腫瘤的免疫治療

章必成

在傳統(tǒng)治療模式下，惡性腫瘤患者的長期生存質(zhì)量不佳，臨床迫切需要新的理念和方法對抗腫瘤。近十年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1單抗、CTLA-4單抗等）為代表的免疫治療橫空出世，不僅引領(lǐng)了腫瘤治療的風(fēng)向，而且深刻改寫了臨床實(shí)踐。2018年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了免疫治療的研究先驅(qū)，即PD-1的發(fā)現(xiàn)者本庶佑和CTLA-4的發(fā)現(xiàn)者詹姆斯·艾莉森。同年，兩款PD-1單抗，即納武利尤單抗（0藥）和帕博利珠單抗（K藥）進(jìn)入我國，標(biāo)志著中國正式開啟腫瘤免疫治療時(shí)代。

何為免疫治療

免疫系統(tǒng)是人體重要的防御系統(tǒng)，主要功能包括維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、免疫防御和免疫監(jiān)視等。其中，免疫監(jiān)視是指免疫系統(tǒng)識(shí)別、清除新出現(xiàn)的“非己”，包括腫瘤和衰變凋亡的細(xì)胞等的功能。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是與免疫系統(tǒng)“斗智斗勇”的過程。一方面，免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視的作用;另一方面，免疫系統(tǒng)在客觀上選擇更易于逃避宿主免疫系統(tǒng)殺傷的腫瘤細(xì)胞優(yōu)先克隆擴(kuò)增，幫助建立更適宜于腫瘤細(xì)胞生長的微環(huán)境?；诖?，可以把免疫系統(tǒng)和腫瘤進(jìn)展的關(guān)系分為三個(gè)階段，即免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸。腫瘤可通過多個(gè)途徑實(shí)現(xiàn)“免疫逃逸”，而免疫治療則試圖通過外源性手段調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，恢復(fù)機(jī)體的“免疫平衡”，從而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。

根據(jù)作用機(jī)理不同，廣義的免疫治療可分為被動(dòng)免疫治療、主動(dòng)免疫治療和非特異性免疫調(diào)節(jié)劑治療等三大類。其中，被動(dòng)免疫治療（又稱為過繼免疫治療）基于免疫機(jī)制抗擊腫瘤，不需要患者自己的免疫系統(tǒng)發(fā)起應(yīng)答，主要包括單克隆抗體、過繼性細(xì)胞治療（如CAR-T治療）等;主動(dòng)免疫治療直接作用于人體自身的免疫系統(tǒng)，通過引發(fā)免疫應(yīng)答抗擊腫瘤，主要指腫瘤疫苗;而非特異性免疫調(diào)節(jié)劑則主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞因子等。

狹義的免疫治療主要指免疫檢查點(diǎn)抑制劑。它們通過拮抗被腫瘤細(xì)胞利用以阻礙抗腫瘤應(yīng)答的免疫檢查點(diǎn)通路，從而增強(qiáng)抗腫瘤應(yīng)答。研究深入的免疫檢查點(diǎn)主要包括CTLA-4、PD-1/PD-L1、TIGHT、LAG-3、TIM-3和VISTA等。目前，CTLA-4、PD-1/PD-L1單抗已經(jīng)在臨床得以廣泛應(yīng)用，而TICHT和LAG-3抑制劑等則正在臨床研究之中。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的現(xiàn)狀和特點(diǎn)

1.具有廣譜的抗腫瘤效應(yīng)。2011年，伊匹木單抗（一款CTLA-4單抗）被美國FDA批準(zhǔn)用于治療晚期惡性黑色素瘤。2014年，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)兩款PD-1抗體，納武利尤單抗和帕博利珠單抗，用于治療晚期惡性黑色素瘤。2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)納武利尤單抗和帕博利珠單抗用于晚期非小細(xì)胞肺癌的二線治療。迄今為止，國內(nèi)外已經(jīng)有數(shù)十種免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批上市，用于治療惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肝癌、腎癌、胃癌、食管癌、乳腺癌等惡性腫瘤，并取得顯著療效。

2.逐步走向精準(zhǔn)化。根據(jù)生物標(biāo)志物選擇合適人群進(jìn)行治療，不僅能讓腫瘤患者最大獲益，也能避免部分人群接受無效治療甚至有害治療。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的標(biāo)志物分為三個(gè)大的方面，即來自腫瘤本身、來自腫瘤微環(huán)境和來自宿主的標(biāo)志物，主要包括PD-L1、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、MSI-H和特定的基因突變等，其中又以PD-L1在臨床的認(rèn)可度和有效性最高。然而，這些標(biāo)志物都不盡完美，預(yù)測效能有限，臨床迫切需要尋找新的標(biāo)志物，或者對現(xiàn)有的標(biāo)志物進(jìn)行整合。

