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    腫瘤的免疫治療

    2022-05-30 10:48:04章必成
    家庭醫(yī)學(xué) 2022年15期
    關(guān)鍵詞:檢查點(diǎn)免疫系統(tǒng)免疫治療

    章必成

    在傳統(tǒng)治療模式下,惡性腫瘤患者的長期生存質(zhì)量不佳,臨床迫切需要新的理念和方法對抗腫瘤。近十年來,以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(如PD-1/PD-L1單抗、CTLA-4單抗等)為代表的免疫治療橫空出世,不僅引領(lǐng)了腫瘤治療的風(fēng)向,而且深刻改寫了臨床實(shí)踐。2018年,諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了免疫治療的研究先驅(qū),即PD-1的發(fā)現(xiàn)者本庶佑和CTLA-4的發(fā)現(xiàn)者詹姆斯·艾莉森。同年,兩款PD-1單抗,即納武利尤單抗(0藥)和帕博利珠單抗(K藥)進(jìn)入我國,標(biāo)志著中國正式開啟腫瘤免疫治療時(shí)代。

    何為免疫治療

    免疫系統(tǒng)是人體重要的防御系統(tǒng),主要功能包括維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、免疫防御和免疫監(jiān)視等。其中,免疫監(jiān)視是指免疫系統(tǒng)識(shí)別、清除新出現(xiàn)的“非己”,包括腫瘤和衰變凋亡的細(xì)胞等的功能。

    腫瘤的發(fā)生發(fā)展是與免疫系統(tǒng)“斗智斗勇”的過程。一方面,免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視的作用;另一方面,免疫系統(tǒng)在客觀上選擇更易于逃避宿主免疫系統(tǒng)殺傷的腫瘤細(xì)胞優(yōu)先克隆擴(kuò)增,幫助建立更適宜于腫瘤細(xì)胞生長的微環(huán)境?;诖?,可以把免疫系統(tǒng)和腫瘤進(jìn)展的關(guān)系分為三個(gè)階段,即免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸。腫瘤可通過多個(gè)途徑實(shí)現(xiàn)“免疫逃逸”,而免疫治療則試圖通過外源性手段調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng),增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng),恢復(fù)機(jī)體的“免疫平衡”,從而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。

    根據(jù)作用機(jī)理不同,廣義的免疫治療可分為被動(dòng)免疫治療、主動(dòng)免疫治療和非特異性免疫調(diào)節(jié)劑治療等三大類。其中,被動(dòng)免疫治療(又稱為過繼免疫治療)基于免疫機(jī)制抗擊腫瘤,不需要患者自己的免疫系統(tǒng)發(fā)起應(yīng)答,主要包括單克隆抗體、過繼性細(xì)胞治療(如CAR-T治療)等;主動(dòng)免疫治療直接作用于人體自身的免疫系統(tǒng),通過引發(fā)免疫應(yīng)答抗擊腫瘤,主要指腫瘤疫苗;而非特異性免疫調(diào)節(jié)劑則主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞因子等。

    狹義的免疫治療主要指免疫檢查點(diǎn)抑制劑。它們通過拮抗被腫瘤細(xì)胞利用以阻礙抗腫瘤應(yīng)答的免疫檢查點(diǎn)通路,從而增強(qiáng)抗腫瘤應(yīng)答。研究深入的免疫檢查點(diǎn)主要包括CTLA-4、PD-1/PD-L1、TIGHT、LAG-3、TIM-3和VISTA等。目前,CTLA-4、PD-1/PD-L1單抗已經(jīng)在臨床得以廣泛應(yīng)用,而TICHT和LAG-3抑制劑等則正在臨床研究之中。

    免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的現(xiàn)狀和特點(diǎn)

    1.具有廣譜的抗腫瘤效應(yīng)。2011年,伊匹木單抗(一款CTLA-4單抗)被美國FDA批準(zhǔn)用于治療晚期惡性黑色素瘤。2014年,F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)兩款PD-1抗體,納武利尤單抗和帕博利珠單抗,用于治療晚期惡性黑色素瘤。2016年,F(xiàn)DA批準(zhǔn)納武利尤單抗和帕博利珠單抗用于晚期非小細(xì)胞肺癌的二線治療。迄今為止,國內(nèi)外已經(jīng)有數(shù)十種免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批上市,用于治療惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肝癌、腎癌、胃癌、食管癌、乳腺癌等惡性腫瘤,并取得顯著療效。

    2.逐步走向精準(zhǔn)化。根據(jù)生物標(biāo)志物選擇合適人群進(jìn)行治療,不僅能讓腫瘤患者最大獲益,也能避免部分人群接受無效治療甚至有害治療。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的標(biāo)志物分為三個(gè)大的方面,即來自腫瘤本身、來自腫瘤微環(huán)境和來自宿主的標(biāo)志物,主要包括PD-L1、腫瘤突變負(fù)荷(TMB)、MSI-H和特定的基因突變等,其中又以PD-L1在臨床的認(rèn)可度和有效性最高。然而,這些標(biāo)志物都不盡完美,預(yù)測效能有限,臨床迫切需要尋找新的標(biāo)志物,或者對現(xiàn)有的標(biāo)志物進(jìn)行整合。

