骨轉(zhuǎn)移瘤的信號通路及中西醫(yī)治療研究進展

鹿?jié)?高志棣

[摘要]隨著醫(yī)學(xué)的不斷進步，針對骨轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)信號通路的研究逐漸深入，骨轉(zhuǎn)移瘤的治療手段也日漸多樣化。本文就骨轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病機制、涉及的信號通路及治療方法作一綜述。

[關(guān)鍵詞]腫瘤轉(zhuǎn)移;骨;信號傳導(dǎo);治療學(xué);綜述

[中圖分類號]R273

[文獻標(biāo)志碼]A

[文章編號]2096-5532（2022）04-0628-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.150[HT]

[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版]https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20220831.1221.002.html;[JY]2022-08-3115：16：43

RESEARCH ADVANCES IN SIGNALING PATHWAYS AND INTEGRATED TRADITIONAL CHINESE AND WESTERN MEDICINE THERAPY FOR BONE METASTASES

LU Tao， GAO Zhidi

（Department of Traditional Chinese Medicine， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250000， China）

[ABSTRACT] With the continuous improvement in medical sciences， in-depth studies have been performed on bone metastasis-related signaling pathways， and the treatment methods for bone metastases have become increasingly diversified. This article reviews the pathogenesis， related signaling pathways， and therapies for bone metastases.

[KEY WORDS] neoplasm metastasis; bone; signal transduction; therapeutics; review

近年來癌癥在全球的發(fā)生率以及死亡率逐年增高，現(xiàn)已成為我國人口主要死亡因素之一，占全國人口死亡原因的24.13%，僅次于循環(huán)系統(tǒng)疾病[1-2]。骨是僅次于肺和肝臟的第三遠處轉(zhuǎn)移好發(fā)部位[3]。骨轉(zhuǎn)移后可發(fā)生很多骨相關(guān)事件，病人急需有效的治療以減少骨相關(guān)事件的發(fā)生，提高生存質(zhì)量，延長生存期[4]。目前針對骨轉(zhuǎn)移瘤信號通路的研究日漸成熟，以此為基礎(chǔ)骨轉(zhuǎn)移瘤的治療手段亦發(fā)展迅速[5]。本文就骨轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病機制、涉及的信號通路及治療方法作一綜述。

1骨轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病機制與信號通路

惡性腫瘤通常會特異性地從原發(fā)灶轉(zhuǎn)移到其他臟器，當(dāng)前對腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生機制最廣泛的認識是骨轉(zhuǎn)移與轉(zhuǎn)移器官的血液類型和腫瘤細胞的歸巢能力有關(guān)。腫瘤細胞歸巢到器官的過程受腫瘤細胞表面相關(guān)受體、靶器官的黏附分子和化學(xué)誘導(dǎo)因子的影響，原發(fā)性腫瘤中癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）可以形成骨轉(zhuǎn)移病灶[6]。骨重塑是在成骨細胞和破骨細胞相對平衡的協(xié)同作用下完成的，而骨轉(zhuǎn)移會破壞正常人體內(nèi)固有的骨吸收以及骨形成之間的平衡狀態(tài)，使骨呈現(xiàn)溶骨性或成骨性改變，形成骨轉(zhuǎn)移瘤[7-8]。

1.1骨轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病機制

骨轉(zhuǎn)移瘤是通過腫瘤細胞在骨表面的定殖、休眠、再激活和增殖等4個步驟，使腫瘤細胞在骨中大量增殖[9]。

1.1.1轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞的定殖研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中的腫瘤細胞表面的黏附蛋白可以與骨微環(huán)境中的分子受體結(jié)合引發(fā)其在骨中的定殖，而骨中骨松質(zhì)部分特殊的生理結(jié)構(gòu)有利于腫瘤細胞在骨中的定殖[9]。目前發(fā)現(xiàn)的腫瘤細胞定殖到骨組織的相關(guān)細胞因子有溶骨性的轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、白細胞介素11（IL-11）、結(jié)締組織生長因子（CTGF），以及成骨性的CXC趨化因子配體16（CXCL16），后者可以促使骨髓間充質(zhì)細胞分化為腫瘤成纖維細胞，進而促進腫瘤細胞在骨髓的定殖[10]。