3.適應(yīng)證逐步擴(kuò)展。免疫檢查點(diǎn)抑制劑最先取得療效的領(lǐng)域都在晚期腫瘤二線或后線治療，之后逐步前移，目前幾乎可用于治療所有分期的腫瘤患者。以非小細(xì)胞肺癌為例，2016年在美國獲批的第一個(gè)適應(yīng)證為晚期患者的二線治療。很快，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)PD-1單抗用于晚期患者的一線治療。2017年，對局部晚期非小細(xì)胞肺癌在接受同步放化療且有效的患者，推薦繼續(xù)接受為期一年的PD-L1單抗的鞏固治療。近年來，PD-1或PD-L1單抗陸續(xù)在早中期非小細(xì)胞肺癌的新輔助和術(shù)后輔助治療中獲得突破，部分藥物已經(jīng)在國內(nèi)外獲批適應(yīng)證。

4.聯(lián)合應(yīng)用擴(kuò)大受益人群。免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥無論在后線還是一線使用，有效率還是偏低，因此在臨床上更多的時(shí)候還得選擇聯(lián)合治療。目前聯(lián)合應(yīng)用的主要模式包括免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合放療、雙免疫聯(lián)合、免疫聯(lián)合抗血管生成藥物和免疫聯(lián)合靶向治療等。對化療有效的腫瘤如肺癌、胃癌或食管癌等，免疫聯(lián)合化療幾乎都是首選的標(biāo)準(zhǔn)治療;對化療療效欠佳的腫瘤如肝癌、腎癌等，則應(yīng)首選免疫聯(lián)合抗血管生成藥物。和免疫聯(lián)合抗血管生成藥物一樣，雙免疫聯(lián)合也可實(shí)現(xiàn)“去化療”，但毒副作用相對較大。

5.免疫治療療效特征——應(yīng)答持久。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療過程中，抗腫瘤免疫應(yīng)答通過持續(xù)識(shí)別和記憶腫瘤抗原啟動(dòng)，并隨著時(shí)間的推移不斷增強(qiáng)和擴(kuò)大療效;隨著免疫應(yīng)答的擴(kuò)大，一些效應(yīng)T細(xì)胞也會(huì)分化為記憶T細(xì)胞在體內(nèi)長期存活。即使在原始抗原刺激不存在時(shí)，這些細(xì)胞依然能夠提供長期免疫記憶保護(hù);當(dāng)新的腫瘤抗原出現(xiàn)時(shí)，記憶T細(xì)胞立即識(shí)別并轉(zhuǎn)化成效應(yīng)T細(xì)胞。因此，在臨床治療中，部分免疫治療有效的患者會(huì)出現(xiàn)持久的療效。基于這個(gè)特點(diǎn)，給早中期腫瘤患者行新輔助免疫治療，具有殺傷腫瘤和儲(chǔ)存記憶T細(xì)胞的雙重意義。

6.長期獲益并帶來治愈希望。在既往化療時(shí)代，晚期惡性黑色素瘤患者幾乎沒有人能活過5年，晚期非小細(xì)胞肺癌患者的5年生存率不超過5%。然而，在進(jìn)入免疫時(shí)代后，目前的臨床數(shù)據(jù)表明，晚期惡性黑色素瘤的5年生存率約為34%，晚期非小細(xì)胞肺癌的5年生存率也超過30%。美國前總統(tǒng)卡特?cái)?shù)年前患惡性黑色素瘤且出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，在接受PD-1單抗治療后，不僅腫瘤全部消失，而且一直活到現(xiàn)在，成為美國歷史上最長壽的總統(tǒng)。

7.不良反應(yīng)的總體發(fā)生率較低。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在給腫瘤患者帶來良好療效的同時(shí)，不可避免會(huì)給患者帶來毒副反應(yīng)。但相對于化療，免疫治療的不良反應(yīng)整體發(fā)生率偏低，且多為輕中度，所有高級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率為10%～15%。不良反應(yīng)通過早期足量使用激素等免疫抑制劑，絕大部分可控且可逆。但是這畢竟是個(gè)新鮮事物，需要醫(yī)護(hù)人員和患者共同面對和積極應(yīng)對。推薦大家重點(diǎn)參考中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布的《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南（2021年版）》。

8.停藥后仍可維持獲益?；谔嵘熜Ш蜏p輕不良反應(yīng)兩方面的考慮，目前對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用期限尚未有最后定論。有的專家建議持續(xù)應(yīng)用，另外的專家則認(rèn)為盡早停藥。目前臨床上的共識(shí)是：針對晚期患者，大部分臨床研究推薦使用2年;而對早中期患者，更推薦使用1年的治療。已有較多的研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在停藥后可持續(xù)維持獲益。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療面臨的挑戰(zhàn)

作為一種新的治療手段，免疫檢查點(diǎn)抑制劑還有很多的問題沒有解決，并不斷有新的問題涌現(xiàn)。主要挑戰(zhàn)包括以下幾個(gè)方面：（1）整體療效有待提升;（2）生物標(biāo)志物還不夠完美;（3）反應(yīng)模式多種多樣（如假性進(jìn)展和超進(jìn)展等），需要認(rèn)真鑒別;（4）安全問題需引起足夠重視;（5）耐藥機(jī)制尚不清楚;（6）聯(lián)合治療的最佳模式有待探索;（7）評(píng)估療效需要新的手段和方法。目前我國有關(guān)臨床數(shù)據(jù)還太少，期望廣大腫瘤基礎(chǔ)研究者和臨床醫(yī)生一起努力，直面挑戰(zhàn)，并早日找到解決問題的方法。