類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺病的研究進展

李婷 蔣總 唐芳 馬武開 蘭維婭 金澤旭 彭金龍 高月 秦瑤 江瑤 陸婷

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常合并關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，間質(zhì)性肺病則是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最常受累的表現(xiàn)和最常見的死亡原因之一，嚴(yán)重影響類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的預(yù)后，早期的診斷和治療對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的預(yù)后十分重要。近年來，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺病的檢查技術(shù)和治療手段得到了很大的發(fā)展，總結(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺病的危險因素、相關(guān)檢查和臨床治療，以期為臨床提供參考。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;間質(zhì)性肺病;生物制劑;研究進展;綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是由細胞因子參與介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，病變常累及眼、心臟、肺等多個器官，而間質(zhì)性肺?。↖LD）是肺部最具破壞性的并發(fā)癥，RA患者出現(xiàn)的ILD被稱為RA-ILD。ILD診斷的平均年齡為67.4歲，RA-ILD的中位時間為4.9年[1]，患病率為2.5%[2]。現(xiàn)將RA-ILD研究進展綜述如下。

1 RA-ILD概述

RA-ILD起病隱匿，除自身關(guān)節(jié)表現(xiàn)外，早期肺部癥狀不明顯，僅表現(xiàn)為乏力、咳嗽，容易被患者忽視，隨著病情的進展，逐漸出現(xiàn)氣促、勞力性呼吸困難、胸悶、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥，嚴(yán)重時影響日?；顒樱枰蹙S持正常呼吸，晚期可出現(xiàn)肺纖維化以及呼吸衰竭，預(yù)后不良，最終可能導(dǎo)致死亡。ILD存在于多種結(jié)締組織病，RA-ILD的病理類型中，以普通間質(zhì)性肺炎（UIP）和非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）最為常見[3]，其中，UIP在RA患者中尤其普遍，UIP的平均生存率約為55.2%，NSIP為65.0%[1]。

2 RA-ILD危險因素

臨床上RA-ILD具有高病死率的特點[4]，應(yīng)該及早發(fā)現(xiàn)并對患者進行相關(guān)檢查，以便早期確診及治療。目前已有研究表明，RA-ILD危險因素可能與男性、吸煙、抗瓜氨酸化蛋白抗體（ACPA）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、黏蛋白5B（MUC5B）等有關(guān)[5-6]，這可能有助于早期識別有風(fēng)險的患者。GAO等[7]對20年內(nèi)RA-ILD患者死亡率和潛在死亡原因的變化進行了研究，結(jié)果顯示，RA-ILD的死亡率雖然呈下降趨勢，但是這種趨勢并不影響ILD降低RA的存活率，且男性患者的患病率較女性高，這可能與男性抽煙人數(shù)多相關(guān)[8]。KHAN等[9]發(fā)現(xiàn)，高滴度抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）與嚴(yán)重的肺中疾病相關(guān);另一項研究也發(fā)現(xiàn)，年齡大和抗CCP抗體陽性為RA-ILD的危險因素[10]。在一項研究中，13例服用甲氨蝶呤（MTX）的患者，因被懷疑藥物性肺炎而停用MTX，其中有2例被認為有ILD的惡化，4例被懷疑有肺部疾病[11]。MUC5B中的啟動子變異體rs35705950是已知的RA-ILD最強的遺傳風(fēng)險因素，單純的RA不會受到MUC5B的影響，MUC5B變異體的攜帶者狀態(tài)是RA-ILD預(yù)后降低和病情加重的指標(biāo)[12]。

3 RA-ILD相關(guān)檢查

3.1 影像學(xué) 常用來輔助診斷RA-ILD的影像學(xué)檢查有X線、高分辨CT（HRCT）。HRCT是一種無創(chuàng)簡便的檢查方法，分辨率較高，敏感性強，掃描層面影像不重疊，被推薦為RA-ILD的首選檢查[13];ILD在HCRT上的特征性表現(xiàn)有磨玻璃影、網(wǎng)格狀影、蜂窩樣改變、支氣管擴張及結(jié)節(jié)影，其中，網(wǎng)格狀影伴或不伴蜂窩樣囊腔為UIP患者HRCT表現(xiàn)，磨玻璃影伴有輕度牽拉性支氣管擴張為NISP患者HRCT表現(xiàn)，其余表現(xiàn)比較少見[3]。

