血清Flt3L和Gas6水平對(duì)非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔單抗化療后肺部感染預(yù)測(cè)價(jià)值分析

陳瑜 陶石 胡敏 符才波

非霍奇金淋巴腫瘤是一類(lèi)具有高度異質(zhì)性的淋巴細(xì)胞增生疾病，按其來(lái)源分為B 細(xì)胞、T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞淋巴瘤，目前發(fā)病率在不同年齡階段呈上升趨勢(shì)［1］。利妥昔單抗化療是臨床用于治療非霍奇金淋巴瘤的重要手段，但因利妥昔單抗具有免疫抑制的作用，患者受其影響，容易導(dǎo)致免疫力下降，繼而引發(fā)肺部感染，不利于預(yù)后。腫瘤合并感染是非霍奇金淋巴瘤發(fā)生死亡的原因之一，因此，早期預(yù)測(cè)肺部感染的發(fā)生，并給予針對(duì)性治療，可以減少非霍奇金淋巴瘤患者肺部感染發(fā)生率，進(jìn)一步減少死亡率。相關(guān)研究顯示，F(xiàn)MS 樣酪氨酸激酶3 配體（Flt3 ligand，F(xiàn)lt3L）和生長(zhǎng)停滯特異性蛋白6（growth arrest-specific protein 6，Gas6）與反應(yīng)機(jī)體的感染有關(guān)［2-3］。但二者在非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔單抗化療后肺部感染的研究報(bào)道鮮少。借此，本研究將評(píng)估血清Flt3L 和Gas6 水平在非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔單抗化療后的水平變化情況，探討其在肺部感染患者中的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年7月至2021年7月在海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科收治的116 例非霍奇金淋巴瘤患者作為研究對(duì)象，其中男67 例，女49 例，年齡10～85 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)①符合非霍奇金淋巴瘤的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，且經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)；②所有患者均為初治；③均經(jīng)過(guò)6 個(gè)療程利妥昔單抗化療；④臨床資料完整者；⑤無(wú)其他腫瘤疾病史；⑥患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有影響血清Flt3L 和Gas6 水平的血管疾?。ㄑ合到y(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、全身性感染、休克、腎功能損傷等）；②近1 個(gè)月有使用抗生素治療；③伴有其他重要臟器疾?。虎馨橛芯裾系K。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 肺部感染評(píng)估

參考最新臨床肺部感染相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［4］評(píng)估患者是否發(fā)生肺部感染，將116 例患者分為肺部感染組48 例，非肺部感染組29 例以及未感染組39 例。

1.3 觀察指標(biāo)

收集非霍奇金淋巴瘤患者的臨床資料［性別、年齡、BMI、吸煙史、糖尿病史、高血壓史、肺部疾病史、腫瘤分期（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期）［5］、病理分型（B 淋巴瘤、T 淋巴瘤）［1］、國(guó)際預(yù)后評(píng)分（International Prognostic Index，IPI）［6］、左心射血分?jǐn)?shù)以及利妥昔單抗的總劑量，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血紅蛋白、β2-微球蛋白、血清乳酸脫氫酶、Flt3L 和Gas6。

1.4 國(guó)際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）評(píng)分［6］

非霍奇金淋巴瘤國(guó)際預(yù)后評(píng)分包括年齡、行為狀態(tài)、Ann Arbor 分期、乳酸脫氫酶（LDH）、結(jié)外病變受侵部位數(shù)五項(xiàng)指標(biāo)，每一個(gè)預(yù)后不可因素計(jì)1 分，共5 分，評(píng)分愈高表面危險(xiǎn)程度愈高。

1.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)

采集所有患者空腹外周靜脈血4 mL，用肝素抗凝，離心機(jī)以3 000 r/min 速度離心10 min，離心半徑為10 cm，取上清液，-20℃以下冷藏備用。采用全自動(dòng)生化分析儀（廠家：美國(guó)貝克曼庫(kù)爾公司，型號(hào)：AU5800）及配套試劑盒以比色法檢測(cè)血紅蛋白、血清乳酸脫氫酶，以化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)β2-微球蛋白，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清Flt3L、Cas6 水平，檢測(cè)期間嚴(yán)格遵守操作規(guī)范。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（±s）表示，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，肺部疾病史、血清Flt3、Cas6 水平對(duì)非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔單抗化療后肺部感染的影響，采用Logistic 回歸分析檢驗(yàn)，繪制受試者工作特征曲線(xiàn)（ROC 曲線(xiàn)），檢驗(yàn)血清Flt3、Cas6水平預(yù)測(cè)非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔單抗化療后肺部感染的預(yù)測(cè)價(jià)值，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 非霍奇金淋巴瘤患者的臨床相關(guān)項(xiàng)目比較

