放射治療對乳腺癌患者心臟損傷指標影響的Meta分析

鄭國紅，曹 鋼，楊海芳，米 蕊，王曉紅

(河北省唐山市人民醫(yī)院放化科，河北 唐山 063000)

乳腺癌是常見的惡性腫瘤，并且發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢，該類患者預后較差并且死亡以及腫瘤轉移風險較高，是新時代醫(yī)療技術發(fā)展的嚴重阻礙，因此采取有效地治療手段對乳腺癌患者具有重要意義，目前多以手術治療為主，術后采用放射治療(放療)等進行輔助治療，但術后輔助放療會出現(xiàn)放射性心肌損傷(radiation induced heard disease,RIHD)，增加了臨床治療風險，是保障生命安全以及促進醫(yī)療領域發(fā)展面臨的一項新挑戰(zhàn)[1]。肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB)、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-pro BNP)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)是臨床心臟功能的常用評估指標[2-3]。為進一步探索放療對乳腺癌患者心臟損傷診斷指標的影響，本研究在文獻資料庫基礎上檢索并搜集了8項研究，通過Meta分析放療對乳腺癌患者心臟損傷指標的影響，為醫(yī)療技術的進步奠定基礎。

1 資料與方法

1.1文獻檢索

1.1.1研究類型 研究、實驗類型為臨床對照實驗(randomized controlled trials,RCT)。

1.1.2文獻檢索 放療、乳腺癌、RIHD、薈萃分析、Meta、cTnI、CK-MB、NT-pro BNP、BNP等均可作為檢索關鍵詞。在國內生物學醫(yī)學研究期刊、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed以及其他醫(yī)療期刊數(shù)據(jù)庫中通過計算機搜集近10年內針對放療對乳腺癌患者術后cTnI、CK-MB、NT-pro BNP、BNP指標影響的相關文獻。也可與相關領域專家、藥廠聯(lián)系獲取信息。當文獻出現(xiàn)缺失或報告粗略的情況時，及時聯(lián)系原作者獲取數(shù)據(jù)。通過摘要了解文獻大致內容，對符合乳腺癌、放療等條件的文獻進行嚴格篩選。研究必須通過相關機構審批準許，藥劑盒均是由正常途徑獲取，研究時的操作步驟無失誤，同時閱讀文獻將內容重復、研究方法不符、操作不嚴謹?shù)炔蛔愕奈墨I進行排除，將符合要求的文獻利用Meta分析軟件進行數(shù)據(jù)分析。

1.2文獻選取標準

1.2.1納入標準 ①研究患者符合細胞學、病理學診斷標準經(jīng)一系列相關檢查后確診為乳腺癌；②干預措施為術后輔助放療，對比放療前后；③研究目標不受國籍、性別、年齡、薪資、人種等條件限制；④隨訪過程中失訪率低于20%；⑤研究必須通過相關機構審批準許；⑥文獻時間在近10年范圍內；⑦臨床原始數(shù)據(jù)完整；⑧研究時未出現(xiàn)操作步驟失誤情況；⑨研究樣本量的區(qū)別外，其他治療內容相同。

1.2.2排除標準 ①患者與細胞學、病理學診斷標準不符，經(jīng)檢查后確診不屬于乳腺癌或者是乳腺癌復發(fā)、轉移患者；②術前已接受放療的患者；③動物實驗；④與研究主題無關；⑤綜述、Meta、病例報告、會議摘要；⑥患有嚴重的血液系統(tǒng)類疾??；⑦隨訪過程中退出或中斷隨訪導致的失訪率大于20%；⑧未以放療進行治療。

1.3研究結局指標 放療前后cTnI、CK-MB、NT-pro BNP、BNP。

1.4質量評價 對于隨機對照研究，文獻的質量評價采用改良Jadad評分量表，該表總分為7分，1～3分為低質量，4～7分為高質量。對于隊列研究，文獻的質量評價采用改良的NOS評分量表中文版。該量表總分為10分，<5分為低質量，≥5分為高質量。

