異種器官移植面臨的挑戰(zhàn)

張?zhí)锟?/p>

2022年1月7日，57歲的心臟病患者大衛(wèi)·貝內(nèi)特做了生命中的最后一搏—接受豬心臟移植，成為歷史上第一個(gè)接受豬心臟移植手術(shù)的患者。3月8日，在做完手術(shù)兩個(gè)月后，貝內(nèi)特在美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心去世。

貝內(nèi)特的豬心臟移植手術(shù)被視為迄今為止異種器官移植最成功的手術(shù)，是人類向異種器官移植邁進(jìn)的一個(gè)重要里程碑。不過(guò)，一般來(lái)說(shuō)，接受器官移植者的生存期達(dá)到一年以上，手術(shù)才算獲得初步成功。目前，在生存期、跨物種安全、免疫排斥等方面，異種器官移植仍然面臨諸多重大挑戰(zhàn)。

2022年5月5日，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員透露了貝內(nèi)特去世的原因。一種非常常見(jiàn)的病毒—豬巨細(xì)胞病毒可能是導(dǎo)致貝內(nèi)特死亡的一個(gè)因素。此外，貝內(nèi)特在移植手術(shù)之前、期間和之后都非常虛弱。

最新披露的研究結(jié)果表明，貝內(nèi)特的死亡還有更多復(fù)雜的原因。6月22日，美國(guó)《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志刊登的一篇論文指出，貝內(nèi)特移植豬心臟后，體內(nèi)不僅出現(xiàn)了豬巨細(xì)胞病毒，而且其去世后心臟重量幾乎增加了一倍，從328克增加到600克。死者的心臟中出現(xiàn)了纖維化組織，伴有紅細(xì)胞外滲現(xiàn)象。同時(shí)，醫(yī)生還在貝內(nèi)特肺部發(fā)現(xiàn)了人類皰疹病毒。這些結(jié)果表明，導(dǎo)致貝內(nèi)特去世的原因非常復(fù)雜，但可能還是主要與豬巨細(xì)胞病毒有關(guān)。

貝內(nèi)特移植的是經(jīng)過(guò)基因編輯的豬心臟。移植前檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，其僅攜帶豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒PERV-A和PERV-B，并未檢測(cè)到PERV-C、豬巨細(xì)胞病毒和豬嗜淋巴皰疹病毒。但是，在術(shù)后第20天，醫(yī)生從貝內(nèi)特血液中檢測(cè)到少量豬巨細(xì)胞病毒。此外，貝內(nèi)特體內(nèi)還發(fā)現(xiàn)了人類皰疹病毒，但無(wú)法確定病毒的來(lái)源，也不清楚是術(shù)前就已存在，還是術(shù)后感染。豬巨細(xì)胞病毒和人類皰疹病毒同時(shí)存在會(huì)導(dǎo)致兩種病毒發(fā)生交叉反應(yīng)，因此可能導(dǎo)致異種移植排斥反應(yīng)。以上種種因素的綜合作用使貝內(nèi)特移植豬心臟后出現(xiàn)了副作用和異常反應(yīng)。

隨著貝內(nèi)特血液中豬巨細(xì)胞病毒水平升高，醫(yī)生對(duì)其使用了原本用于艾滋病患者的治療巨細(xì)胞病毒感染的方法，同時(shí)還給他注射了人類免疫球蛋白以增強(qiáng)抵抗力。這些療法使貝內(nèi)特的身體情況有所緩解，在術(shù)后48天時(shí)甚至能下床活動(dòng)。然而，隨后幾天，貝內(nèi)特的身體狀況急轉(zhuǎn)直下。研究人員檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，移植心臟的心臟壁異常肥大、心室體積縮小，體內(nèi)針對(duì)豬組織的抗體水平也在不斷升高。這些情況說(shuō)明，貝內(nèi)特體內(nèi)發(fā)生了抗體介導(dǎo)的非典型免疫排斥現(xiàn)象，這顯然與豬巨細(xì)胞病毒有關(guān)。但是，患者的心臟從328克增加到600克是否由豬巨細(xì)胞病毒引起，目前研究者并不能給出確切答案。因?yàn)榛颊咝呐K的增大和典型的器官移植導(dǎo)致的排異反應(yīng)并不一致。

研究人員認(rèn)為，心臟增大主要是因?yàn)檠艹霈F(xiàn)了滲漏的跡象以及部分心肌纖維化現(xiàn)象。但是，這些癥狀與典型的排異反應(yīng)無(wú)關(guān)。因此，貝內(nèi)特的確切死因還需要更深入的研究才能確定。

患者存活時(shí)間短是異種器官移植面臨的首要挑戰(zhàn)，而此次發(fā)現(xiàn)的豬巨細(xì)胞病毒相關(guān)問(wèn)題展現(xiàn)了異種器官移植面臨的另一個(gè)重要挑戰(zhàn)—跨物種安全，又稱生物屏障風(fēng)險(xiǎn)。

