阿爾茨海默?。横t(yī)藥界的“天坑”

解一章

阿爾茨海默病患者

不久前，一場(chǎng)經(jīng)過16年才被戳破的學(xué)術(shù)造假騙局，引發(fā)了科學(xué)界的大地震。

這就是《科學(xué)》雜志7月下旬以《學(xué)術(shù)界污點(diǎn)》為名，發(fā)表一篇?dú)v時(shí)6個(gè)月的重磅調(diào)查報(bào)告，指稱美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)神經(jīng)學(xué)家西爾萬(wàn)·萊斯內(nèi)（Sylvain Lesné）發(fā)表的20余篇論文存在學(xué)術(shù)不端行為。

其中最令人關(guān)注的，是一篇在2006年發(fā)表于《自然》雜志上的開創(chuàng)性論文：《大腦中特定的β淀粉樣蛋白會(huì)損害記憶力》。這篇論文宣稱發(fā)現(xiàn)了一種之前未知的β淀粉樣蛋白亞型“Aβ*56”，這是“在阿爾茨海默病研究領(lǐng)域，在腦組織中發(fā)現(xiàn)的首個(gè)被證明會(huì)導(dǎo)致記憶障礙的物質(zhì)”。

論文發(fā)表后，一度掀起淀粉樣蛋白假說(shuō)的研究熱潮。迄今為止，這篇奠基性論文被引用了近2300次，是2006年后該領(lǐng)域引用數(shù)量第五高的研究，重要性可見一斑。

但在此次調(diào)查中，《科學(xué)》雜志邀請(qǐng)了獨(dú)立的圖像分析師和頂尖的阿爾茨海默病研究人員進(jìn)行嚴(yán)密分析，認(rèn)定該篇論文中的圖片存在拼湊問題。此消息一出，震撼了整個(gè)阿爾茨海默病研究領(lǐng)域。

阿爾茨海默病，這個(gè)為大眾所熟知的“老年癡呆癥”，在被發(fā)現(xiàn)116年來(lái)始終披著一層神秘的面紗，帶給病患及家屬無(wú)盡的痛苦。而此番學(xué)術(shù)造假風(fēng)波，更是為該病的研究前景抹上了悲觀色彩。

疾病研究被帶入歧途

此次風(fēng)波的焦點(diǎn)Aβ*56，曾被《自然》雜志視為阿爾茨海默病的“頭號(hào)嫌疑人”，足見其被發(fā)現(xiàn)時(shí)帶給世人的振奮。萊斯內(nèi)是該篇開創(chuàng)性論文的第一作者，通訊作者是他的導(dǎo)師—著名神經(jīng)科學(xué)家、明尼蘇達(dá)大學(xué)教授凱倫·阿什（Karen Ashe）。

2006年，萊斯內(nèi)與團(tuán)隊(duì)成員在阿什教授課題組的小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)了一種可以溶解在體液中的未知β淀粉樣蛋白亞型，并將其命名為Aβ*56。在論文中，他們成功將Aβ*56分離出來(lái)，并注射到幼鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些小鼠無(wú)法回憶過去已經(jīng)學(xué)過的簡(jiǎn)單信息，記憶能力出現(xiàn)了嚴(yán)重缺陷。

萊斯內(nèi)認(rèn)為，Aβ*56或是致使年輕的實(shí)驗(yàn)鼠癡呆的關(guān)鍵物質(zhì)，并以此來(lái)論證Aβ是阿爾茨海默病的致病原因。這篇論文的研究成果，為主流病因假說(shuō)“β-淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)”提供了有力支撐，被學(xué)術(shù)界廣泛引用。

這一發(fā)現(xiàn)也對(duì)當(dāng)時(shí)阿爾茨海默病研究領(lǐng)域的方向產(chǎn)生了一定影響。據(jù)統(tǒng)計(jì)，自2006年到2021年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）對(duì)于“淀粉樣蛋白、寡聚體以及阿爾茨海默病”研究的經(jīng)費(fèi)從幾乎為零，驟然增加到了近3億美元。僅本年度，NIH在涉及淀粉樣蛋白的項(xiàng)目上就花費(fèi)了約16億美元，約占阿爾茨海默病總資金的一半。

許多人悲觀地認(rèn)為，萊斯內(nèi)虛假的研究結(jié)果誤導(dǎo)了16年來(lái)阿爾茨海默病的研究。

美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)神經(jīng)學(xué)家西爾萬(wàn)·萊斯內(nèi)