1.1.2轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞的休眠轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞在骨微環(huán)境中是否進入休眠取決于轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞黏附的骨細胞種類，黏附在相對靜止的骨細胞表面時將進入休眠。而在骨微環(huán)境中，75%的骨細胞處于相對靜止?fàn)顟B(tài)，所以轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞黏附相對靜止?fàn)顟B(tài)的骨細胞進入休眠的概率大。研究表明，與癌細胞休眠有關(guān)的細胞因子有白細胞介素6（IL-6）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）、Wnt蛋白、Dkk1蛋白、分泌型卷曲蛋白1（SFRP1）、飾膠蛋白聚糖、膜聯(lián)蛋白Ⅱ受體、生長停滯特異性蛋白 6（GAS6）等[11]。這些細胞因子可以結(jié)合腫瘤凋亡相關(guān)配體，減緩腫瘤細胞凋亡，且骨髓中的血運較為豐富，以上都為腫瘤細胞在骨中休眠創(chuàng)造了條件[12]。

1.1.3轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞的再激活研究顯示，前破骨細胞分泌的α4β1+ 可以與休眠的腫瘤細胞表達的血管細胞黏附分子1（VCAM1）結(jié)合，使休眠的腫瘤細胞再激活，轉(zhuǎn)化為增殖狀態(tài)[13];骨微環(huán)境中一些細胞因子也能促進休眠腫瘤細胞的再激活，如甲狀旁腺激素相關(guān)肽（PTHrP）的過度表達、維生素D缺乏、老年人鈣缺乏等[14]。部分學(xué)者認為，激活的腫瘤細胞具有了癌干細胞的特征，但這種特異性是從骨轉(zhuǎn)移的哪一階段獲得的還有待進一步研究[15]。

1.1.4轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞的增殖休眠的腫瘤細胞再激活后會開始增殖，增殖的腫瘤細胞會釋放TGF-β、Ⅰ型胰島素生長因子（IGF-Ⅰ）、Ⅱ型胰島素生長因子（IGF-Ⅱ）、成纖維生長因子（FGF）和BMP等促進骨吸收，使骨骼出現(xiàn)溶骨性改變，進而為腫瘤細胞的增殖創(chuàng)造良好的環(huán)境[16]。另一方面，在骨骼發(fā)生溶骨性改變時會釋放TGF-β、IGF-Ⅰ、BMP等細胞因子，進一步加劇溶骨性病變，令骨微環(huán)境更加適宜腫瘤細胞的生存，進而形成了腫瘤細胞生長分化、骨質(zhì)溶解的惡性循環(huán)，發(fā)生一系列骨相關(guān)事件[17]。

1.2骨轉(zhuǎn)移相關(guān)信號通路

人體中發(fā)生的骨轉(zhuǎn)移可分為溶骨性、成骨性和混合性骨轉(zhuǎn)移，其中溶骨性轉(zhuǎn)移較為多見，影響不同類型骨轉(zhuǎn)移的信號通路有所不同[18]。當(dāng)前人們熟知的信號通路有溶骨性的RANK/RANKL/OPG、PTHrP/TGF-β1、c-Fos/NFATcl信號通路，成骨性的BMP-Smads、Notch、Wnt/β-catenin信號通路以及混合性的CaN/NFAT信號通路等[8]。