3.2 血清學(xué) 類風(fēng)濕因子（RF）是一種針對人免疫球蛋白G（IgG）的Fc部分的自身抗體，成為第1個在RA中被描述的自身抗體;ACPA是一類針對含有瓜氨酸化表位自身抗原的抗體系統(tǒng)，其中抗CCP抗體敏感性和特異性均很高;ACPA與RF較高滴度（為正常值上限的3倍）對RA具有特異性的診斷價值[14]，ACPA高滴度提示與RA肺部受累有關(guān)[15]。涎液化糖鏈抗原-6（KL-6）是表達于肺泡和細支氣管上皮細胞表面的一種黏蛋白樣高分子量糖蛋白，它可反映肺泡損傷、Ⅱ型肺泡細胞再生和多種ILD的活動度。AVOUAC等[16]通過檢測血清KL-6水平發(fā)現(xiàn)，與未進展的ILD患者相比，在經(jīng)歷ILD進展的患者中，KL-6基線水平顯著升高。TANAKA等[17]研究表明，KL-6水平可以作為RA-ILD急性加重的預(yù)測指標(biāo)?？扇苄约毎じ椒肿?1（sICAM-1）在肺血管內(nèi)皮細胞的表達有助于炎性細胞與血管內(nèi)皮的黏附，介導(dǎo)其跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)移并滲出至肺組織，而肺泡上皮高表達sICAM-1有助于在肺泡腔內(nèi)富集活化的T細胞及多核白細胞，激發(fā)肺泡炎性病變過程，并參與肺間質(zhì)纖維化病變過程。謝立虎等[18]研究發(fā)現(xiàn)，肺部進展期RA-ILD患者的血清sICAM-1水平高于穩(wěn)定期患者，同時發(fā)現(xiàn)，血清sICAM-1水平與患者用力肺活量、肺部一氧化碳擴散能力呈負相關(guān)，與其他肺功能指標(biāo)無明顯相關(guān)性。KL-6和sICAM-1都可以作為ILD進展期的預(yù)測指標(biāo)，這有助于臨床上早發(fā)現(xiàn)、早治療，從而改善患者的病情。

4 RA-ILD治療

4.1 免疫抑制劑治療 MTX是臨床推薦治療RA最常用的一線藥物，可防止關(guān)節(jié)破壞。ROJAS-SERRANO等[19]通過回顧分析發(fā)現(xiàn)，與MTX治療相比，未接受MTX治療的患者有更嚴(yán)重的肺部疾病，且老年患者和肺部疾病更嚴(yán)重的患者預(yù)后更差。其他學(xué)者研究也發(fā)現(xiàn)了接受MTX治療的RA-ILD患者比未接受MTX治療的患者有更好的生存率[20]，但是MTX有潛在的肺毒性，可以結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)選擇性地作為RA-ILD的治療用藥。陳良敏等[21]將依那西普作為對照組，環(huán)磷酰胺與依那西普作為觀察組治療RA-ILD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后2組患者的檢測指標(biāo)[DAS28評分、紅細胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、RF和腫瘤壞死因子（TNF）]顯著低于同組治療前（P < 0.05），對RA-ILD患者的臨床癥狀、體征、生命質(zhì)量和肺功能均有明顯的好轉(zhuǎn)，且不良反應(yīng)也較小;YAMAKAWA等[22]發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)ILD發(fā)病的最主要風(fēng)險是長期口服來氟米特，目前關(guān)于來氟米特治療RA-ILD的研究很少，它是否會加重ILD的發(fā)生，尚未清楚。

4.2 生物制劑治療 阿巴西普（ABT）是一種通過阻斷共刺激信號抑制T細胞的生物制劑，近年來被廣泛使用。FERN?NDEZ-D?AZ等[23]研究RA-ILD患者使用ABT的治療情況，對263例患者靜脈注射或皮下注射ABT，隨訪12個月后，患者的呼吸困難、用力肺活量、肺一氧化碳彌散量、胸部HRCT得到顯著改善，DAS28-ESR從4.5顯著降至3.1。另一項研究也表明，ABT在未來可以作為治療RA-ILD的有效藥物[24]，ABT還可以與DMARDs聯(lián)合治療，當(dāng)ABT聯(lián)合MTX治療出現(xiàn)不耐受或者不良反應(yīng)時，可以使用ABT聯(lián)合他克莫司（TAC）治療RA-ILD。一項研究表明，RA老年患者更傾向于接受ABT聯(lián)合TAC或柳氮磺砒啶，而不是MTX，原因是老年患者腎臟及相關(guān)器官功能降低所致[25]。