    3.適應(yīng)證逐步擴(kuò)展。免疫檢查點(diǎn)抑制劑最先取得療效的領(lǐng)域都在晚期腫瘤二線或后線治療,之后逐步前移,目前幾乎可用于治療所有分期的腫瘤患者。以非小細(xì)胞肺癌為例,2016年在美國獲批的第一個(gè)適應(yīng)證為晚期患者的二線治療。很快,F(xiàn)DA又批準(zhǔn)PD-1單抗用于晚期患者的一線治療。2017年,對局部晚期非小細(xì)胞肺癌在接受同步放化療且有效的患者,推薦繼續(xù)接受為期一年的PD-L1單抗的鞏固治療。近年來,PD-1或PD-L1單抗陸續(xù)在早中期非小細(xì)胞肺癌的新輔助和術(shù)后輔助治療中獲得突破,部分藥物已經(jīng)在國內(nèi)外獲批適應(yīng)證。

    4.聯(lián)合應(yīng)用擴(kuò)大受益人群。免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥無論在后線還是一線使用,有效率還是偏低,因此在臨床上更多的時(shí)候還得選擇聯(lián)合治療。目前聯(lián)合應(yīng)用的主要模式包括免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合放療、雙免疫聯(lián)合、免疫聯(lián)合抗血管生成藥物和免疫聯(lián)合靶向治療等。對化療有效的腫瘤如肺癌、胃癌或食管癌等,免疫聯(lián)合化療幾乎都是首選的標(biāo)準(zhǔn)治療;對化療療效欠佳的腫瘤如肝癌、腎癌等,則應(yīng)首選免疫聯(lián)合抗血管生成藥物。和免疫聯(lián)合抗血管生成藥物一樣,雙免疫聯(lián)合也可實(shí)現(xiàn)“去化療”,但毒副作用相對較大。

    5.免疫治療療效特征——應(yīng)答持久。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療過程中,抗腫瘤免疫應(yīng)答通過持續(xù)識(shí)別和記憶腫瘤抗原啟動(dòng),并隨著時(shí)間的推移不斷增強(qiáng)和擴(kuò)大療效;隨著免疫應(yīng)答的擴(kuò)大,一些效應(yīng)T細(xì)胞也會(huì)分化為記憶T細(xì)胞在體內(nèi)長期存活。即使在原始抗原刺激不存在時(shí),這些細(xì)胞依然能夠提供長期免疫記憶保護(hù);當(dāng)新的腫瘤抗原出現(xiàn)時(shí),記憶T細(xì)胞立即識(shí)別并轉(zhuǎn)化成效應(yīng)T細(xì)胞。因此,在臨床治療中,部分免疫治療有效的患者會(huì)出現(xiàn)持久的療效。基于這個(gè)特點(diǎn),給早中期腫瘤患者行新輔助免疫治療,具有殺傷腫瘤和儲(chǔ)存記憶T細(xì)胞的雙重意義。

    6.長期獲益并帶來治愈希望。在既往化療時(shí)代,晚期惡性黑色素瘤患者幾乎沒有人能活過5年,晚期非小細(xì)胞肺癌患者的5年生存率不超過5%。然而,在進(jìn)入免疫時(shí)代后,目前的臨床數(shù)據(jù)表明,晚期惡性黑色素瘤的5年生存率約為34%,晚期非小細(xì)胞肺癌的5年生存率也超過30%。美國前總統(tǒng)卡特?cái)?shù)年前患惡性黑色素瘤且出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,在接受PD-1單抗治療后,不僅腫瘤全部消失,而且一直活到現(xiàn)在,成為美國歷史上最長壽的總統(tǒng)。

    7.不良反應(yīng)的總體發(fā)生率較低。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在給腫瘤患者帶來良好療效的同時(shí),不可避免會(huì)給患者帶來毒副反應(yīng)。但相對于化療,免疫治療的不良反應(yīng)整體發(fā)生率偏低,且多為輕中度,所有高級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率為10%~15%。不良反應(yīng)通過早期足量使用激素等免疫抑制劑,絕大部分可控且可逆。但是這畢竟是個(gè)新鮮事物,需要醫(yī)護(hù)人員和患者共同面對和積極應(yīng)對。推薦大家重點(diǎn)參考中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布的《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南(2021年版)》。

    8.停藥后仍可維持獲益?;谔嵘熜Ш蜏p輕不良反應(yīng)兩方面的考慮,目前對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用期限尚未有最后定論。有的專家建議持續(xù)應(yīng)用,另外的專家則認(rèn)為盡早停藥。目前臨床上的共識(shí)是:針對晚期患者,大部分臨床研究推薦使用2年;而對早中期患者,更推薦使用1年的治療。已有較多的研究發(fā)現(xiàn),部分患者在停藥后可持續(xù)維持獲益。

    免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療面臨的挑戰(zhàn)

    作為一種新的治療手段,免疫檢查點(diǎn)抑制劑還有很多的問題沒有解決,并不斷有新的問題涌現(xiàn)。主要挑戰(zhàn)包括以下幾個(gè)方面:(1)整體療效有待提升;(2)生物標(biāo)志物還不夠完美;(3)反應(yīng)模式多種多樣(如假性進(jìn)展和超進(jìn)展等),需要認(rèn)真鑒別;(4)安全問題需引起足夠重視;(5)耐藥機(jī)制尚不清楚;(6)聯(lián)合治療的最佳模式有待探索;(7)評(píng)估療效需要新的手段和方法。目前我國有關(guān)臨床數(shù)據(jù)還太少,期望廣大腫瘤基礎(chǔ)研究者和臨床醫(yī)生一起努力,直面挑戰(zhàn),并早日找到解決問題的方法。

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