避孕制劑的應用研究進展

段月曉 彭艷 李小臣 劉暢

摘要：避孕制劑可分為口服、外用避孕藥、內置節(jié)育環(huán)、皮膚滲透貼及皮下注射劑等。隨著避孕制劑的應用與推廣對控制全球人口數(shù)量、保護環(huán)境等方面產生了十分重要的意義。隨著研究不斷深入，避孕制劑種類日益豐富，其功效及不良反應各不相同。本文對不同類型避孕制劑展開論述，探討其應用與研究進展。

關鍵詞：避孕制劑;應用特點;研究進展

意外懷孕及反復流產是當前面臨的一項全球性健康問題，據(jù)有關數(shù)據(jù)統(tǒng)計，每年懷孕總人數(shù)中有40 %屬意外懷孕，有超過50 %的人會選擇流產，僅38 %選擇生育。經常流產對女性健康及生活質量會產生極其嚴重的影響，因此避孕意義重大。近些年我國生育政策有所調整，對育齡期女性生殖健康提出了更加嚴格的要求，這也就意味著我國避孕節(jié)育的方式會以更加健康的方向發(fā)展 [1]。本文將對各類避孕制劑進行研究，分析當前避孕制劑的發(fā)展及應用特點。

1研究背景

隨著醫(yī)藥技術的發(fā)展，各類避孕制劑得到科學應用。口服避孕藥是最普遍、最方便有效的避孕方式之一。20世紀60年代第一款口服復方避孕藥-美雌醇+異炔諾酮Enovid-10上市，避孕功效達100 %，使避孕產品開發(fā)進入新階段，為滿足不同的避孕需求出現(xiàn)了不同類型的避孕制劑。目前市面上避孕制劑產品可分為口服、陰道外用、皮下埋植、皮下注射、透皮貼劑等來滿足不同人群的避孕需求。

2各類避孕制劑的應用研究進展

避孕制劑在使用過程中會出現(xiàn)不同程度的不良反應。避孕制劑的研發(fā)方向是保障避孕成功率下降低不良反應。市面上常見避孕制劑主要分為短效避孕、中效避孕和長效避孕制劑3大類，以下將對其研究進展展開綜述。

2.1 口服避孕制劑

根據(jù)作用時間長短，口服避孕藥分為長效、復方短效（COC） 和緊急避孕藥。因長效避孕藥含大劑量的激素，易導致經期不調、肥胖，已被淘汰。目前市面上常見的是復方短效口服避孕藥（COCs） 和緊急避孕藥。COCs按成分分為雌激素和孕激素，通過抑制排卵對抗雄性激素，避孕成功率較高，不良反應較少，不會影響女性生理周期。COCs有4代產品，第一代是復方炔諾酮片（尤尼爾、誼可婷） ;第二代是復方左炔諾酮片（多日納、樂婷） ;第三代是孕二烯酮炔雌醇片（敏定偶、Femodene?）、去氧孕烯炔雌酮片（美欣樂、媽富?。?;第四代是屈螺酮炔雌醇片（優(yōu)思明Yasmin） 。緊急避孕藥含大劑量孕激素，相當于8d的短效口服避孕藥量，通過抑制、延遲排卵，抑制子宮內膜作用，達到事后避孕效果。

近年來，COCs研究重點在于選擇孕激素樣作用強而雄激素樣作用弱的孕激素。如孕二烯酮（GEST）[2]。Yasmin在2000年獲批上市，其含孕激素屈螺酮有效抵抗機體水鈉滯留，少量雄激素活性還能起到減輕體重、緩解痤瘡、改善經期綜合征的作用，是目前臨床應用最廣的短效避孕藥。2003年美國發(fā)明了名為“Seasonale”的復方口服避孕藥，通過抑制預排卵、可有效避免漏服而引起的妊娠風險，并不會影響性腺激素分泌。以上產品必須嚴格按照說明書順序服用，避免漏服才能達到良好的避孕效果。2021年4月FDA批準了Mithra公司Nextstellis（屈螺酮和雌四醇復方片劑） 。Nextstellis是是唯一一個含有E4（雌四醇） 的避孕藥，E4是一種天然雌激素，可從植物原料中提取，其更容易被降解，與其他雌激素相比，導致乳腺癌的風險更低，且出血、痤瘡、毛發(fā)改變發(fā)生幾率更小。

2.2 外用避孕制劑

外用避孕制劑主要指的是通過皮膚、陰道給藥達到避孕效果。包括凝膠劑、栓劑、膏劑、片劑、膜劑等。目前市面上比較常見的是壬苯醇醚，是一款非離子表面活性劑，具有極強的殺菌作用，在使用過程中會對陰道及宮頸造成一定刺激，并不適合長期使用。且此類產品的應用成功率在80 %左右。目前針對外用避孕制劑的研究主要是安全有效，兼具殺菌作用。

