超聲造影肝臟影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)指導(dǎo)低年資醫(yī)師診斷肝細(xì)胞癌的應(yīng)用價值

鄭麗麗 詹維偉 夏蜀珺 任新平

原發(fā)性肝癌是我國目前第4大常見惡性腫瘤和第2 位腫瘤致死病因，主要包括肝細(xì)胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）和肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞混合型肝癌（CHC）等病理學(xué)類型，其中85%～90%為HCC［1］。HCC高?；颊呖筛鶕?jù)無創(chuàng)性影像學(xué)檢查確診，但目前各地區(qū)肝癌指南的增強(qiáng)CT/MRI 診斷標(biāo)準(zhǔn)并未統(tǒng)一，《美國肝病研究協(xié)會指南》提出若肝局灶性結(jié)節(jié)（FLL）≥1 cm且呈“快進(jìn)快退”強(qiáng)化模式可診斷為HCC［2］；而《亞太肝病協(xié)會指南》建議無論結(jié)節(jié)大小如何只要顯示“快進(jìn)快退”強(qiáng)化模式即可診斷為HCC［3］；且其認(rèn)為超聲造影（CEUS）相比增強(qiáng)CT/MRI 在診斷HCC 方面具有相似甚至更高的合并敏感性和陽性預(yù)測值，若將CEUS 作為一線診斷工具將具有更高的成本效益比。為了規(guī)范CEUS 操作、統(tǒng)一術(shù)語和診斷標(biāo)準(zhǔn)、促進(jìn)影像報告標(biāo)準(zhǔn)化、減少圖像解讀誤差，美國放射學(xué)會（ACR）2016年在CT/MRI 肝臟影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（LI-RADS）的基礎(chǔ)上提出了一套綜合性的CEUS LI-RADS，并于2017年進(jìn)行了更新［4］。本研究旨在探討ACR CEUS LI-RADS 2017 版（v2017）分類標(biāo)準(zhǔn)在指導(dǎo)低年資醫(yī)師預(yù)測肝癌高危人群FLL中HCC的應(yīng)用價值。

資料與方法

一、臨床資料

選取2018年1月至2021年1月在瑞金醫(yī)院及其無錫分院行CEUS檢查的HCC高?；颊?88例，男137例，女 51 例，年齡 21～83 歲，平均（56.93±11.84）歲；單發(fā)157 例，多發(fā) 31 例，共 225 個病灶，中位直徑 2.40（2.00）cm。其中173 個病灶經(jīng)穿刺或術(shù)后組織病理學(xué)證實，52 個病灶經(jīng)增強(qiáng)CT/MRI 檢查及隨訪（≥2 年）證實；其中 HCC 132 個；非 HCC 93 個，包括良性病變65 個，分別為肝硬化相關(guān)增生結(jié)節(jié)32個、血管瘤13個、局灶性結(jié)節(jié)性增生（FNH）10個、炎性病灶4個、膽管細(xì)胞輕至中度不典型增生2 個、其他良性病變4 個，非HCC 惡性腫瘤 28 個，分別為 ICC 和轉(zhuǎn)移癌各 10 個、CHC 和原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤各3 個、肉瘤樣癌和膽管腺鱗癌各1個。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者有肝硬化、慢性病毒性肝炎、HCC 病史、肝移植術(shù)后、HCC 家族史等HCC高危風(fēng)險；②二維超聲顯示有明確的FLL；③影像資料完整，有注射造影劑后60 s內(nèi)的連續(xù)、完整視頻資料及60 s 后間歇性的靜態(tài)圖像；④經(jīng)組織病理學(xué)或經(jīng)增強(qiáng)CT/MRI 檢查且隨訪（≥2 年）確診（良性病灶截至入組時間為2019 年1 月）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無HCC 高危因素；②年齡＜18 歲的先天性或血管性因素所致肝硬化者；③肝內(nèi)彌漫性再生結(jié)節(jié)；④接受過系統(tǒng)性治療或病灶接受過局部治療者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.CEUS 檢查：使用邁瑞 Re 7、Re 7S、Re 8 及百勝M(fèi)yLab Twice 彩色多普勒超聲診斷儀，SC5-1U 和L9-3U 探頭，頻率 1～5 MHz 和 3～9 MHz；CA541 探頭，頻率1～8 MHz。造影劑使用SonoVue（意大利Bracco 公司），每瓶含六氟化硫氣體凍干粉59 mg?；颊呷∽髠?cè)臥位或平臥位，常規(guī)超聲觀察肝內(nèi)病灶數(shù)目、位置、大小等基本特征后選取病灶最大切面，進(jìn)入CEUS 模式；經(jīng)肘部淺靜脈團(tuán)注SonoVue 1.5～2.0 ml 后快速推注5.0 ml生理鹽水，造影劑注射完畢開始計時，存儲動態(tài)圖像，實時連續(xù)動態(tài)觀察造影過程6～8 min。每次注射僅觀察一個病灶，多個病灶者間隔15 min 后可重復(fù)注射觀察。CEUS 觀察指標(biāo)包括增強(qiáng)開始及廓清時間、增強(qiáng)程度、增強(qiáng)時相、增強(qiáng)形態(tài)、增強(qiáng)類型等。

