖維化的髓外造血表現(xiàn)和造血功能異常的程度往往較輕。

在病理學(xué)上，骨髓纖維化分為早期、中期、晚期。具體而言，早期骨髓纖維化的主要特點(diǎn)是患者外周血細(xì)胞增多，骨髓象檢查三系（指紅系、粒系和巨核系）均增高，其中以巨核細(xì)胞增生最為明顯，造血細(xì)胞占70%以上;骨髓伴有輕度的纖維化，網(wǎng)狀纖維增多，脂肪空泡消失，骨髓基質(zhì)主要由可溶性膠原蛋白組成。中期，三系中巨核細(xì)胞增生，造血細(xì)胞約占30%;骨髓纖維組織進(jìn)一步增生。晚期，為骨髓纖維化的終末期，三系中僅可見(jiàn)少量的巨核細(xì)胞，其他兩系細(xì)胞均明顯減少;骨髓以骨小梁增生為主，會(huì)出現(xiàn)骨髓腔變窄。

是什么導(dǎo)致了骨髓纖維化

文獻(xiàn)記載的最早被報(bào)道的骨髓纖維化相關(guān)病例，可以追溯到1879年;而直到1951年，骨髓纖維化才被證實(shí)，劃歸為一種骨髓增生性疾病。雖然這個(gè)疾病已經(jīng)被人類發(fā)現(xiàn)了100多年，但對(duì)于它的誘發(fā)因素和發(fā)病機(jī)理至今仍不明確。

誘發(fā)因素方面 已有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并未明確指出與骨髓纖維化最為相關(guān)的致病因素有哪些，但一些可誘發(fā)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的潛在致病因素都是值得警惕的，比如一些病毒的感染、過(guò)多的接觸射線和放射性物質(zhì)、長(zhǎng)期接觸有毒化學(xué)物質(zhì)等。除此之外，大氣環(huán)境污染和生活環(huán)境污染也越來(lái)越受到人們的關(guān)注。

發(fā)病機(jī)理方面 對(duì)骨髓纖維化發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)，目前仍然比較膚淺。目前認(rèn)為，骨髓纖維化是由外界異常因素刺激、自身基因發(fā)生突變（缺失）或自身血液疾病的影響，以致造血干細(xì)胞功能出現(xiàn)缺陷，導(dǎo)致了巨核細(xì)胞和粒細(xì)胞的異常增殖，使得網(wǎng)織蛋白纖維化增加，最終進(jìn)展為膠原纖維化和骨髓硬化。雖然在細(xì)胞層面上，我們對(duì)骨髓纖維化有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，但就發(fā)病機(jī)理而言，這樣的認(rèn)識(shí)是相對(duì)宏觀甚至可以說(shuō)是比較粗糙的。因此，要想獲得針對(duì)骨髓纖維化有效的治療藥物或方法，對(duì)其分子機(jī)制的探索就尤為重要。

近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)JAK-STAT信號(hào)通路的異常表達(dá)在誘導(dǎo)和促進(jìn)骨髓纖維化的生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。另有研究表明，表觀遺傳調(diào)控因子突變介導(dǎo)的基因表達(dá)改變，在骨髓纖維化的發(fā)生過(guò)程中也很常見(jiàn)。一項(xiàng)有針對(duì)性的測(cè)序研究顯示，81%的患者存在突變，而最常見(jiàn)的突變包括ASXL1（ 36%）、TET2（18%）、SRSF2（18%）和U2AFl（16%）;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)分別有35%、26%、10%和9%的患者存在1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或大于4個(gè)突變。上述這些機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，都為骨髓纖維化靶向藥或者特效藥的研發(fā)提供了可能。

骨髓纖維化有哪些表現(xiàn)

骨髓纖維化臨床起病隱匿，早期甚至沒(méi)有明顯癥狀。進(jìn)展緩慢，病程1～30年不等，自然病程平均5～7年，其中20%～26%最終轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽?。因患者存在骨髓造血功能障礙，所以患者多以進(jìn)行性貧血、血細(xì)胞減少和代償性髓外造血（如肝脾腫大）前來(lái)就診。其中貧血會(huì)導(dǎo)致乏力、心慌、氣短、面色及皮膚黏膜逐漸蒼白、呼吸困難、頭暈、胸痛等癥狀;白細(xì)胞減少表現(xiàn)為患者抗感染能力降低，容易出現(xiàn)身體不同部位的感染及發(fā)熱表現(xiàn);血小板減少則使患者的出血傾向增加，晚期患者容易出現(xiàn)全身皮膚紫癜、鼻腔易出血等癥狀。脾腫大，部分患者甚至出現(xiàn)巨脾，會(huì)使患者自覺(jué)左上腹不適及下墜感，或伴有脾區(qū)疼痛，對(duì)患者的胃腸功能和日?；顒?dòng)均造成嚴(yán)重影響。在肝臟腫大的患者中，部分患者因下肢靜脈回流受阻，易出現(xiàn)雙下肢浮腫;而另一部分患者，因肝大導(dǎo)致門脈高壓而出現(xiàn)食道靜脈曲張、腹水等表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂而反復(fù)出血。