1.2.1溶骨性破壞相關(guān)信號通路溶骨性骨破壞不是轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞造成的，而是本就存在于骨中的破骨細胞，它受到溶骨性破壞相關(guān)信號通路調(diào)控增強了活性，打破了破骨細胞與成骨細胞之間的骨穩(wěn)態(tài)，進而出現(xiàn)溶骨性骨破壞[19]。人體中主要是由未活化的破骨細胞表達的核因子κB受體活化因子（RANK）、成骨細胞和骨基質(zhì)細胞表達的核因子κB受體活化因子配體（RANKL）和骨保護素（OPG）協(xié)同維持骨穩(wěn)態(tài)，骨吸收是由于RANKL與RANK結(jié)合，增強了破骨細胞的分化表達;而OPG也會與RANKL結(jié)合，從而競爭性地抑制RANKL與RANK介導(dǎo)的破骨細胞分化，抑制骨吸收[20]。PTHrP能促進腫瘤細胞在溶骨性病灶中生長。骨微環(huán)境中的TGF-β1會調(diào)控腫瘤細胞產(chǎn)生PTHrP，PTHrP會調(diào)控骨細胞產(chǎn)生RANKL，從而使破骨細胞表達加速骨溶解;另一方面，溶骨性病灶會在骨微環(huán)境中釋放TGF-β1，能反過來調(diào)控腫瘤細胞增殖產(chǎn)生PTHrP，形成腫瘤增長和骨質(zhì)破壞的惡性循環(huán)[21]。破骨細胞的溶骨和骨吸收作用還需要c-Fos/NFATc1的協(xié)助，c-Fos能夠結(jié)合特定的DNA片段來啟動破骨細胞的增殖和分化，NFATc1則可結(jié)合miRNA-125的部分片段，促進破骨細胞的成熟，二者可以起到協(xié)同作用[22]。

1.2.2成骨性破壞相關(guān)信號通路成骨性骨轉(zhuǎn)移是轉(zhuǎn)移灶在轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞通過各種信號通路的調(diào)控下，形成新骨的過程，在這個過程中，成骨細胞扮演了很重要的角色。成骨性骨破壞在轉(zhuǎn)移瘤中較為少見，多見于前列腺腫瘤及少數(shù)其他癌癥。在正常的骨組織中，BMP2配體與其受體結(jié)合后，可磷酸化其下游的Smads，而磷酸化的Smads可進入成骨細胞的細胞核促進特定基因的表達，促進堿性磷酸酶、骨涎蛋白及骨橋蛋白的分泌，從而達成正常的骨分化。而轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞可以分泌TGF-β、BMP、IGF等生長因子，對BMP-Smads信號通路起促進作用，這會導(dǎo)致成骨細胞主導(dǎo)的骨分化高于正常水平，從而形成成骨性骨轉(zhuǎn)移灶。Notch信號通路也在成骨性骨轉(zhuǎn)移中扮演重要角色。Notch信號通路在正常人體胚胎時期高表達，能夠促進成骨細胞生長分化，有助于胚胎時期骨骼的正常生長，而在正常的成人骨組織中，Notch信號通路的表達顯著下降。研究表明，在骨轉(zhuǎn)移瘤病人體內(nèi)，Notch能夠通過調(diào)節(jié)骨微環(huán)境中的TGF-β水平使腫瘤細胞轉(zhuǎn)移到骨組織并大量增殖，呈現(xiàn)成骨性破壞[20]。正常人體中，骨修復(fù)和骨重建是由成骨細胞介導(dǎo)完成的，與Wnt/β-catenin信號通路密切相關(guān)，它能與破骨細胞的骨溶解和骨吸收作用相互制約，共同維持正常人體的骨穩(wěn)態(tài)。位于原發(fā)癌病灶中的Wnt信號被激活后，能夠調(diào)控細胞質(zhì)內(nèi)異常積聚的β-catenin進入細胞核，使其下游特定的靶基因轉(zhuǎn)錄被激活，從而誘導(dǎo)原發(fā)癌細胞大量增殖，并使癌細胞轉(zhuǎn)移傾向增強，更容易轉(zhuǎn)移到骨組織;骨轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的Wnt/β-catenin通路能夠調(diào)控成骨細胞的分化成熟，并抑制破骨細胞的生長，從而呈現(xiàn)成骨性骨破壞的骨轉(zhuǎn)移灶[23]。