2.傳統(tǒng)診斷方法：本研究參照國內(nèi)外CEUS 指南［5-6］推薦的FLL 診斷方法定義為傳統(tǒng)方法，具體：①HCC，動脈相呈高增強(qiáng)，門脈相和（或）延遲相呈輕/中度低增強(qiáng)；②ICC，動脈相環(huán)狀高增強(qiáng)，門脈相早期出現(xiàn)廓清；③轉(zhuǎn)移癌，延遲相明顯低增強(qiáng)，呈“黑洞征”；④炎性病變，動脈相環(huán)狀增強(qiáng)或不均勻增強(qiáng)，門脈相和（或）延遲相低增強(qiáng)；⑤其他常見肝臟良性病變，門脈相和延遲相無明顯造影劑廓清，其中血管瘤動脈相周邊結(jié)節(jié)樣高增強(qiáng)、部分或完全向心性充填；FNH 動脈相快速離心性高增強(qiáng)、部分可見輪輻狀血管，肝硬化相關(guān)增生結(jié)節(jié)動脈相等或低增強(qiáng)。

3.CEUS LI-RADS 分類標(biāo)準(zhǔn)［4］：①LR-1 類（100%確定為良性），表現(xiàn)為三期無增強(qiáng)的結(jié)節(jié)，或動脈相周邊不連續(xù)結(jié)節(jié)樣增強(qiáng)緩慢向內(nèi)部分或完全填充，或三期均呈等增強(qiáng)的膽囊窩周圍/肝6 段門靜脈右支前方無立體感的片狀高或低回聲區(qū)；②LR-2 類（良性可能），表現(xiàn)為肝內(nèi)＜10 mm的等增強(qiáng)實性結(jié)節(jié)，或任意大小等增強(qiáng)的非結(jié)節(jié)樣病灶，或原LR-3類結(jié)節(jié)隨訪2年及以上大小穩(wěn)定不變；③LR-3 類（HCC 中度可疑），結(jié)節(jié)最大徑≥20 mm但無動脈相高增強(qiáng)和廓清，或＜20 mm但無動脈相高增強(qiáng)伴或不伴延遲/輕度廓清，或＜10 mm有動脈相高增強(qiáng)但無廓清；④LR-4 類（HCC 可能大），結(jié)節(jié)最大徑≥20 mm 無動脈相高增強(qiáng)但有延遲/輕度廓清，或≥10 mm 有動脈相高增強(qiáng)但無廓清，或＜10 mm 有動脈相高增強(qiáng)和延遲/輕度廓清；⑤LR-5 類（100%確定為HCC），診斷標(biāo)準(zhǔn)為結(jié)節(jié)最大徑≥10 mm 有動脈相高增強(qiáng)和延遲/輕度廓清；⑥LR-M 類（可疑或確定為惡性，但非特指HCC），表現(xiàn)為任意大小結(jié)節(jié)有早期/顯著廓清，或有邊緣環(huán)形高增強(qiáng)和廓清。其中，動脈相高增強(qiáng)指整體或局部高增強(qiáng)而非環(huán)狀或周邊不連續(xù)結(jié)節(jié)樣增強(qiáng)；早期廓清為發(fā)生時間＜60 s，延遲廓清為發(fā)生時間≥60 s；顯著廓清為≤120 s 內(nèi)呈“黑洞”樣表現(xiàn)，輕度廓清為病灶增強(qiáng)低于肝實質(zhì)但未呈“黑洞”樣表現(xiàn)或＞120 s呈“黑洞”樣表現(xiàn)。