上世紀80年代有學者發(fā)現(xiàn)蛇床子、黃柏除抑菌抗病毒外還能改變精子的結構性質，由黃柏，蛇床子及旱蓮草等制成的“關玉散”能有效抑制精子活性 [3]。由美國Biosyn公司開發(fā)的C31G陰道凝膠（Savvy） 含有大量氨氧化物和內氨鹽，使用該產品能夠使精子及其他微生物出現(xiàn)細胞凋零，具有較強的滅活作用，長期使用會引起耐藥性增加，自身微生物群失衡。

2.3 陰道環(huán)

陰道環(huán)屬短效避孕制劑，使用方便，可自行取放，能避免漏服引起的避孕失敗。其含有激素不會影響人體的正常功能，但是大部分女性取出避孕環(huán)1周內可能會發(fā)生停藥性出血問題，這是此類產品研究過程中需要突破的難題。NuvaRing是市面上最早出現(xiàn)的陰道環(huán)避孕制劑，主要的活性成分為ENG和EE，產品中的藥物分子滲透慢，釋放效果較好，使用過程中不易出現(xiàn)不良反應。Rrogering也是一款陰道環(huán)避孕制劑，這款產品目前已在多國上市，該產品能夠在避孕的前提下提高女性的血紅蛋白水平，改善貧血問題。在使用過程中釋放黃體酮，作為一種天然的孕激素，能夠減輕對人體造成的刺激。Nestorone作為一款復方避孕制劑，其使用時間更長。這款產品能夠在保障避孕效果的前提下避免使用中出現(xiàn)的不良反應，總體使用滿意度較高。

2.4 宮內節(jié)育器

宮內節(jié)育器屬于長效避孕制劑（LARCs） 中的一種，作為長效避孕制劑具有給藥簡單、創(chuàng)傷小的優(yōu)勢，使用之后不需要隨時取出，而且能夠隨時發(fā)揮避孕效果。目前市面上比較常見的宮內節(jié)育器主要以不銹鋼材質、塑料材質以及硅膠等材質為主。為了保證避孕效果，部分宮內節(jié)育器中還含有銅、鋅、孕激素等物質，能夠有效達到避孕效果。宮內節(jié)育器的避孕效果相當于口服避孕藥與IUD的聯(lián)合應用效果。20世紀60年代有學者發(fā)現(xiàn)孕酮通過IUD給藥能夠促使子宮內膜萎縮。2000年美國上市了Mire-na，該產品的避孕原理是由T型聚乙烯支架以及52 mg LNG儲庫組成，放入子宮后能夠使藥物釋放，藥物釋放時間可達5年。該產品的避孕作用并不是抑制排卵，而是利用孕激素影響子宮內膜、子宮以及輸卵管。雖然這款產品的不良反應較低，但仍在部分人群中時有發(fā)生，尤其是未生育或絕經后的女性極易產生不良反應。作為目前世界上最受歡迎的避孕方式，我國有40 %以上的婦女都采用該方式進行避孕。因宮內節(jié)育器能夠在人體當中發(fā)揮較好的避孕作用，但又不會對人體健康及自身內分泌系統(tǒng)造成影響，一般可使用10年左右，是一種安全、高效、可逆的避孕方式。

2.5 皮下埋植劑

皮下埋植劑是將避孕藥物與高分子載體制作成埋植棒，通過外科手術或特定注射器植入人體皮下組織后，利用埋植棒控制藥物的釋放并維持體內存有較低有效濃度的藥物成分，進而達到長效避孕的作用，釋藥期限長達3～5年之久。皮下埋植避孕劑具有較高的安全性，在使用中可有效避免因藥物突釋引起的不良反應以及肝臟代謝過償問題，屬于一種長期、高效、安全的避孕方法。

皮下埋植劑根據(jù)所含載體材料的性質可分為非生物降解型和生物降解型兩類，目前已上市的均為非生物降解型，其主要是利用硅橡膠或乙烯酸醋等材料作為載體將孕激素分散到載體中，使其不被體內生物降解，又能夠釋放藥物功效，在藥物釋放完之后，留下的空囊需要通過手術方式取出。非生物降解型皮下埋植劑到臨床研究最早起源于60年代，但因研究初期產品使用不良問題嚴重，并未廣泛應用。第1個皮下避孕埋植劑Norplan（諾普蘭） 首次在芬蘭上市，由6根硅橡膠管組成，每根含左炔諾孕酮（LNG）36 mg，用于5年避孕。80年代皮下埋植技術得到了創(chuàng)新發(fā)展，先靈公司研發(fā)出了替代性的兩根型的LNG埋植劑Norplant（II） ，該產品可釋放相同劑量的LNG避孕時間也可達到5年，而且植入取出過程更便捷，已逐漸取代了原有的皮下埋植避孕制劑。該類產品僅在發(fā)展中國家被廣泛使用，主要是因為具有較高的長期避孕效果，且經濟適用度高。