“這一重大疾病的研發(fā)可能被帶入了歧途?！薄犊茖W(xué)》雜志在調(diào)查報(bào)告中沉重地說(shuō)。6個(gè)月的調(diào)查，指向了一種不堪的可能：由于部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果不符合預(yù)期，論文作者可能對(duì)數(shù)據(jù)或圖片進(jìn)行了修改，以達(dá)到實(shí)驗(yàn)結(jié)果符合假設(shè)的目的。這樣的情況，在萊斯內(nèi)多達(dá)20篇論文中均有出現(xiàn)。

目前，《自然》雜志已對(duì)這篇論文做了特別標(biāo)注，標(biāo)明此事正在調(diào)查中，并建議讀者對(duì)結(jié)論保持謹(jǐn)慎。而萊斯內(nèi)本人也正在接受明尼蘇達(dá)大學(xué)的調(diào)查。

在《科學(xué)》雜志發(fā)聲之前，圍繞著Aβ*56的爭(zhēng)議便一直存在。因?yàn)樵谌R斯內(nèi)的實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)之外，其他嘗試尋找Aβ*56的實(shí)驗(yàn)室都無(wú)法對(duì)其實(shí)現(xiàn)成功分離。

部分科學(xué)家認(rèn)為，這些寡聚體非常不穩(wěn)定，很難被純化出來(lái)。哈佛大學(xué)一位阿爾茨海默病專家更是直言，在混有曾被冰凍并被處理過的大腦樣本中，想要分離出細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的可溶性寡聚體，從生物化學(xué)上看是不可能的。

曾與萊斯內(nèi)合作的法國(guó)卡昂大學(xué)的細(xì)胞生物學(xué)家Denis Vivien發(fā)聲稱，他在一篇涉及Aβ的論文最后的修改階段，發(fā)現(xiàn)萊斯內(nèi)提供的圖像頗為可疑，所以在發(fā)表前撤回了該論文。

學(xué)術(shù)造假風(fēng)波發(fā)生后，許多人悲觀地認(rèn)為，萊斯內(nèi)虛假的研究結(jié)果誤導(dǎo)了16年來(lái)阿爾茨海默病的研究?！犊茖W(xué)》雜志指出，該論文面世后，成百個(gè)靶向β淀粉樣蛋白的臨床試驗(yàn)先后啟動(dòng)，而研究阿爾茨海默病其他病理的科學(xué)家則得不到足夠的研究經(jīng)費(fèi)。

此次造假事件的“吹哨人”，美國(guó)范德堡大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家馬修·施拉格

目前全球約有5500萬(wàn)癡呆癥患者，其中60%～70%為阿爾茨海默病患者。

一次做空的意外發(fā)現(xiàn)

頗有趣味的是，此次學(xué)術(shù)造假的揭露并非由于學(xué)術(shù)界的自糾或者官方科研機(jī)構(gòu)的審查，而是源自一次由商業(yè)利益驅(qū)動(dòng)的做空行為。

這次造假事件的“吹哨人”，是美國(guó)范德堡大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家馬修·施拉格（Matthew Schrag）。一直專注于研究阿爾茨海默病的他，此前還因?yàn)楣_批評(píng)一款獲批上市的該病藥物而獲得關(guān)注。

2021年8月，這位年輕科學(xué)家接到了一份工作邀約。對(duì)方是兩名神經(jīng)學(xué)家，同時(shí)也是做空交易者。他們想要通過做空一家醫(yī)藥公司的股票來(lái)獲利。

這家醫(yī)藥公司聲稱，自己的藥物能夠通過修復(fù)一種蛋白質(zhì)來(lái)改善人的認(rèn)知能力，這種蛋白質(zhì)能夠阻斷大腦中的β淀粉樣蛋白沉積。做空機(jī)構(gòu)懷疑這家醫(yī)藥公司研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性，于是邀請(qǐng)施拉格這位專業(yè)人士參與調(diào)查，并給予1.8萬(wàn)美元的酬金。

原本只是調(diào)查目標(biāo)公司，當(dāng)時(shí)的施拉格絕對(duì)想不到，自己抽絲剝繭，竟然摸查出那篇開創(chuàng)性論文的貓膩。利用自身的專業(yè)知識(shí)，施拉格先是調(diào)查起目標(biāo)藥物的相關(guān)公開圖像信息，并研究其背后的科學(xué)依據(jù)，來(lái)進(jìn)行論證調(diào)查。