4.分組：由 2 名 1～2 年 CEUS 工作經(jīng)驗的低年資醫(yī)師（醫(yī)師A 組，根據(jù)歐洲超聲醫(yī)學(xué)與生物學(xué)聯(lián)合會［7］超聲培訓(xùn)的最低要求常規(guī)超聲操作水平已達(dá)2級），以及2名10年以上CEUS工作經(jīng)驗的高年資醫(yī)師（醫(yī)師B組，常規(guī)超聲操作水平已達(dá)3 級且具備10 年以上腹部CEUS 工作經(jīng)驗），在僅知患者為HCC 高危人群的前提下兩組分別獨(dú)立觀察每個病灶的CEUS 資料并根據(jù)傳統(tǒng)方法做出HCC 與非HCC（包括良性病變及非HCC惡性腫瘤）診斷；對醫(yī)師A 組進(jìn)行CEUS LI-RADS 規(guī)范化培訓(xùn)后再次對每個病灶進(jìn)行分類。組內(nèi)需討論達(dá)到意見一致，組間不可討論。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示，以組織病理學(xué)結(jié)果和增強(qiáng)CT/MRI 檢查及隨訪結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，計算醫(yī)師A 組和醫(yī)師B 組診斷HCC的準(zhǔn)確率、敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值，組間比較行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、醫(yī)師A 組和醫(yī)師B 組采用傳統(tǒng)方法鑒別HCC情況

醫(yī)師 A 組準(zhǔn)確診斷 107 個 HCC，42 個非 HCC 被誤判為HCC，包括非HCC 惡性腫瘤21 個（轉(zhuǎn)移癌7 個、ICC 6 個、CHC 和原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤各3 個、肉瘤樣癌和膽管腺鱗癌各1 個）和良性病變21 個（肝硬化相關(guān)增生結(jié)節(jié)8 個、FNH 5 個、血管瘤和炎性病灶各3 個、膽管細(xì)胞不典型增生2 個），其診斷HCC 的準(zhǔn)確率、敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為70.22%、81.06%、54.84%、71.81%、67.11%；醫(yī)師B 組準(zhǔn)確診斷 127 個 HCC，19 個非 HCC 被誤判為 HCC，包括轉(zhuǎn)移癌2 個和良性病變17 個（肝硬化相關(guān)增生結(jié)節(jié)6 個、FNH 5 個、血管瘤、炎性病灶和膽管細(xì)胞不典型增生各2 個），其診斷HCC 的準(zhǔn)確率、敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為89.33%、96.21%、79.57%、86.99%、93.67%。醫(yī)師B 組采用傳統(tǒng)方法診斷HCC 的效能均較醫(yī)師A 組好，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=25.47、15.04、12.90、10.35、17.51，均P＜0.05）。見表1，2。

表1 醫(yī)師A組采用傳統(tǒng)方法鑒別HCC情況 個

表2 醫(yī)師B組采用傳統(tǒng)方法鑒別HCC情況 個

二、醫(yī)師A 組采用CEUS LI-RADS 分類標(biāo)準(zhǔn)分類及診斷情況

1.醫(yī)師A 組采用CEUS LI-RADS 分類標(biāo)準(zhǔn)分類：LR-1 類病灶 14 個、LR-2 類病灶 10 個，均為良性；LR-3 類病灶36 個，包括肝硬化相關(guān)增生結(jié)節(jié)18 個、HCC 12個、血管瘤3個、FNH 2個、炎性病變1個；LR-4類病灶32 個，包括HCC 21 個、肝硬化相關(guān)增生結(jié)節(jié)6個、FNH 4 個、膽管腺鱗癌 1 個；LR-5 類病灶 104 個，包括HCC 95 個、轉(zhuǎn)移癌、炎性病變和膽管細(xì)胞不典型增生各2個、ICC、FNH和肝硬化相關(guān)增生結(jié)節(jié)各1個；LR-M類病灶29 個，包括ICC 9 個、轉(zhuǎn)移癌8個、HCC 4個、CHC和原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤各3 個、肉瘤樣癌和炎性病變各1個。見圖1，2。