三組患者性別、年齡、BMI、吸煙史、糖尿病史、高血壓史、腫瘤分期、病理分型、國(guó)際預(yù)后評(píng)分、左心射血分?jǐn)?shù)、利妥昔單抗的總劑量、血紅蛋白、β2-微球蛋白（mg/mL）、血清乳酸脫氫酶比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），三組患者肺部疾病史、血清Flt3L、Gas6 水平比較：肺感染組＞非肺部感染組＞未感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 非霍奇金淋巴瘤患者的臨床相關(guān)項(xiàng)目比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinically relevant items in patients with non-Hodgkin lymphoma［n（%），（±s）］

表1 非霍奇金淋巴瘤患者的臨床相關(guān)項(xiàng)目比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinically relevant items in patients with non-Hodgkin lymphoma［n（%），（±s）］

項(xiàng)目性別（例）男女χ2/t 值0.977 P 值0.613年齡（歲）BMI（kg/m2）吸煙史0.751 1.371 1.391 0.474 0.257 0.498糖尿病是否是否肺部感染組（n=48）26（54.16）22（45.84）50.34±5.68 23.03±1.25 21（43.75）27（56.25）16（33.33）32（66.67）非肺部感染組（n=29）16（55.18）13（44.82）50.59±5.92 23.49±1.68 14（48.28）15（51.72）11（37.94）18（62.06）未感染組（n=39）25（64.10）14（35.90）51.83±6.03 22.96±1.34 22（56.41）17（43.59）17（43.58）22（56.42）0.961 0.618高血壓1.212 0.545肺部疾病史17（35.41）31（64.59）29（60.41）19（39.59）13（44.83）16（55.17）19（64.52）10（34.48）18（46.15）21（53.85）14（35.89）25（64.11）7.463 0.023腫瘤分期是否有無(wú) ⅠⅡⅢⅣ0.384 0.998組織病理分型B 淋巴瘤T 淋巴瘤國(guó)際預(yù)后評(píng)分左心射血分?jǐn)?shù)（%）利妥昔單抗的總劑量（g）血紅蛋白（g/L）β2-微球蛋白（mg/mL）血清乳酸脫氫酶（U/L）細(xì)胞沉淀率（mm/h）Flt3L（pg/mL）Gas6（mg/mL）10（20.83）12（25.00）14（29.17）12（25.00）44（91.66）4（8.34）2.53±0.48 63.89±5.19 8.23±1.95 99.76±10.38 3.02±1.07 264.31±22.78 17.48±2.16 81.76±5.69 20.17±4.56 6（20.68）8（27.58）9（31.03）6（20.71）27（93.11）2（6.89）2.47±0.39 64.18±4.95 8.03±1.97 103.03±10.95 2.96±0.87 259.83±21.79 16.60±1.96 83.45±6.67 18.52±3.10 9（23.07）10（25.64）12（30.76）8（20.53）36（92.30）3（7.70）2.50±0.51 64.56±5.23 8.39±2.05 104.74±11.87 2.68±0.79 256.71±23.68 16.53±2.08 95.34±5.21 14.34±2.47 0.05 0.973 0.150 0.182 0.272 2.284 1.522 1.214 2.749 58.570 28.725 0.860 0.833 0.761 0.106 0.221 0.300 0.068 0.000 0.000

2.2 非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔單抗化療后肺部感染Logistic 回歸分析

血清Flt3L、Cas6 水平升高是非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔單抗化療后肺部感染的危險(xiǎn)因素（OR＞1，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔單抗化療后肺部感染的Logistic 回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of pulmonary infection in patients with non-Hodgkin lymphoma after rituximab chemotherapy

2.3 血清Flt3L、Gas6 對(duì)非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔單抗化療后肺部感染的預(yù)測(cè)效能

ROC 曲線(xiàn)圖結(jié)果顯示，血清Flt3L、Gas6 水平聯(lián)合預(yù)測(cè)非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔單抗化療后肺部感染的曲線(xiàn)下面積（AUC）為0.879，高于單一檢測(cè)（P＜0.05）。見(jiàn)表3，圖1。

圖1 ROC 曲線(xiàn)Figure 1 ROC curve

表3 血清Flt3L、Gas6 對(duì)非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔單抗化療后肺部感染的預(yù)測(cè)效能Table 3 Predictive efficacy of serum Flt3L and Gas6 on pulmonary infection in patients with non-Hodgkin's lymphoma after rituximab chemotherapy