1.5統(tǒng)計學方法 應用RevMan5.2統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料采用風險比(risk ratio，RR)表示，均以95%CI對各效應量進行表示。通過Chi2檢驗每項研究結果間的異質性。當各項研究間的異質性滿足P<0.1，I2≥50%，差異有統(tǒng)計學意義時，利用亞組或敏感性對該性質來源進行分析；當各項研究間異質性滿足P>0.1，I2<50%條件時，差異無統(tǒng)計學意義，Meta分析選用固定效應模型進行。當異質性來源不明確時，分析時采用隨機效應模型，采用描述性分析明顯的臨床學、方法學異質性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索結果及納入研究特征 在中、英文數(shù)據(jù)庫按檢索策略檢索后，總共搜索文獻366篇，按照制定的納入排除標準對文獻進行篩選，最終納入8篇文獻，其中2篇英文文獻，6篇中文文獻，檢索流程見圖1。納入研究文獻的基本特征與文獻質量評價結果顯示，納入的文獻有3篇低質量，5篇高質量。見表1。

圖1 文獻選取流程圖

表1 文獻基本特征

2.2文獻偏倚分析結果 最終納入8篇文獻，均含有“隨機”字眼，均對方法作出了詳細說明，并且方法無誤，發(fā)表性偏倚評估結果顯示納入研究的偏倚風險較低，見圖2～3。

圖2 文獻偏倚分析

圖3 文獻偏倚分析

2.3乳腺癌患者放療對RIHD指標的影響

2.3.1乳腺癌患者放療前后cTnI水平差異 共納入5篇文獻，異質性檢驗結果顯示I2=97.0%，P<0.001，表明納入的文獻間存在異質性，故采用隨機效應模型分析，放療后的cTnI水平明顯高于放療前，各項研究合并后差異有統(tǒng)計學意義(RR=2.00,95%CI:1.75～2.25,P<0.001)。可認為放療后會導致患者的cTnI水平提高。見圖4～5。

圖4 乳腺癌患者放療前后的cTnI水平森林圖

圖5 乳腺癌患者放療前后的cTnI水平漏斗圖

2.3.2乳腺癌患者放療前后的CK-MB水平差異 共納入3篇文獻，異質性檢驗結果顯示I2=91.0%，P<0.0001，表明納入的文獻間存在異質性，故采用隨機效應模型分析，放療后的CK-MB水平明顯高于放療前，各項研究合并后差異有統(tǒng)計學意義(RR:3.93,95%CI:(1.71,6.15),P=0.0005)。可認為放療后會導致患者的CK-MB水平提高。見圖6～7。

圖6 乳腺癌患者放療前后的CK-MB水平森林圖

圖7 乳腺癌患者放療前后的CK-MB水平漏斗圖

2.3.3乳腺癌患者放療前后的NT-pro BNP水平差異 共納入2篇文獻，異質性檢驗結果顯示I2=99.0%，P<0.001，表明納入的文獻間存在異質性，故采用隨機效應模型分析，放療后的NT-pro BNP水平高于放療前，各項研究合并后差異無統(tǒng)計學意義(RR=6.16,95%CI:5.40～17.72,P=0.300)。認為放療后會使患者的NT-pro BNP水平提高作用不明顯。見圖8～9。

圖8 乳腺癌患者放療前后的NT-pro BNP水平森林圖

圖9 乳腺癌患者放療前后的NT-pro BNP水平漏斗圖

2.3.4乳腺癌患者放療前后的BNP水平差異 共納入3篇文獻，異質性檢驗結果顯示I2=95.0%，P<0.001，表明納入的文獻間存在異質性，故采用隨機效應模型分析，放療后的BNP水平明顯高于放療前，各項研究合并后差異有統(tǒng)計學意義(RR=31.62,95%CI:1.02～62.21,P=0.04)。可認為放療后會導致患者的BNP水平提高。見圖10～11。

圖10 乳腺癌患者放療前后的BNP水平森林圖

圖11 乳腺癌患者放療前后的BNP水平漏斗圖

2.4敏感性分析 對納入的8篇參考文獻來說，剔除、合并各項研究數(shù)據(jù)后結果顯示，4項指標的Meta結果未出現(xiàn)顯著性變化，表示本研究納入8篇文獻間的異質性相對較小，因此具有較高的參考價值。見表2。