1.2.3混合性破壞相關(guān)信號通路混合性骨破壞為溶骨性和成骨性骨破壞并存的骨轉(zhuǎn)移，這種骨破壞的成因、機制及其調(diào)控的信號通路較為復(fù)雜，是多信號通路調(diào)控、多基因表達共同作用的結(jié)果。CaN/NFAT是一種功能特殊的信號通路，它不僅能夠調(diào)控調(diào)節(jié)破骨細胞分化表達，促進骨溶解和骨吸收，還能夠調(diào)節(jié)成骨細胞分化表達，促進骨形成。由此可見，CaN/NFAT在正常人體骨組織中起雙向調(diào)節(jié)作用，在骨轉(zhuǎn)移灶中CaN/NFAT則可調(diào)節(jié)病灶呈現(xiàn)混合性骨破壞，CaN/NFAT的溶骨作用主要是由骨微環(huán)境中受Ca2+濃度影響的鈣調(diào)節(jié)蛋白啟動;另一方面，Wnt/β-catenin信號通路能促進成骨細胞的分化表達，CaN/NFAT的成骨作用即是通過介導(dǎo)這一過程而實現(xiàn)的[24]。

1.3中藥干預(yù)骨轉(zhuǎn)移可能影響的信號通路

近年來，越來越多的學(xué)者通過實驗研究了中醫(yī)藥治療骨轉(zhuǎn)移瘤可能的作用機制，并探討了中醫(yī)藥可能干預(yù)的信號通路。一些中醫(yī)經(jīng)典組方所影響的信號通路如下。

陽和湯是中醫(yī)治療陰疽證的經(jīng)典方劑。有研究結(jié)果顯示，陽和湯能夠在很大程度上抑制乳癌骨轉(zhuǎn)移裸鼠模型的骨轉(zhuǎn)移（以唑來膦酸為對照），起到很好的骨保護作用，其機制可能是促進成骨細胞表達OPG與RANKL結(jié)合[25]?？梢婈柡蜏峭ㄟ^影響RANK/RANKL/OPG信號通路抑制骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

補腎活血湯有補益肝腎、活血散瘀之功效。有研究應(yīng)用補腎活血湯對骨轉(zhuǎn)移裸鼠模型進行治療（以唑來膦酸為對照），發(fā)現(xiàn)補腎活血湯能夠增強裸鼠體質(zhì)，增加裸鼠的遠期生存率，而且服用補腎活血湯的裸鼠體內(nèi)檢測到的Jagged和TGF-β水平均顯著降低，由此推斷補腎活血湯是通過干預(yù)Notch和TGF-β信號通路達到治療骨轉(zhuǎn)移的目的[26]。宋程[27]通過建立SD大鼠骨癌痛模型研究發(fā)現(xiàn)，補腎活血湯能顯著抑制癌痛并減緩骨轉(zhuǎn)移瘤的增長，這可能是由于補腎活血湯可抑制p-p38 MAPK的表達，通過調(diào)節(jié)p38 MAPK通路阻斷中樞痛覺敏化。由此可見，補腎活血湯還有可能與p-p38 MAPK信號通路相關(guān)聯(lián)。

溫腎壯骨方與益腎骨康方都是現(xiàn)代醫(yī)家總結(jié)出的補肝腎、強筋骨的方劑。WU等[28]通過體外培養(yǎng)成骨細胞與破骨細胞研究發(fā)現(xiàn)，在乳癌異種移植模型中，溫腎壯骨方可降低溶骨性病變中Jagged1的表達，并由此推測溫腎壯骨方干預(yù)的是Notch信號通路。張平[29]通過建立肺腺癌骨轉(zhuǎn)移裸鼠模型研究表明，益腎骨康方能夠明顯減輕骨轉(zhuǎn)移瘤對骨質(zhì)的溶骨性破壞，抑制肺腺癌細胞的骨轉(zhuǎn)移，其可能的機制是益腎骨康方通過干預(yù)RANK/RANKL/OPG信號通路系統(tǒng)，增加OPG蛋白的表達，抑制RANKL和IL-6的表達，從而減弱破骨細胞的活性。