3 討論

非霍奇金淋巴瘤主要在淋巴結(jié)、脾臟，胸腺等部位病變，是免疫功能異常、病毒感染、細(xì)胞感染以及遺傳等多因素共同作用的結(jié)果，該病發(fā)病率、危害性均高，嚴(yán)重危害患者身體健康?；熓欠腔羝娼鹆馨土龀Ｓ弥委煼椒ǎ珕为?dú)應(yīng)用化療時(shí)效果欠佳。利妥昔單抗用作嵌合抗CD20 單克隆抗體藥物，也是目前臨床上標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，與化療藥物聯(lián)合使用可以增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性。崔崗［6］研究顯示，利妥昔單抗用于在免疫抑制治療下治療非霍奇金淋巴瘤可以抑制腫瘤惡性特性。但長(zhǎng)期使用利妥昔單抗會(huì)引起感染、血液事件、心血管事件等不良反應(yīng)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用利妥昔單抗治療的不良反應(yīng)約為14%～53%，且多為肺部感染［7］。因此，非霍奇金淋巴瘤患者應(yīng)用利妥昔單抗治療需預(yù)防肺部感染的發(fā)生。

Flt3L 是一種可以刺激早期造血的細(xì)胞因子，與Flt3L-受體特異性結(jié)合，對(duì)多種干細(xì)胞、血細(xì)胞、前體細(xì)胞的生成與分化具有促進(jìn)作用。還能與多種細(xì)胞因子協(xié)同，提高造血功能以及免疫功能。Gas6 是依賴(lài)維生素K 蛋白，通過(guò)Tyro3、Axl、Mer受體相結(jié)合，產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)，包括增殖效應(yīng)、炎癥抑制效應(yīng)等［8］。Gas6 可通過(guò)白細(xì)胞來(lái)增加機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)吞噬和抗凋亡，相關(guān)研究提示，Gas6 與C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素10 等炎癥因子相關(guān)［9］。因此，檢測(cè)血清Flt3L、Gas6 水平對(duì)非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔單抗化療后肺部感染的預(yù)測(cè)有一定價(jià)值。

化療患者免疫力較差，機(jī)體處于慢性微炎狀態(tài)，容易繼發(fā)呼吸道感染，且向下蔓延，引起肺部感染［10］。有肺部疾病史患者呼吸道上皮細(xì)胞壞死，上皮纖毛運(yùn)動(dòng)功能受損等原因，導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)的防御功能下降，易發(fā)生肺部感染［11］。本研究肺部感染組和非肺部感染組有肺部疾病史比例高于非感染組，證實(shí)了肺部疾病史與之相關(guān)，與白丹［12］研究結(jié)果相似。通過(guò)分析臨床特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，肺部感染組血清Flt3L、Gas6 水平較高，認(rèn)為血清Flt3L、Gas6 水平升高患者有肺部感染傾向，與不良預(yù)后特征相關(guān)，與相關(guān)研究結(jié)果相似［13-14］。Logistic 多因素回歸分析顯示，血清Flt3L、Gas6 水平對(duì)于判斷非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔單抗化療后是否肺部感染有重要價(jià)值，其水平升高與發(fā)生肺部感染有關(guān)。晏黎［15］等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，血清Flt3L、Gas6 水平與非霍奇金淋巴瘤化療后的感染相關(guān)，可作為臨床輔助評(píng)估肺部感染的重要指標(biāo)。ROC 曲線(xiàn)圖結(jié)果顯示，血清Flt3L、Gas6 水平對(duì)非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔單抗化療后肺部感染預(yù)測(cè)的AUG 值分別是0.718、0.702，進(jìn)一步證實(shí)了血清Flt3L、Gas6 與非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔單抗化療后肺部感染相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)利妥昔單抗化療后肺部感染的良好指標(biāo)。二者聯(lián)合檢測(cè)時(shí)AUG 值為0.879，敏感度和特異度分別是87.50、85.41，均高于單獨(dú)檢測(cè)，因此，非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔單抗化療期間通過(guò)監(jiān)測(cè)血清Flt3L、Gas6 水平可以早期患者肺部感染情況，同時(shí)，積極采取干預(yù)措施可以降低利妥昔單抗化療后肺部感染的發(fā)生率，提高預(yù)后。

綜上所述，非霍奇金淋巴瘤患者血清Flt3L 和Gas6 水平升高是利妥昔單抗化療后發(fā)生肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，早期聯(lián)合檢測(cè)血清Flt3L 和Gas6水平有利于預(yù)測(cè)患者化療后感染情況和病情判斷。