圖1 HCC超聲造影圖像

圖2 炎性肉芽腫超聲造影圖像

2.醫(yī)師A 組采用CEUS LI-RADS 分類標(biāo)準(zhǔn)診斷HCC 效能及比較：醫(yī)師A組以LR-3、4、5類為標(biāo)準(zhǔn)鑒別HCC與非HCC的準(zhǔn)確率、敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為78.67%、96.97%、52.69%、74.42%、92.45%，其中準(zhǔn)確率、敏感性和陰性預(yù)測值均較傳統(tǒng)方法顯著提高（χ2=4.22、17.08、11.51，均P＜0.05），敏感性和陰性預(yù)測值與醫(yī)師B 組相似（χ2=0.00 和0.01，均P＞0.05）；若以LR-4、5類為標(biāo)準(zhǔn)鑒別HCC 與非HCC 的準(zhǔn)確率、敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為84.00%、87.88%、78.49%、85.29%、82.02%，其中準(zhǔn)確率、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值均較傳統(tǒng)方法顯著提高（χ2=12.100、11.710、7.592、4.885，均P＜0.05），準(zhǔn)確率與醫(yī)師B 組相似（χ2=2.769，P＞0.05）；若以LR-5 類為標(biāo)準(zhǔn)鑒別HCC 與非HCC 的準(zhǔn)確率、敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為79.56%、71.97%、90.32%、91.35%、69.42%，其中準(zhǔn)確率、特異性、陽性預(yù)測值均較傳統(tǒng)方法顯著提高（χ2=5.21、29.42、14.52，均P＜0.05），特異性顯著高于醫(yī)師 B 組（χ2=4.20，P＜0.05），陽性預(yù)測值略高于醫(yī)師 B 組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.16，P＞0.05）。見表3～5。

表3 醫(yī)師A組以LR-3、4、5類為標(biāo)準(zhǔn)鑒別HCC情況 個

表4 醫(yī)師A組以LR-4、5類為標(biāo)準(zhǔn)鑒別HCC情況 個

表5 醫(yī)師A組以LR-5類為標(biāo)準(zhǔn)鑒別HCC情況 個

討 論

CEUS在FLL的檢出、診斷和鑒別診斷中均具有良好的臨床應(yīng)用價值，但低年資醫(yī)師采用傳統(tǒng)方法時可能在診斷思路、FLL非典型CEUS表現(xiàn)的識別及圖像解讀等方面不及高年資醫(yī)師，導(dǎo)致其對HCC 等的診斷效能往往較低。傳統(tǒng)方法適用于所有FLL 患者，并根據(jù)有無肝硬化背景對FLL進(jìn)行定性診斷及具體病理學(xué)類型鑒別，但FLL 病理學(xué)類型繁多且部分良惡性FLL 的CEUS 表現(xiàn)存在交叉重疊現(xiàn)象，給診斷增加了難度。ACR CEUS LI-RADS v2017 的發(fā)布為超聲醫(yī)師在診斷HCC 方面提供了新的參考依據(jù)，其對HCC 高危人群進(jìn)行肝臟全譜病變的描述，注重對FLL 的HCC 危險程度分類，而非關(guān)注FLL 的具體病理學(xué)類型；且由于HCC的危險程度與其大小存在密切相關(guān)：FLL＜10 mm 時惡性的幾率很小，＞20 mm 時惡性風(fēng)險高達(dá) 80%［2-3，5］，因此 CEUS LI-RADS v2017 將 CEUS 表現(xiàn)相同的 FLL 按大小進(jìn)行分類，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)方法的不足。超聲醫(yī)師采用CEUS LI-RADS 時僅需根據(jù)CEUS 表現(xiàn)和大小將FLL 歸到相應(yīng)的類別即可，減輕了低年資醫(yī)師在診斷思路及對FLL 非典型CEUS 表現(xiàn)識別方面的負(fù)擔(dān)。此外，CEUS LI-RADS v2017對動脈相高增強(qiáng)和廓清特征做了具體的定義，較傳統(tǒng)方法而言，在圖像解讀方面提供了更加明確的參考標(biāo)準(zhǔn)。本研究通過比較低年資醫(yī)師采用CEUS LI-RADS v2017 分類標(biāo)準(zhǔn)與采用傳統(tǒng)方法對HCC 的診斷效能，證實CEUS LI-RADS 對低年資醫(yī)師的指導(dǎo)價值。