表2 文獻敏感性分析

3 討 論

cTnI的異常升高變化趨勢早于心臟癥狀與體征表現(xiàn)，并且早于超聲心動圖的射血分數(shù)監(jiān)測結果，是預測心臟狀況的敏感指標，并且因為其與射血分數(shù)存在相關性，可作為間接預測左心室功能的敏感指標，是監(jiān)測癌癥患者放療前后心臟損傷情況的良好指標[12]。BNP及NT-pro BNP可以反映心功能變化，并且在心血管事件中具有一定的預測作用，BNP主要由心室肌細胞合成、分泌，其分泌水平與心室負荷、室壁張力改變有關，在心室負荷過重時分泌水平異常增加，可作為反映心室功能的敏感指標[13]。CK-MB是檢測心肌梗死的血清酶指標，CK-MB主要分布于心肌細胞，該指標水平隨心肌損傷加重而升高，是反映心肌損傷的良好指標[14]。

李錦秋等[15]研究結果顯示，非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)患者放療后的cTnI、NT-pro BNP水平明顯高于放療前，是作為預測放療患者心臟損傷的良好指標。Zidan等[16]研究表示，BNP、NT-pro BNP均是反映乳腺癌放療后預測亞臨床心臟毒性時間的良好指標，并且其敏感度高于傳統(tǒng)的超聲心動檢查。王興莉等[17]研究表示，放療會造成心臟損傷，并且放療劑量是影響RIHD的獨立危險因素，放療劑量過高，會增加RIHD的風險。本研究結果顯示，放療后cTnI、CK-MB、BNP水平明顯高于放療前，各項研究合并后差異有統(tǒng)計學意義，與以上研究結果相符，證實cTnI、CK-MB、BNP是反映心臟損傷的良好指標，而乳腺癌患者放療會使以上指標水平異常增加，進一步說明乳腺癌患者應用放療會造成心臟損傷，使cTnI、CK-MB、BNP的心臟損傷診斷指標水平明顯升高。分析作用機制可能是在放療過程中放射線會損傷血管內皮細胞或造成內皮細胞脫落，進而引發(fā)微循環(huán)障礙并造成心肌缺血，cTnI是心肌細胞的特有抗原，當心肌細胞受損后cTnI無法穿透細胞膜并且細胞質中的cTnI會快速釋放到血液中，使cTnI水平升高，而在心肌損傷造成壓力負荷以及室壁張力增加的情況下，由心室肌細胞分泌的BNP會快速合成并分泌至血液中，心肌細胞受損會造成細胞膜的通透性與完整性發(fā)生變化，導致細胞內CK-MB等大分子大量流出，導致血清CK-MB檢測水平提高[18]。本研究結果顯示,放療前后NT-pro BNP差異無統(tǒng)計學意義，與以上研究結果相近，可能是因為納入的文獻數(shù)量太少造成了偏差，因此后續(xù)研究中應進一步擴大文獻篩選數(shù)量，進行深度研究。

在現(xiàn)有的乳腺癌相關文獻中，考慮治療有效性、安全性的類型較少，具體相關實驗因誤差、偶然性使其結果并不具有說服力。利用Meta分析研究時樣本量增加，各研究間的異質性降低，通過對各治療方案臨床效果進行定量分析，可使結果更具科學性、可靠性。

本研究結果經(jīng)Chi2檢驗后，表明各項研究間均存在異質性。導致異質性原因為各研究雖指明選用隨機原則選取研究目標，單位具體說明，該過程可能存在個人意向性；本研究參照具體標準篩選后共納入8篇，收集范圍為萬方數(shù)據(jù)庫、各類醫(yī)療中國期刊等經(jīng)10年內相關研究方向的文獻，整體來說，范圍選取較小，導致符合標準的納入文獻不夠，存在影響研究結果出現(xiàn)誤差的可能。另外應擴大文獻檢索范圍，保證在足夠樣本量的基礎上進行Meta分析，有利于獲取更高質量的信息數(shù)據(jù)，以此提高Meta分析結果的可靠性，使其更具有說服力。臨床中右側乳腺癌心臟基本不受照射，本研究為未針對左側、右側乳腺進行分層分析，在研究設計思路上仍有完善的空間，后續(xù)應針對該方向進行進一步深入研究。

總之，放療會乳腺癌患者cTnI、CK-MB、BNP水平上調，同時造成RIHD，應進一步優(yōu)化乳腺癌患者的放療方案，降低放療對乳腺癌患者造成的心肌損傷，可將cTnI、CK-MB、BNP作為預測乳腺癌放療患者RIHD的臨床指標，為乳腺癌放療患者RIHD的及時診斷與預防提供參考依據(jù)。