經(jīng)過4個(gè)月的調(diào)查，施拉格在數(shù)十篇期刊論文中，都發(fā)現(xiàn)了篡改或重復(fù)的圖像以及可疑的數(shù)據(jù)。追根溯源后，他意外發(fā)現(xiàn)萊斯內(nèi)為第一作者或通訊作者的多篇論文中，都包含了多張經(jīng)過篡改的圖像，就連其奠基之作也十分可疑。

最終，他認(rèn)定萊斯內(nèi)有20余篇論文都涉嫌造假，其中10篇與Aβ*56有關(guān)。2022年年初，施拉格向美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院以及《自然》等多家雜志、科研機(jī)構(gòu)，匯報(bào)了自己的發(fā)現(xiàn)。

同樣收到造假揭露的《科學(xué)》雜志頗為重視，為此邀請(qǐng)了多位專業(yè)人士對(duì)相關(guān)論文和圖片進(jìn)行了審慎研究，發(fā)現(xiàn)有些圖片可能是進(jìn)行正常處理時(shí)的失真，但有一些圖片則無(wú)法用失真來(lái)解釋，最大的可能就是經(jīng)過了某種程度的修改?！犊茖W(xué)》雜志認(rèn)為，施拉格的結(jié)論“令人信服且合理”，并發(fā)表了這次令舉世嘩然的調(diào)查。

阿爾茨海默病如同腦海中的可怕“橡皮擦”

作為阿爾茨海默病研究領(lǐng)域的知名“打假斗士”，施拉格始終堅(jiān)持：“你能通過欺騙來(lái)發(fā)表一篇論文，你能通過欺騙來(lái)獲得一個(gè)學(xué)位，你能通過欺騙來(lái)拿到一項(xiàng)資助，但你不能通過欺騙來(lái)治愈一種疾病?！?h3>困在迷霧里的疾病

關(guān)于本次學(xué)術(shù)造假風(fēng)波的影響，輿論涌現(xiàn)了相當(dāng)悲觀的情緒，認(rèn)為萊斯內(nèi)團(tuán)隊(duì)精心編造的謊言耽誤了全球阿爾茨海默病致病機(jī)理的研究。但許多研究者也表示，此次造假事件或許并不如想象中的影響深刻。

目前，除了Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)，較為主流的致病機(jī)制假說(shuō)還有膽堿能假說(shuō)、tau蛋白異常磷酸化假說(shuō)、神經(jīng)炎癥假說(shuō)等，許多假說(shuō)都有相應(yīng)的藥物研發(fā)。

但無(wú)論如何，這樣的學(xué)術(shù)丑聞不可避免地傷害了人們對(duì)于科學(xué)研究的信任，以及對(duì)于攻克該病的信心。畢竟，從1906年阿諾斯·阿爾茨海默博士發(fā)現(xiàn)淀粉樣斑塊和Tau纏結(jié)開始，阿爾茨海默病便成為了困擾全人類的可怕夢(mèng)魘。

有數(shù)據(jù)顯示，目前全球約有5500萬(wàn)癡呆癥患者，其中60%～70%為阿爾茨海默病患者，而且這項(xiàng)數(shù)據(jù)正在持續(xù)快速增長(zhǎng)。由于容易導(dǎo)致其他疾病和意外事故，近10年來(lái)，阿爾茨海默病患者的死亡率呈上升趨勢(shì)，成為繼心血管病、腦血管病和癌癥之后，老年人健康的“第四大殺手”。

在去年的電影《困在時(shí)間里的父親》中，觀眾就通過碎片式的驚悚敘事，深深感受了電影主角—一位年邁父親被阿爾茨海默病折磨的痛苦。病人記憶力減退，開始無(wú)法認(rèn)清摯愛的近親;出現(xiàn)妄想行為，陷入極大的不安全感，展現(xiàn)出與以往完全不同的個(gè)性，逐漸失去自我;隨著病程進(jìn)展，患者慢慢失去行為能力，直到完全喪失生活自理能力……這塊腦海中的可怕“橡皮擦”，能夠抹去所有為人的尊嚴(yán)與快樂。

盡管阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制尚未完全探明，目前也不存在有效的治療手段，但據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，這里面的投入已超過6000億美元。因而，該領(lǐng)域的研究也被稱為醫(yī)藥界的“天坑”。

正因如此，人們才希望市場(chǎng)能夠?qū)氋F的研究資金放在有前景的藥物研究上，而不是因?yàn)橹e言誤入歧途，剝奪無(wú)數(shù)病患、家屬的希望。

責(zé)任編輯吳陽(yáng)煜wyy@nfcmag.com