本研究結(jié)果顯示，醫(yī)師A 組采用傳統(tǒng)方法診斷HCC 的準(zhǔn)確率、敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為70.22%、81.06%、54.84%、71.81%、67.11%，均低于醫(yī)師B 組（89.33%、96.21%、79.57%、86.99%、93.67%，均P＜0.05）。與Zhou 等［8］比較6 名不同CEUS工作經(jīng)驗（1～9年）的超聲醫(yī)師診斷HCC效能的研究結(jié)果相似。本研究醫(yī)師A 組采用傳統(tǒng)方法準(zhǔn)確診斷的107 個HCC，經(jīng)CEUS LI-RADS v2017 分類標(biāo)準(zhǔn)顯示歸為LR-4類8個、LR-5類95個、LR-M類4個；若以LR-5類作為HCC 診斷標(biāo)準(zhǔn)，則特異性和陽性預(yù)測值分別為90.32%和91.35%，與一項大型Meta分析研究［9］結(jié)果相似；其中，特異性高于醫(yī)師A、B 組采用傳統(tǒng)方法所得診斷結(jié)果（均P＜0.05），陽性預(yù)測值顯著高于醫(yī)師A 組（P＜0.05）、略高于醫(yī)師B 組（P＞0.05）采用傳統(tǒng)方法診斷結(jié)果。分析原因可能為：LR-5類的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括同時存在動脈相高增強(qiáng)和延遲/輕度廓清，此為HCC 典型CEUS 表現(xiàn)，而將常見非HCC 惡性腫瘤及良性病變排除在外。

對于體積較小或分化較好的HCC，可呈動脈相高增強(qiáng)、延遲相等增強(qiáng)或動脈相等增強(qiáng)、延遲相輕度廓清的不典型CEUS 表現(xiàn)。本研究醫(yī)師A 組采用傳統(tǒng)診斷方法未能準(zhǔn)確判斷的25個表現(xiàn)不典型的HCC，歸為LR-3類12個、LR-4類13個，這是由于CEUS LI-RADS v2017 分類標(biāo)準(zhǔn)中 LR-3、4 類幾乎囊括了 HCC 的所有不典型 CEUS 表現(xiàn)。研究［10］發(fā)現(xiàn)，LR-3、4 類 HCC 預(yù)后并未必優(yōu)于LR-5 類HCC，故有必要將LR-3、4、5 類聯(lián)合用于HCC的診斷。本研究醫(yī)師A組以LR-3、4、5類為標(biāo)準(zhǔn)診斷的假陰性病例較少，僅4個HCC 因早期/顯著廓清而歸為LR-M 類，敏感性達(dá)96.97%，顯著高于醫(yī)師A組采用傳統(tǒng)方法診斷結(jié)果（P＜0.05）。與韓浩等［11］研究結(jié)果相似。由此可見，聯(lián)合LR-3、4、5 類診斷HCC 可能更符合東亞地區(qū)對于診斷HCC 高敏感性的臨床實踐需求［12］。

本研究的局限性：①為單中心回顧性研究；②僅2 名低年資醫(yī)師和2 名高年資醫(yī)師對圖像進(jìn)行解讀，鑒于不同個體對CEUS 圖像觀察的差異性及對CEUS LI-RADS 的理解和掌握有所不同，可能無法全面反映LI-RADS 對低年資醫(yī)師的指導(dǎo)作用，有待今后行多中心大樣本的前瞻性研究驗證。

綜上所述，CEUS LI-RADS 分類標(biāo)準(zhǔn)對提高低年資醫(yī)師預(yù)測肝癌高危人群中HCC 的效能有較好的指導(dǎo)作用。