當(dāng)MTX和環(huán)磷酰胺治療RA-ILD不能改善肺部呼吸功能時，改用利妥昔單抗替代治療，可以改善肺部呼吸功能[26]，從確診RA-ILD到使用利妥昔單抗治療1～2年后，患者的肺功能有了大幅度的提高，DAS28-ESR也有了大幅度的降低，當(dāng)其他藥物治療RA-ILD療效不理想時，利妥昔單抗可以成為一種不錯的選擇，具有一定的治療價值[27]，但是，RA患者使用利妥昔單抗時會使血清中的免疫球蛋白（IgG抗體）水平降低，導(dǎo)致低丙球蛋白血癥，因此，在治療RA的同時要兼顧低丙球蛋白血癥的發(fā)生，或停用利妥昔單抗[28]。

目前臨床上治療RA最常使用的TNF-α拮抗劑包括依那西普、英夫利西單抗以及阿達木單抗。但TNF-α拮抗劑治療RA-ILD的報道很少，一項回顧性研究確定了TNF-α治療對RA-ILD患者死亡率的影響，24例研究對象中，有23例（96%）患者在研究以前就存在ILD，其中有6例（26%）死亡，并且在開始抗TNF治療的幾個月內(nèi)，大多數(shù)死亡患者的年齡≥70歲[29]，所以對于有ILD癥狀的老年RA患者，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮、合理用藥才會防止肺部并發(fā)癥的發(fā)生，或者考慮使用其他的治療方案。

JAK抑制劑包括巴瑞替尼（Baricitinib）和托法替布（Tofacitinib），兩者都是可以口服的小分子生物制劑。巴瑞替尼是一種選擇性JAK1和JAK2抑制劑，對TYK2的活性中等，對JAK3的活性明顯較低;托法替布是一種有效的JAK1和JAK3抑制劑，但對JAK2和TYK2的活性較低[30]。托法替布可以促進骨髓間充質(zhì)干細胞的擴增，并遷移到發(fā)炎的肺部，擴增的骨髓間充質(zhì)干細胞抑制Th17細胞，進而抑制ILD的發(fā)展[31]，它的半衰期約為3 h，通過肝臟代謝（70%）和腎臟排泄（30%）從血清中清除[32]，因此，肝腎功能不好的患者，需謹(jǐn)慎用藥，定期復(fù)查肝腎功能。巴瑞替尼是一種安全的免疫調(diào)節(jié)劑，使用巴瑞替尼治療6個月后，患者的一秒用力呼氣容積從85%提高到102%，肺部一氧化碳擴散能力從70.9%提高到85.0%，肺功能得到改善，KL-6、CRP、ESR顯著降低，這說明巴瑞替尼可以降低RA患者肺纖維化和炎癥的生物標(biāo)記物的濃度，包括有肺間質(zhì)受累的亞組、初始治療無效的患者，可以考慮用巴瑞替尼代替治療[33]，且在巴瑞替尼治療期間，可以減少ILD的發(fā)生率[34]。

生物制劑廣泛應(yīng)用于多種風(fēng)濕病，然而，生物制劑的使用就像一把雙刃劍，在進行自身免疫性疾病治療的同時，還會誘發(fā)其他不良反應(yīng)，如感染、腫瘤、胃腸道、皮疹、頭痛、發(fā)熱、惡心，對于JAK抑制劑、TNF-α拮抗劑誘發(fā)的感染和腫瘤應(yīng)該引起高度重視，對此類患者使用生物制劑前應(yīng)評估相關(guān)風(fēng)險因素并進行結(jié)核篩查，如使用生物制劑后出現(xiàn)結(jié)核情況，應(yīng)立即停用。