此外，還有少數(shù)病人會(huì)伴有骨痛、黃疸、高尿酸血癥、痛風(fēng)等癥狀。如果不及時(shí)治療，患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的消瘦、充血性心力衰竭、感染、出血，最終導(dǎo)致死亡。所以骨髓纖維化的早發(fā)現(xiàn)、早治療，對(duì)于延緩病情發(fā)展是十分重要的。

得了骨髓纖維化怎么辦

骨髓纖維化的診斷需要進(jìn)行綜合性的評(píng)估，包括血液學(xué)檢查、影像學(xué)檢查及病理學(xué)檢查。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前可使骨髓纖維化得到治愈的手段是異基因造血干細(xì)胞移植，但這種治療方式具有很大的局限性，比如缺少合適的供體、移植后并發(fā)癥較多或是年齡超過(guò)移植限制等，因而有機(jī)會(huì)進(jìn)行這種治療的患者是比較少的。多數(shù)患者僅能接受一些對(duì)癥處理的姑息性措施進(jìn)行治療。但骨髓纖維化對(duì)一些血液系統(tǒng)疾病傳統(tǒng)的治療藥物如干擾素-α、羥基脲等的反應(yīng)性較差，嚴(yán)重影響患者的治療效果和預(yù)后。

因此，隨著一些骨髓纖維化關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，比如JAK-STAT信號(hào)通路，一些有針對(duì)性的靶向藥物應(yīng)運(yùn)而生，使得骨髓纖維化的治療進(jìn)入了分子時(shí)代。這其中比較有代表性的藥物主要是針對(duì)JAK2V617F基因突變的JAK抑制劑，如蘆可替尼和菲達(dá)替尼。其中蘆可替尼是首個(gè)獲批用于臨床的JAK抑制劑，臨床治療結(jié)果顯示該藥具有良好的縮小脾臟及改善骨髓纖維化相關(guān)癥狀的作用，能夠有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。但不幸的是，有部分患者對(duì)蘆可替尼不敏感，而另一些患者則可能無(wú)法耐受蘆可替尼。為此，經(jīng)過(guò)一些科學(xué)家的不斷努力，在2019年推動(dòng)了第二個(gè)JAK抑制劑——菲達(dá)替尼上市。在臨床治療中，菲達(dá)替尼同樣顯示出很好的縮小脾臟及改善骨髓纖維化相關(guān)癥狀的效果，同時(shí)對(duì)蘆可替尼耐藥或不耐受的患者也有一定的治療作用。不過(guò)由于菲達(dá)替尼上市時(shí)間短，對(duì)其進(jìn)一步的療效或副反應(yīng)仍需進(jìn)一步的觀察。

此外，在骨髓纖維化的治療和并發(fā)癥的防治中，中醫(yī)的一些理念和治療方法也是值得借鑒和應(yīng)用的。有學(xué)者認(rèn)為骨髓纖維化的本質(zhì)是正虛邪實(shí)，治療應(yīng)根據(jù)病程的不同時(shí)期及機(jī)體內(nèi)正邪消長(zhǎng)進(jìn)行辨證論治，可辨證分為“氣滯血瘀”“氣血兩虛夾瘀”“脾腎陽(yáng)虛”“肝腎陰虛”等不同類型，采用不同的方法，體現(xiàn)急則治其標(biāo)、緩則治其本，或標(biāo)本兼治的原則。通過(guò)中西醫(yī)結(jié)合治療，獲得更好的療效。

骨髓纖維化該如何預(yù)防

由于骨髓纖維化目前仍然是一種病因不明的疾病，也就不存在有針對(duì)性的預(yù)防措施。所以目前只能參照一些血液病常規(guī)的預(yù)防措施，推薦如下。

1.避免長(zhǎng)期接觸有毒物質(zhì)，如含苯的化學(xué)制品、農(nóng)藥等。

2.避免在有電離輻射的環(huán)境中過(guò)度暴露，如X射線、放射性物質(zhì)等。

3.盡量遠(yuǎn)離污染的環(huán)境，如被污染的大氣，或家庭裝修導(dǎo)致的環(huán)境污染。

4.增強(qiáng)體質(zhì)鍛煉，規(guī)律作息不熬夜，保持心情舒暢。

此外，對(duì)骨髓纖維化是否具有遺傳性，目前尚無(wú)定論。但依據(jù)現(xiàn)有理論，如導(dǎo)致骨髓纖維化的基因突變發(fā)生于生殖細(xì)胞，則有可能會(huì)遺傳給下一代。因此，骨髓纖維化的患者如準(zhǔn)備計(jì)劃養(yǎng)育下一代，建議提前進(jìn)行有關(guān)基因和染色體的檢查，從而指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育。