生物降解型皮下埋植劑的載體材料在體內最終降解為水和二氧化碳，釋藥期滿無需取出。早在20世紀90年代已有產品完成Ⅱ期臨床研究，單根膠囊型LNG皮下埋植劑Capronor以PCL（聚己內酯）為載體材料，可避孕1年。但至今無一產品進入Ⅲ期臨床。

2.6 透皮避孕貼劑

透皮貼劑的藥物原理十分簡單，是將含有避孕藥成分的膏藥制劑貼在皮膚上，使藥物被皮膚吸收后影響人體妊娠功能，進而達到避孕的效果。目前以骨架型為主。2002年美國上市的Ortho Evra（甲基孕酮/炔雌醇貼片）是第一款正式上市的透皮貼劑，可每天定量釋放藥物，使用者需連續(xù)使用3周，停用1周，1周1貼。調查發(fā)現(xiàn)，透皮貼劑的客戶滿意度高于口服避孕藥群體，避孕失敗率不足1 %，但是避孕透皮貼在使用過程中存在EE暴露增多的問題，可能會導致使用者出現(xiàn)靜脈血栓的風險。避孕透皮制劑的研發(fā)主旨在于不斷降低雌激素的暴露劑量，以降低其潛在不良反應。之后Agile公司藥業(yè)的低劑量組合激素避孕貼片Twirla屬于一種新型的避孕貼劑，主要由藥物基質層和控制藥物釋放的粘膠劑組合而成，有效減少了EE的釋放量。由于這一避孕制劑到使用方法簡單，對人體危害性較小，受到許多女性的深度信賴;而且隨著透皮貼劑的研究技術不斷發(fā)展，避孕成功率極高，可達到99 %以上 [4]，且對人體產生的危害也可忽略不計。

2.7 皮下注射劑

皮下注射劑屬于長效避孕的一種方式，通過皮下或肌肉注射讓藥物在體內緩慢釋放，進而起到長期避孕的作用。目前較常見的皮下注射劑主要以儲庫（Depot） 為主，此類皮下注射劑能夠在一次給藥之后達到幾個月以上的避孕效果，藥物濃度恒定，可精準持續(xù)向人體釋放藥物，無需頻繁給藥。Depot就給藥系統(tǒng)可被分為油溶液、微晶混懸液、微球和原位凝膠4大類，目前避孕效果能達到1個月以上的藥品包括甲地孕酮、雌二醇等。1992年FDA批準了Pfizer公司研發(fā)的Depo-Provera醋酸甲羥孕酮注射劑，避孕時間可達3個月以上，尤其是針對產后和哺乳期避孕效果良好，是美國最常用的避孕注射劑。在這之后又有庚炔諾酮注射劑（Norigest）及復方避孕注射劑Deladroxate、Mesigyna和Cyclofem等產品上市。但是在此類避孕制劑使用過程中需要注意各類藥物之間的相互作用，需根據(jù)使用者的避孕方式以及個人身體狀態(tài)合理選擇。

鑒于目前已上市避孕注射劑的避孕作用時間較短，且耐受性有待提高，因此，改善這些方面可提高其使用率。目前，相關微晶混懸劑的臨床研究正在開展。LNG前藥比LNG的脂溶性強，能延長藥物作用時間。Ⅰ期臨床研究顯示，單劑量50 mg LNG前藥的微晶混懸劑能抑制女性排卵5～6個月。尤其LNG-丁酸酯（LNG-B）的總體毒性、藥動學特性和藥效學均表現(xiàn)出較好的性能。目前，CONRAD公司正在進行LNG-B微晶混懸劑的臨床研究，以期得到注射1次可避孕4個月的長效注射劑。

采用低成本、高效率的避孕制劑是推動生育計劃和生殖健康發(fā)展的有效手段。不同人群也可采用不同的避孕方式滿足不同年齡、不同生育情況和健康狀態(tài)，更好地為人類健康發(fā)展和社會和諧發(fā)展作出貢獻。

參考文獻

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[2]張倩，姚小東，寧美英.女性避孕藥物制劑的研究進展[J].中國計劃生育學雜志，2015，23（7）：501-504.

[3]陳枝嵐.具有抗感染與避孕作用的陰道制劑的研制[D].第三軍醫(yī)大學，2003.

[4]車焱.短效避孕方法在中國的應用及其變化[J].中國實用婦科與產科雜志，2021，37（8）：798-802.