人類寄希望于異種器官移植是因?yàn)檫@可以擴(kuò)大供體器官的來(lái)源，以挽救更多的生命。在中國(guó)，每年排隊(duì)等待供體器官移植的患者有數(shù)十萬(wàn)。不過(guò)，由于物種的差異，包括基因、免疫系統(tǒng)和生物屏障等差異，注定了以豬為代表的異種器官移植會(huì)異常艱難。

僅就跨物種安全而言，采用動(dòng)物的器官進(jìn)行移植手術(shù)就面臨許多風(fēng)險(xiǎn)。以豬器官移植為例，豬巨細(xì)胞病毒只是其中一種風(fēng)險(xiǎn)，豬身上潛藏的各種病原體，如病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)等，給異種器官移植制造了諸多難題。豬身上既有豬流感病毒，也有豬瘟病毒、豬乙型腦炎病毒，甚至還有一些寄生蟲(chóng)（如絳蟲(chóng)），這些生物都可能造成接受移植的患者生病并導(dǎo)致異種器官移植失敗。

如何筑牢生物屏障，以保障人的健康和生命安全，也是值得關(guān)注的重要問(wèn)題。無(wú)論是2002年出現(xiàn)的嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS），還是2019年出現(xiàn)的新型冠狀病毒肺炎，其病原體均突破了人與動(dòng)物的生物屏障。現(xiàn)在，在多個(gè)國(guó)家發(fā)現(xiàn)的猴痘病毒也是由動(dòng)物傳染給人類的，已成為典型的人獸共患病。

統(tǒng)計(jì)表明，75%導(dǎo)致重大危害的新發(fā)傳染病來(lái)自突破生物屏障的跨物種傳播。野生動(dòng)物是自然界中重要的微生物儲(chǔ)存和傳播宿主，既具有極大的微生物多樣性，也是人類新發(fā)、突發(fā)傳染病的重要源頭。埃博拉病毒、馬爾堡病毒和艾滋病病毒來(lái)自非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物。全世界有超過(guò)100萬(wàn)種節(jié)肢動(dòng)物，有100多種蟲(chóng)媒病毒可引起人類疾病，包括黃熱病、登革熱、乙型腦炎、森林腦炎等。

今天，環(huán)境和氣候變化既造成了人與野生動(dòng)物接觸較多，也導(dǎo)致了微生物的適應(yīng)性演化。這是更新、更大的突破生物屏障的挑戰(zhàn)。雖然許多微生物對(duì)新宿主的適應(yīng)性演化需要數(shù)月或者數(shù)年才能完成，但目前的情況表明，當(dāng)人與動(dòng)物有了親密接觸的條件之后（如人主動(dòng)移植動(dòng)物的器官），這種跨越生物屏障的進(jìn)程其實(shí)并不需要太多時(shí)間。

美國(guó)喬治城大學(xué)生物系研究人員利用一個(gè)哺乳動(dòng)物病毒共享模式的模型，對(duì)3139種動(dòng)物間未來(lái)跨物種病毒傳播的機(jī)會(huì)進(jìn)行預(yù)測(cè)。研究人員發(fā)現(xiàn)，在氣候變暖2℃的場(chǎng)景下，預(yù)計(jì)到2070年，因氣候變化驅(qū)動(dòng)的哺乳動(dòng)物分布重組，至少會(huì)導(dǎo)致1.5萬(wàn)次新的跨物種病毒共享事件。動(dòng)物物種的地理遷移會(huì)促進(jìn)此前毫無(wú)交集的物種間的病毒交換，并且可能會(huì)促使人畜共患病“溢出”，即病原體從野生動(dòng)物傳播到人類。同時(shí)，這一研究還未涉及鳥(niǎo)類、海洋哺乳動(dòng)物在動(dòng)物和人類之間傳播病毒的可能性。

氣候變暖會(huì)導(dǎo)致哺乳動(dòng)物物種間的新接觸，這可能在世界任何地方發(fā)生，但將主要集中在熱帶非洲和東南亞人口密度高的區(qū)域。地球上最冷的區(qū)域也會(huì)出現(xiàn)新物種接觸和共享細(xì)菌、病毒事件。例如，一些物種將被迫遷往海拔更高的地方，以應(yīng)對(duì)氣溫的上升，最終聚集在山區(qū)和高地上，相互接觸。

因此，氣候變化為人與動(dòng)物之間突破生物屏障創(chuàng)造了條件。這也意味著，未來(lái)進(jìn)行異種器官移植時(shí)應(yīng)更嚴(yán)格控制源自動(dòng)物的器官，包括檢測(cè)其中的病毒、細(xì)菌和寄生蟲(chóng)。同時(shí)，應(yīng)采取多種措施減緩氣候變暖，減少人與野生動(dòng)物的親密接觸，保護(hù)生物屏障并防止新的人畜共患病產(chǎn)生。