左歸丸是治療腎陰虛經(jīng)典方劑。吳佳瑩等[30]的研究結(jié)果顯示，服用左歸丸的大鼠體內(nèi)的OPG表達水平明顯上升， RANKL表達水平顯著下降，由此推斷左歸丸治療腎虛型骨轉(zhuǎn)移瘤的機制是通過影響RANK/RANKL/OPG信號通路，降低破骨細胞活性，抑制骨吸收。付劍江等[31]的實驗結(jié)果表明，在裸鼠乳癌實驗性骨轉(zhuǎn)移模型中，左歸丸可明顯抑制RANK的表達，由此推斷左歸丸可能是通過干預(yù)RANKL/RANK/OPG信號通路，使小鼠體內(nèi)破骨細胞與成骨細胞的表達形成正常平衡狀態(tài)，從而抑制腫瘤骨轉(zhuǎn)移。

2骨轉(zhuǎn)移瘤治療進展

骨轉(zhuǎn)移瘤病人宜根據(jù)針對骨轉(zhuǎn)移的多學(xué)科綜合治療（MDT）模式，采用合理的個體化綜合治療方案進行治療[32]。目前，海內(nèi)外治療骨轉(zhuǎn)移瘤常用化學(xué)療法、放射治療、手術(shù)治療、介入治療、靶向治療及中醫(yī)治療等手段[33]。

2.1化學(xué)療法

因原發(fā)腫瘤的不同，骨轉(zhuǎn)移瘤可擁有不同特征，臨床上需要根據(jù)原發(fā)腫瘤的特點有針對性地選擇不同的化療方案，以達到抑制原發(fā)病灶及其骨轉(zhuǎn)移病灶的目的。選擇化療方案需根據(jù)病人疾病范圍、腫瘤的分子特征、既往史，要充分考慮病人的意愿，權(quán)衡病人的耐受程度，盡最大可能延長病人的生存期，減輕病人痛苦[34]。目前針對骨轉(zhuǎn)移瘤的化療方案分為單藥化療方案與聯(lián)合化療方案。單藥化療方案多用于病情發(fā)展慢、腫瘤負荷小、年齡大、無明顯癥狀、耐受性差的病人;聯(lián)合化療方案副作用相對較大，但相應(yīng)的療效較強，適用于病情發(fā)展迅速、腫瘤負荷大、臨床癥狀明顯急需改善的病人。為病人制定化療方案時應(yīng)考量病人既往使用的化療藥物種類、化療周期結(jié)束時間、病人的身體狀況和經(jīng)濟水平等多方面因素[35]。

2.2放射治療

放射治療作為一種有效的局部治療手段，對減輕骨轉(zhuǎn)移的疼痛有很好的效果，緩解率可達到 80%～90%[36]。放射治療主要包括兩種治療方式，分別為外照射治療和放射性核素治療[1]。外照射治療不僅能很大程度緩解病人骨病灶造成的疼痛，還能明顯降低各類骨相關(guān)事件的發(fā)生率，從而極大程度地改善骨轉(zhuǎn)移瘤病人的生活質(zhì)量。臨床應(yīng)用中，外照射治療的照射范圍多定位于病灶部位，但有時對存在多發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶、生存期短、腫瘤負荷大的病人，照射范圍也可取半身。雙磷酸鹽配合外照射治療在臨床上對于骨轉(zhuǎn)移瘤具有良好的效果[37]。放射性核素治療作為臨床常用的內(nèi)放療，具有對惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移止痛迅速、不良反應(yīng)輕的優(yōu)點。其作用機制是將不斷放射β射線并且半衰期適宜的放射性核素引入骨轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)，利用其放射的β射線殺死惡性腫瘤細胞，從而達到治療骨轉(zhuǎn)移瘤、減少各種骨相關(guān)事件的目的。目前臨床治療骨轉(zhuǎn)移瘤常用的放射性核素包括131I、153Sm、89Sr、223Ra等[38]。

2.3手術(shù)治療

手術(shù)是治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移最直接的方法，能夠快速緩解骨轉(zhuǎn)移瘤引起的一系列骨相關(guān)事件，但是具有一定的風(fēng)險性，臨床應(yīng)用時需要綜合病人的身體情況以及耐受能力酌情治療[33]。