4.3 激素治療 在臨床治療中，糖皮質(zhì)激素多為首選藥物，但單一用藥很難選到理想效果，黃嘉明等[35]應(yīng)用雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療RA-ILD，治療后觀察組咳嗽、呼吸困難積分、用力肺活量、一秒用力呼氣容積及治療效果優(yōu)于采用糖皮質(zhì)激素治療的對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），說明雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療能取得更好的臨床療效，更利于咳嗽、呼吸困難等RA-ILD常見癥狀的恢復(fù)。另一位學(xué)者也指出甲潑尼龍聯(lián)合雷公藤多苷可以改善患者的肺功能[36]，醋酸潑尼松聯(lián)合活血通絡(luò)湯治療對患者的肺功能和臨床癥狀有顯著的改善，活血通絡(luò)湯中的丹參、蜈蚣對降低肺纖維化、防止血栓具有一定的作用[37]。使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)注意補充鈣劑和維生素D以防骨質(zhì)疏松，警惕感染、高血壓、血糖增高等不良反應(yīng)。

4.4 中醫(yī)藥治療 本病屬中醫(yī)學(xué)“肺痹”范疇[38]。以“宣肺通絡(luò)”為治療原則，兼補肺益腎、散寒宣痹、清熱化痰、活血化瘀等[39]。通痹顆粒聯(lián)合環(huán)磷酰胺以及甲潑尼龍治療RA-ILD能明顯改善患者的肺功能，下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、KL-6纖維調(diào)節(jié)因子水平，提高患者的生存質(zhì)量[40]。在免疫抑制劑和激素治療的基礎(chǔ)上，加用益氣養(yǎng)陰湯能降低HCRT評分，改善患者的肺功能。王超群等[41]應(yīng)用經(jīng)驗方補肺化纖湯聯(lián)合吡非尼酮治療RA-ILD的效果比單用西藥或中藥效果好，由此可以看出，中藥抗纖維化具有一定的研究價值。

4.5 抗肺纖維化治療 免疫調(diào)節(jié)聯(lián)合抗肺纖維化藥物治療RA-ILD是一種潛在策略，目前抗纖維化的藥物很少，常用的抗纖維化藥物有尼達尼布、吡非尼酮（PFD）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）。尼達尼布是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抗纖維化作用[42]，能夠延緩纖維化的發(fā)生和發(fā)展;一項研究結(jié)果顯示，接受尼達尼布治療的患者肺功能年下降率明顯低于接受安慰劑治療的患者，使用此藥物的大多數(shù)患者會出現(xiàn)腹瀉、肝藥酶升高，其中腹瀉為最常見的不良反應(yīng)[43]，且中度或重度肝損傷患者禁用此藥[44];吡非尼酮具有抗炎、抗纖維化和抗氧化的特性，能夠延緩肺功能的降低，延長患者的生存期，胃腸道疾病是吡非尼酮治療中出現(xiàn)的主要不良事件[45]，PFD還可以通過調(diào)節(jié)Wnt/GSK-3β/β-catenin和TGF-β1/Smad2/3信號通路減輕肺纖維化的發(fā)展[46]，NAC是一種具有抗氧化作用的黏液溶解藥物，具有黏液溶解、抗炎和抗氧化的特性[47]，NAC在石英誘導(dǎo)的肺纖維化中發(fā)揮肺保護作用，在未來可能會成為治療矽肺的藥物之一[48]，吡非尼酮聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸治療特發(fā)性肺纖維化比單藥更有效，兩者聯(lián)合延緩疾病發(fā)展進程，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[49]?；颊呤褂每估w維化藥物時，定期回訪，并讓患者定期復(fù)查胸部HRCT，記錄治療效果，積累更多臨床經(jīng)驗。

5 小 結(jié)

RA-ILD的病情比較復(fù)雜，發(fā)病機制尚不明確，臨床用藥應(yīng)該多方面考慮藥物本身是否會加重病情的發(fā)展，結(jié)合患者的臨床癥狀、相關(guān)檢查以及危險因素合理用藥，吸煙會加重病情的發(fā)展及死亡率[8];同時也建議患者加強鍛煉、減少吸煙或直接戒煙、鍛煉肺功能，保護關(guān)節(jié)，避免過度勞累。希望在將來可以研究出更多治療RA-ILD的新藥物，為更多的患者提供福利。

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收稿日期：2022-01-08;修回日期：2022-02-26