對于位于脊柱的骨轉(zhuǎn)移瘤，目前的主要術(shù)式有脊柱減壓術(shù)、椎體切除術(shù)等[39]。脊柱減壓術(shù)是通過手術(shù)來改變脊柱椎體穩(wěn)定性的術(shù)式，在臨床上并不常用。而椎體切除術(shù)是針對特定的轉(zhuǎn)移病變椎體進行刮除、切除或進行全椎體切除的術(shù)式，之后采用人工椎體來替換手術(shù)中切除的椎體。該術(shù)式術(shù)后脊柱的力學(xué)穩(wěn)定性好，止痛效果明顯，但具有創(chuàng)傷大、費用高、病人恢復(fù)期較痛苦的缺點。對于位于四肢長骨的骨轉(zhuǎn)移瘤，目前的主要術(shù)式有病灶刮除移植術(shù)、病灶刮除骨水泥填充術(shù)、瘤段切除聯(lián)合腫瘤假體重建術(shù)等，臨床應(yīng)用時大多根據(jù)病人的病情采用不同的手術(shù)方案[40]。

2.4靶向治療

隨著人們對破骨細胞、骨微環(huán)境、成骨細胞與腫瘤細胞之間作用機制的認識不斷加深，針對腫瘤細胞與破骨細胞、骨微環(huán)境、成骨細胞之間信號通路的骨轉(zhuǎn)移瘤靶向治療也逐漸進步，靶向藥物越來越豐富。靶向治療具有針對性強、副作用小等優(yōu)點，故越來越受到重視[41]。

靶向治療分為靶向破骨細胞、靶向成骨細胞與靶向骨微環(huán)境3種類型。針對破骨細胞的靶向藥物主要有雙磷酸鹽、地諾單抗、達沙替尼、奧當(dāng)卡替、依維莫司等。MATUOKA等[42]的研究顯示，地諾單抗與雙磷酸鹽在臨床上治療骨轉(zhuǎn)移瘤具有顯著效果。針對成骨細胞的靶向藥物主要是阿曲生坦，它以內(nèi)皮素（ET）為靶點，研究表明ET能夠調(diào)節(jié)局部微環(huán)境與轉(zhuǎn)移癌細胞之間的相互作用，從而參與前列腺癌成骨性骨轉(zhuǎn)移[43]。針對骨微環(huán)境的靶向藥物主要針對TGF-β，TGF-β可在骨質(zhì)破壞時釋放入骨微環(huán)境，從而刺激腫瘤生長和腫瘤源性細胞因子的釋放，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致溶骨性骨破壞[44]。

2.5中醫(yī)治療

在中醫(yī)學(xué)中，未曾出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移瘤的概念，但結(jié)合其發(fā)生劇烈疼痛的臨床表現(xiàn)，可以把骨轉(zhuǎn)移歸類為祖國醫(yī)學(xué)中的“骨痹”“骨疽”“骨蝕”[45]。在祖國醫(yī)學(xué)理論中，腫瘤病理因素多為瘀、毒、痰、虛，腎虛為本，腎為先天之本，腎虛則傷精，精能化生氣血津液等人體精微，還可化生髓。骨髓蟄藏于骨中，正常人體充盈的骨髓所供給的營養(yǎng)精微與骨骼的生長息息相關(guān)。腎能藏精，精能生髓，所以腎精充則骨髓盈，腎精虧則骨髓衰，腎精能通過影響骨髓的充盈間接影響骨骼的生長。“腎-髓-骨”體系對維持骨的正常狀態(tài)及生理功能起到重要作用。祖國醫(yī)學(xué)理論認為，諸骨病萎，皆屬于髓[46]。骨轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生與“腎-髓-骨”體系平衡失常有關(guān)。有學(xué)者通過研究人體股骨頭發(fā)現(xiàn)，成年人的骨髓間充質(zhì)干細胞的增殖活性和成骨活性均較年輕時下降，而骨髓間充質(zhì)干細胞能夠分化為成骨細胞，與中醫(yī)中骨髓的功能類似，因此推測髓即是干細胞和其生存的骨微環(huán)境，故從根源上益腎、填精治療骨轉(zhuǎn)移腫瘤具有良好的效果[47]。目前中醫(yī)治療骨轉(zhuǎn)移瘤的主要手段有中藥和針灸療法。

2.5.1中藥內(nèi)服隨著國內(nèi)外腫瘤臨床上中藥的運用越來越多，海內(nèi)外學(xué)者對中藥治療骨轉(zhuǎn)移瘤的認識也日漸深刻，白花蛇舌草、半枝蓮等抗腫瘤中藥引起了國內(nèi)外學(xué)者的重視[48]。臨床上不僅使用中藥組方，紫杉醇、雷公藤甲素、藤黃酸等中藥提取成分也在腫瘤臨床治療中取得了良好的效果[49]。有臨床研究證實，補腎益髓、活血化瘀的中藥方劑聯(lián)合雙磷酸鹽對骨轉(zhuǎn)移瘤具有顯著療效[50]。楊柳[51]研究發(fā)現(xiàn)，治療骨轉(zhuǎn)移癌痛時，西醫(yī)止痛藥鹽酸羥考酮緩釋片與中醫(yī)方劑益腎骨康方聯(lián)合使用，比單獨應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片具有更好的止痛效果，并且安全性大幅提高。董昌盛等[52]研究表明，身痛逐瘀湯能夠顯著改善大鼠骨癌痛，且毒副作用小，臨床用藥安全。

2.5.2中藥外用原發(fā)于消化系統(tǒng)的骨轉(zhuǎn)移瘤病人脾胃虛弱，對于內(nèi)服中藥的吸收不佳，治療效果有限，中藥外敷則發(fā)揮了很大作用。外敷中藥多以活血化瘀、疏風(fēng)散寒、行氣止痛為主，可直達病所，無需口服口感很差的湯藥，相比來說病人易于接受。盛雅娟等[53]統(tǒng)計了48例中藥塌漬治療癌性疼痛病例，結(jié)果表明傳統(tǒng)止痛方法聯(lián)合中藥塌漬對癌痛可取得更好的治療效果。李菁等[54]統(tǒng)計了60例骨轉(zhuǎn)移瘤病人，發(fā)現(xiàn)采用通絡(luò)止痛的外敷中藥聯(lián)合唑來膦酸比單獨應(yīng)用后者止痛效果更明顯，并且還能夠減少唑來膦酸的用量，降低病人下頜骨壞死的風(fēng)險。

2.5.3針灸治療針灸具有疏經(jīng)通絡(luò)、調(diào)和陰陽的作用，而骨轉(zhuǎn)移癌痛的病機為不通則痛，故針灸治療與骨轉(zhuǎn)移的契合度高，目前臨床上針灸治療骨轉(zhuǎn)移癌痛已取得了不俗的成效[50]。緱嬌等[55]觀察了100 例癌癥骨轉(zhuǎn)移放化療病人的治療情況，結(jié)果顯示針灸組疼痛緩解明顯優(yōu)于對照組。魏心昶等[56]通過針刺五臟腧穴、三陰交等穴位治療骨轉(zhuǎn)移癌痛，亦在緩解疼痛和改善中醫(yī)癥狀方面取得了良好的效果。針灸治療可明顯改善骨轉(zhuǎn)移癌痛，且較常規(guī)中藥治療效果更好。

3小結(jié)

本文主要綜述了骨轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病機制、涉及的信號通路及治療方法，以期為其臨床治療提供指導(dǎo)。該病的西醫(yī)研究較為完善，但中醫(yī)治療缺少大樣本的臨床試驗作為支撐，仍需進一步研究探討。中醫(yī)藥對骨轉(zhuǎn)移瘤具有特殊優(yōu)勢，可以與西醫(yī)治療相輔相成，取長補短，具有較好的發(fā)展前景。

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（本文編輯馬偉平）